林建國(guó) 張津菊 段錦龍 姚魁武

摘要 目的：基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接技術(shù)，探討強(qiáng)力定眩片治療高血壓的作用機(jī)制。方法：使用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)（TCMSP）、中藥分子作用機(jī)制的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在線分析工具（BATMAN-TCM）平臺(tái)檢索強(qiáng)力定眩片活性成分，使用Swiss Target Prediction數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)活性成分進(jìn)行靶點(diǎn)預(yù)測(cè)。通過(guò)GeneCards、在線人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫(kù)（OMIM）、治療靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)（TTD）得到高血壓相關(guān)靶點(diǎn)，整合藥物靶點(diǎn)和疾病靶點(diǎn)，獲取交集靶點(diǎn)。使用Cytoscape軟件構(gòu)建藥物-活性成分-作用靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)圖，篩選核心成分。利用STRING平臺(tái)構(gòu)建蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)，篩選核心蛋白。使用MCODE對(duì)PPI網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行蛋白聚類分析。利用DAVID數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行京都基因與基因組百科全書（KEGG）通路富集分析，Hiplot分析平臺(tái)進(jìn)行基因本體（GO）富集分析，再使用Autodock Vina和Pymol實(shí)現(xiàn)核心成分-核心蛋白的分子對(duì)接。結(jié)果：檢索得到強(qiáng)力定眩片活性成分44個(gè)，作用靶點(diǎn)679個(gè)，疾病相關(guān)靶點(diǎn)2 367個(gè)，藥物與疾病的交集靶點(diǎn)305個(gè)。KEGG分析顯示，交集基因主要富集于PI3K-AKT信號(hào)通路、Ras信號(hào)通路、Rap1信號(hào)通路、鈣信號(hào)通路、cAMP信號(hào)通路、HIF-1等信號(hào)通路。GO富集分析顯示，交集基因主要富集于循環(huán)系統(tǒng)調(diào)控過(guò)程、血管管徑調(diào)節(jié)、MAPK級(jí)聯(lián)正向調(diào)節(jié)、血壓調(diào)節(jié)等過(guò)程。分子對(duì)接結(jié)果顯示，主要核心成分與核心蛋白均有較好的結(jié)合活性。結(jié)論：強(qiáng)力定眩片可能通過(guò)調(diào)控腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、血管平滑肌收縮、氧化應(yīng)激、鈣離子通道等方式，起到降低血壓的功效。

關(guān)鍵詞 強(qiáng)力定眩片;高血壓;網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);分子對(duì)接;作用機(jī)制

Study on the Mechanism of Qianglidingxuan Tablets in the Treatment of Hypertension Based on Network Pharmacology and Molecular Docking

LIN Jianguo，ZHANG Jinju，DUAN Jinlong，YAO Kuiwu

（Guang′anmen Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100053，China）

Abstract Objective：To explore the mechanism of Qiangli Dingxuan Tablets in the treatment of hypertension based on network pharmacology and molecular docking.Methods：Active components of Qiangli Dingxuan Tablets were searched by TCMSP and BATMAN-TCM，and the target prediction of the active components was made by Swiss Target Prediction database.Hypertension-related targets were obtained through GeneCards，OMIM and TTD databases，and drug targets and disease targets were integrated to obtain intersection targets.Cytoscape software was used to construct the drug-active ingredient-action target-disease network diagram and screen the core components.STRING platform was used to construct the PPI network and screen the core proteins.MCODE was used to perform protein clustering analysis of PPI network.DAVID database was used to analyze the enrichment of KEGG pathway.GO enrichment analysis was carried out by using Hiplot analysis platform.Autodock Vina and Pymol were used to realize the molecular docking of core component-core protein.Results：A total of 44 active components，679 action targets，2367 disease-related targets and 305 drug-disease intersection targets were retrieved.KEGG analysis showed that the overlapping genes were mainly concentrated in PI3K-AKT signal pathway，Ras signal pathway，Rap1 signal pathway，calcium signal pathway，cAMP signal pathway，HIF-1 and other signal pathways.GO analysis showed that the overlapping genes were mainly concentrated in the regulation of circulatory system，the regulation of vascular diameter，the positive regulation of MAPK cascade，the regulation of blood pressure and so on.The results of molecular docking showed that the main core components and core proteins had good binding activity.Conclusion：Qiangli Dingxuan Tablets may play a role in lowering blood pressure by regulating and controlling renin-angiotensin-aldosterone system，vascular smooth muscle contraction，oxidative stress，calcium channel and other systems.

Keywords Qiangli Dingxuan Tablets; Hypertension; Network pharmacology; Molecular docking; Mechanism

中圖分類號(hào)：R285文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.17.009

高血壓是最常見的慢性疾病，根據(jù)2012—2015年全國(guó)高血壓調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，我國(guó)18歲及以上成年人高血壓患病率為23.2%，正常高值患病率為41.3%，呈逐年遞增趨勢(shì)[1]。血壓水平與心血管風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)，通過(guò)降低血壓，可有效預(yù)防或延遲腦卒中、心肌梗死、心力衰竭、腎功能不全等疾病的發(fā)生[2-3]。臨床治療高血壓通常是服用西藥長(zhǎng)期治療，但這常伴隨患者依從性降低，社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重，不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)加大等問(wèn)題[4-5]。

高血壓屬于中醫(yī)“眩暈”“頭痛”等范疇，主要病機(jī)為肝腎陰陽(yáng)平衡失調(diào)，病理因素為風(fēng)、火、痰、瘀[6]。中醫(yī)藥治療高血壓具有全方位、多途徑、整體調(diào)節(jié)的優(yōu)點(diǎn)。中成藥強(qiáng)力定眩片由天麻、杜仲、野菊花、杜仲葉、川芎5味中藥組成，具有降壓、降脂、定眩之功效。方中杜仲補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨，可治肝腎虧虛之本;天麻息風(fēng)止痙，平抑肝陽(yáng)，可除眩暈之證;川芎活血行氣，祛風(fēng)止痛，具有疏通血脈之效;野菊花疏風(fēng)散熱，解毒明目，可折亢陽(yáng)?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)強(qiáng)力定眩片主要成分杜仲、天麻具有調(diào)節(jié)動(dòng)脈血管、抗血小板聚集、改善血流動(dòng)力學(xué)等藥理作用[7-8]，臨床治療高血壓及其并發(fā)癥有較好療效[9-10]。由于中藥復(fù)方存在多靶點(diǎn)、多途徑等特點(diǎn)，具體作用機(jī)制不明確，因此，本研究借用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法，對(duì)強(qiáng)力定眩片的有效成分、治療靶點(diǎn)、信號(hào)通路加以預(yù)測(cè)，為后續(xù)臨床應(yīng)用和基礎(chǔ)研究提供參考。流程見圖1。

1 資料與方法

1.1 活性成分及作用靶點(diǎn)的收集 通過(guò)中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）、中藥分子作用機(jī)制的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在線分析工具（Bioinformatics Analysis Tool of Molecular Mechanism of Traditional Chinese Medicine，BATMAN-TCM），搜索天麻、杜仲、野菊花、杜仲葉、川芎的活性成分，TCMSP篩選條件為口服生物利用度（Oral Bioavailability，OB）≥30%，類藥性（Drug Likeness，DL）≥0.18，BATMAN-TCM篩選條件為Score≥20。之后通過(guò)Swiss Target Prediction數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)活性成分進(jìn)行靶點(diǎn)預(yù)測(cè)，得到作用靶點(diǎn)。

1.2 高血壓靶點(diǎn)的收集 通過(guò)GeneCards數(shù)據(jù)庫(kù)、在線人類孟德爾遺傳（Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM）數(shù)據(jù)庫(kù)和治療靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)（Therapeutic Target Database，TTD）以“hypertension”為檢索詞進(jìn)行檢索，篩選收集高血壓相關(guān)基因靶點(diǎn)，并將3個(gè)疾病數(shù)據(jù)庫(kù)的結(jié)果進(jìn)行匯總。

1.3 藥物-活性成分-作用靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)圖的繪制? 對(duì)作用靶點(diǎn)和疾病靶點(diǎn)取交集，獲得交集靶點(diǎn)。利用Cytoscape軟件繪制藥物-活性成分-作用靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)圖，使用Network Analyzer分析功能和cytoHubba插件篩選出核心活性成分。

1.4 核心蛋白的收集 通過(guò)STRING平臺(tái)對(duì)交集靶點(diǎn)進(jìn)行蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（Protein Protein Interaction，PPI）網(wǎng)絡(luò)繪制，將PPI信息導(dǎo)入Cytoscape中，篩選出核心蛋白，同時(shí)利用MCODE插件對(duì)PPI進(jìn)行功能模塊化聚類處理。

1.5 基因的富集分析 使用DAVID數(shù)據(jù)庫(kù)和Hiplot分析平臺(tái)對(duì)交集靶點(diǎn)進(jìn)行京都基因與基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路富集分析和基因本體（Gene Ontology，GO）富集分析中的生物過(guò)程（Biological Process，BP）分析，篩選出主要的KEGG通路和BP條目。

1.6 分子對(duì)接 將篩選出的核心活性成分和核心蛋白進(jìn)行分子對(duì)接，驗(yàn)證其相互作用強(qiáng)度?；钚猿煞纸Y(jié)構(gòu)通過(guò)PubChem數(shù)據(jù)庫(kù)獲取，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)通過(guò)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)（Protein Data Bank，PDB）獲取。使用AutoDock Vina軟件進(jìn)行分子對(duì)接，借助Pymol軟件對(duì)分子對(duì)接結(jié)果進(jìn)行優(yōu)化制圖。

2 結(jié)果

2.1 強(qiáng)力定眩片靶點(diǎn) 通過(guò)TCMSP平臺(tái)，BATMAN-TCM數(shù)據(jù)庫(kù)，收集到活性成分44個(gè)，其中杜仲20個(gè)、杜仲葉2個(gè)、川芎6個(gè)、天麻9個(gè)、野菊花7個(gè)，共有成分3個(gè)，分別為Beta-sitosterol、Kaempferol、Quercetin。通過(guò)Swiss Target Prediction數(shù)據(jù)庫(kù)得到作用靶點(diǎn)679個(gè)。

2.2 高血壓靶點(diǎn) 以“Hypertension”為檢索詞進(jìn)行高血壓相關(guān)靶點(diǎn)的收集，將3個(gè)疾病數(shù)據(jù)庫(kù)基因結(jié)果進(jìn)行歸納，其中GeneCards數(shù)據(jù)庫(kù)2 336個(gè)基因（Relevance Score≥5），TTD數(shù)據(jù)庫(kù)107個(gè)基因，OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)66個(gè)基因，刪除重復(fù)基因得到2 367個(gè)疾病基因。對(duì)疾病靶點(diǎn)與藥物作用靶點(diǎn)映射取交集，得到二者交集靶點(diǎn)305個(gè)。見圖2。

2.3 藥物-活性成分-作用靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)圖 通過(guò)Cytoscape繪制藥物-活性成分-作用靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)圖。采用Network Analyzer計(jì)算分析得到352個(gè)節(jié)點(diǎn)，1 603條邊，平均度值為9.1。使用cytoHubba插件根據(jù)度值篩選前20位的活性成分，其中主要化合物Quercetin、Kaempferol、Acacetin、Syringetin、Luteolin、Dehydrodieugenol、Beta-sitosterol、分別與56、56、62、60、56、55、26個(gè)靶點(diǎn)相連，且多為黃酮類化合物。ACHE、CA1、ALOX5、CYP19A1、CA2、ADORA1、AKR1B1、ADORA2A、ESR2、CDK2為度值前10的靶點(diǎn)蛋白，均與≥10個(gè)活性成分相連。見圖3，表1。

2.4 核心蛋白PPI網(wǎng)絡(luò)圖 共得到304個(gè)節(jié)點(diǎn)，513條邊，平均度值33.76。根據(jù)度值篩選前20的蛋白，使用MCODE插件對(duì)PPI網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行蛋白聚類分析，構(gòu)建功能模塊，得到12個(gè)蛋白聚類群;根據(jù)score值排序，對(duì)前4個(gè)模塊進(jìn)行BP富集分析，其中模塊一涉及血管調(diào)節(jié)、細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的正調(diào)控、G蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)通路、腺苷酸環(huán)化酶激活腎上腺素能受體信號(hào)通路等過(guò)程;模塊二涉及磷脂酶C活性的正調(diào)控、平滑肌細(xì)胞增殖的正向調(diào)控、細(xì)胞對(duì)脂多糖的反應(yīng)、MAPK的正調(diào)控等過(guò)程;模塊三涉及三酰甘油分解過(guò)程、膽固醇平衡、脂肪酸氧化、長(zhǎng)鏈脂肪酸運(yùn)輸?shù)冗^(guò)程;模塊四涉及腺苷酸環(huán)化酶活性的激活，去甲腎上腺素的血管舒張作用，腎上腺素參與調(diào)節(jié)全身動(dòng)脈血壓、人體溫度的調(diào)節(jié)等過(guò)程。見表2，圖4。

2.5 GO富集與KEGG富集分析 使用DAVID數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)交集基因進(jìn)行KEGG富集分析得到115個(gè)KEGG分析條目。對(duì)排名前15的通路其進(jìn)行氣泡圖繪制，結(jié)果顯示：基因主要富集于PI3K-AKT信號(hào)通路、Ras信號(hào)通路、Rap1信號(hào)通路、鈣信號(hào)通路、cAMP信號(hào)通路、HIF-1等信號(hào)通路。使用Hiplot在線分析平臺(tái)對(duì)交集靶點(diǎn)進(jìn)行BP分析，結(jié)果顯示：交集基因主要富集于循環(huán)系統(tǒng)調(diào)控過(guò)程、血液循環(huán)過(guò)程、血管管徑調(diào)節(jié)、MAPK級(jí)聯(lián)正向調(diào)節(jié)，血壓的調(diào)節(jié)等過(guò)程。見圖5～6。

2.6 分子對(duì)接 利用AutoDock軟件將度值最高的7個(gè)活性成分Quercetin、Kaempferol、Acacetin、Syringetin、Luteolin、Dehydrodieugenol、β-sitosterol與6個(gè)核心蛋白AKT1、ALB、VEGFA、TNF、EGFR、SRC進(jìn)行分子對(duì)接，配體和受體二者結(jié)合越穩(wěn)定，結(jié)合能就越低，結(jié)合能≤-5 kcal/mol，說(shuō)明二者結(jié)合較穩(wěn)定。結(jié)果顯示：結(jié)合能均≤-6 kcal/mol，其中對(duì)接最穩(wěn)定的為β-sitosterol與AKT1的結(jié)合，其次是β-sitosterol與ALB的結(jié)合，Luteolin與SRC的結(jié)合。使用Pymol軟件對(duì)結(jié)果進(jìn)行三維圖形繪制，其中黃色虛線為氫鍵，白色虛線為疏水鍵，綠色虛線為π堆積。見圖7～8。

3 討論

內(nèi)皮功能障礙、血管收縮增加、動(dòng)脈重塑等血管變化與高血壓密切相關(guān)[11]，而這些血管變化又受到腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（Renin Angiotensin Aldosterone System，RAAS），交感神經(jīng)系統(tǒng)，免疫激活和氧化應(yīng)激等系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，所以通過(guò)調(diào)節(jié)這些病理生理機(jī)制，可以起到降壓作用?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，杜仲的提取物木酚素通過(guò)抑制cAMP活性、調(diào)節(jié)NO和RAAS等途徑發(fā)揮抗高血壓的作用[12]。天麻提取物3，4-二羥基苯甲醛，可提高主動(dòng)脈和內(nèi)皮細(xì)胞中NO的產(chǎn)生和一氧化氮合酶（NOS）的活性，從而起到調(diào)節(jié)血管的作用[13]。川芎提取物可通過(guò)抑制鈣離子流，阻斷鉀離子通道，從而使得血管舒張[14]。強(qiáng)力定眩片結(jié)合諸味藥物優(yōu)勢(shì)，發(fā)揮協(xié)同治療高血壓的功效。

藥物-活性成分-作用靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)圖顯示，強(qiáng)力定眩片主要是通過(guò)作用于槲皮素、山柰酚、刺槐素、丁香亭、木犀草素、去氫雙丁香酚、β-谷甾醇、川芎萘呋內(nèi)酯、楊梅酮等成分，發(fā)揮治療高血壓的作用。排名前20的核心成分，杜仲占10味，野菊花占5味，川芎占4味、天麻占3味，杜仲葉占2味，推測(cè)杜仲為君藥，發(fā)揮對(duì)證之效，其余4味藥物為臣藥，起到協(xié)同輔助之功。槲皮素是具有多種生物活性的黃酮醇類化合物，廣泛分布于植物界中，在氧化應(yīng)激條件下能減少內(nèi)皮功能障礙、炎性損傷，且能抗血小板凝集[15]。薈萃研究表明，服用槲皮素對(duì)降低血壓具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，服用較高劑量的槲皮素（>500 mg）對(duì)血壓影響明顯[16]。另外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，槲皮素可以通過(guò)減少氧化應(yīng)激和調(diào)節(jié)HSP70/ERK/PPARγ信號(hào)通路來(lái)減輕氟化鈉引起的高血壓[17]。山柰酚屬于黃酮類化合物，存在于各種水果、蔬菜中，具有抗炎、抗氧化、保護(hù)心血管等作用[18-19]，可通過(guò)NO-cGMP-PKG途徑誘導(dǎo)內(nèi)皮依賴性血管舒張，起到降壓作用[20]。刺槐素是心血管領(lǐng)域具有治療潛力的黃酮化合物，可通過(guò)抑制ERK通路，下調(diào)ARG2增加NO含量，使血管舒張，同時(shí)減輕主動(dòng)脈的纖維化[21]。另外，本研究分子對(duì)接結(jié)果顯示，核心成分與疾病靶點(diǎn)蛋白存在穩(wěn)定結(jié)合點(diǎn)，結(jié)合活性較好，初步驗(yàn)證強(qiáng)力定眩片可能通過(guò)這些成分作用于高血壓疾病靶點(diǎn)。

PPI網(wǎng)絡(luò)分析中，我們篩選出了AKT1、ALB、VEGFA、TNF、EGFR、SRC等核心蛋白，這些蛋白均與心血管疾病密切相關(guān)。AKT1蛋白調(diào)控細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)，是心肌細(xì)胞生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)開關(guān)，可促進(jìn)生理性心肌肥大，同時(shí)對(duì)抗病理性肥大[22]，基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)AKT1/PKB上調(diào)可導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞肥大和多倍體化[23]。VEGFA是一種血管生成因子，可通過(guò)促進(jìn)NO介導(dǎo)的血管舒張作用來(lái)影響血壓，臨床研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）可通過(guò)上調(diào)VEGF的表達(dá)，來(lái)降低血壓[24]。EGFR是表皮生長(zhǎng)因子受體家族成員之一，在細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和分化等生理過(guò)程中發(fā)揮重要的作用，目前抑制EGFR活性正成為治療高血壓的潛在策略[25]，研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)抑制EGFR的表達(dá)可減輕5/6腎切除大鼠的高血壓進(jìn)展程度[26]。此外，我們通過(guò)MCODE插件，構(gòu)建了4個(gè)蛋白質(zhì)BP功能聚類模塊，其中模塊一、模塊二主要涉及血管的調(diào)節(jié)和高血壓相關(guān)信號(hào)通路，模塊三涉及脂質(zhì)代謝過(guò)程，模塊四涉及腎上腺素參與調(diào)節(jié)全身動(dòng)脈血壓等過(guò)程，結(jié)果提示強(qiáng)力定眩片可能通過(guò)這4個(gè)功能模塊起到降壓的作用。

根據(jù)生物過(guò)程基因富集分析，我們發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)基因主要富集于循環(huán)系統(tǒng)調(diào)控過(guò)程、血液循環(huán)過(guò)程、血管管徑調(diào)節(jié)、MAPK級(jí)聯(lián)正向調(diào)節(jié)、血壓調(diào)節(jié)等生物過(guò)程。ERK是細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶，是MAPK信號(hào)通路成員之一，研究發(fā)現(xiàn)ERK1/2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可維持靜態(tài)內(nèi)皮細(xì)胞的完整性[27]，靜態(tài)內(nèi)皮細(xì)胞中ERK1/2的缺失會(huì)導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生和死亡，激活ERK可增強(qiáng)血管平滑肌收縮，促進(jìn)平滑肌增生[28]。根據(jù)KEGG通路分析，我們發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)基因主要富集于PI3K-AKT信號(hào)通路、Ras信號(hào)通路、Rap1信號(hào)通路、鈣信號(hào)通路、cAMP信號(hào)通路、HIF-1等信號(hào)通路。PI3K-AKT通路在細(xì)胞生長(zhǎng)、重塑和凋亡中起關(guān)鍵作用，并參與調(diào)節(jié)血管收縮[29]，通過(guò)調(diào)節(jié)PI3K/AKT通路蛋白的表達(dá)，可以起到降低血壓的作用[30]。細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)心血管活動(dòng)起到至關(guān)重要的作用，血管平滑肌中鈣離子通道調(diào)節(jié)肌原性張力和血管收縮性，通過(guò)阻止鈣離子進(jìn)入細(xì)胞，可使血管松弛，阻力減小，血壓降低[31]。Rap1是一種普遍表達(dá)的GTP酶，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的NOS、NO釋放具有調(diào)節(jié)作用，Rap1基因缺失會(huì)使主動(dòng)脈段血管擴(kuò)張嚴(yán)重減弱[32]。HIF-1為缺氧誘導(dǎo)因子，介導(dǎo)大多數(shù)細(xì)胞對(duì)缺氧的反應(yīng)，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化及血管重塑起到一定作用，HIF-1可調(diào)節(jié)初級(jí)巨噬細(xì)胞中NO的產(chǎn)生，以達(dá)到擴(kuò)張血管的目的;此外研究發(fā)現(xiàn)皮膚中的HIF-1有助于調(diào)節(jié)全身血壓[33-34]。

綜上所述，本研究通過(guò)生物信息學(xué)的方法初步探討了強(qiáng)力定眩片治療高血壓的作用機(jī)制，涉及44個(gè)活性成分，305個(gè)靶基因，115個(gè)信號(hào)通路。推測(cè)強(qiáng)力定眩片可能通過(guò)槲皮素、山柰酚、刺槐素、丁香亭、木犀草素、去氫雙丁香酚、β-谷甾醇等活性成分作用于AKT1、ALB、VEGFA、TNF、EGFR、SRC等靶點(diǎn)，進(jìn)而調(diào)控腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、血管平滑肌收縮、氧化應(yīng)激、鈣離子通道等途徑，從而起到降低血壓的功效。不可否認(rèn)，本研究仍存在許多缺陷，如使用的中藥數(shù)據(jù)庫(kù)不全，靶點(diǎn)預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)不完善，篩選策略不完美，未考慮中藥煎煮后活性成分的改變等[35]。因此，日后還需更多的體內(nèi)外研究對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（2020-12-15收稿 責(zé)任編輯：楊燕）