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        梔子苷及京尼平的動物肝毒性機制研究進展

        2021-09-28 00:53:35李曉靜嚴東明馮琴胡義揚
        世界中醫(yī)藥 2021年17期
        關鍵詞:膽汁酸梔子灌胃

        李曉靜 嚴東明 馮琴 胡義揚

        摘要 梔子苷及京尼平是我國首批藥食兩用藥材梔子的主要成分,具有廣泛的藥理活性和臨床應用價值,在長期臨床應用中尚未見到嚴重的不良事件報道。但是近年來的動物實驗及細胞實驗報道梔子苷有劑量依賴的肝毒性,且其體內(nèi)衍生物京尼平較梔子苷的毒性效應更甚?,F(xiàn)從梔子苷及京尼平的結構、體內(nèi)代謝、動物實驗中的肝毒性效應,梔子苷及京尼平通過選擇性抑制CYP450酶系、誘導過氧化損傷、誘導肝實質(zhì)細胞凋亡、影響膽紅素代謝及膽汁酸合成與運輸從而產(chǎn)生肝損傷等方面進行總結,并提出人和動物之間是否存在毒性反應差異等問題,以期臨床關注梔子的安全性評價,促進其進一步的深入研究。

        關鍵詞 梔子;梔子苷;衍生物;京尼平;動物;劑量依賴;肝毒性;毒理

        Research Advances on the Mechanism of Hepatotoxicity of Geniposide and Genipin in Animals

        LI Xiaojing1,YAN Dongming2,F(xiàn)ENG Qin1,HU Yiyang1,2

        (1 Shuguang Hospital & Institute of Hepatology,Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 201203,China; 2 Clinical Research Center,Institute of Clinical Pharmacology,Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 201203,China)

        Abstract Geniposide and genipin are the main components of the first batch of medicinal and edible medicinal herb gardenia in China,which have extensive pharmacological activity and clinical application value.No serious adverse events have been reported in long-term clinical application.Recently,however,animal experiments and cell experiments have reported that geniposide has dose-dependent hepatotoxicity,and the toxicity of its derivative ginipin is worse than that of geniposide.In this paper,we will review the structure of geniposide and genipin,their metabolism,liver toxicity effects in animal experiments.Geniposide and Genipin can through selectively restrain CYP450 enzyme system,induce oxidative damage and hepatocyte apoptosis,effect the bilirubin metabolism,bile acid synthesis and transportation so as to causing liver damage,and we also put forward some problems such as whether exists different toxic reaction between people and animals,in order to draw clinical attention to the safety evaluation of gardenia,and promote further in-depth study.

        Keywords Gardenia; Geniposide; Derivatives; Kineping; Animals; Dose dependent; Liver toxicity; Toxicology

        中圖分類號:R285.5文獻標識碼:Adoi:10.3969/j.issn.1673-7202.2021.17.026

        梔子苷是中藥梔子中活性成分最高的環(huán)烯醚萜苷類化合物,京尼平是梔子苷的苷元,也是梔子苷在體內(nèi)經(jīng)腸道代謝的產(chǎn)物。梔子廣泛應用于臨床,具有保肝利膽、抗炎鎮(zhèn)痛的治療作用[1]?,F(xiàn)代藥理學研究顯示,梔子苷及體內(nèi)代謝產(chǎn)物京尼平在降壓、降糖、降脂、抗氧化、抗腫瘤、促進胰腺分泌、胃功能保護等方面具有一定活性,對四氯化碳、乙醇、黃曲霉素B1導致的肝損傷有保護作用,對神經(jīng)系統(tǒng)和心腦血管系統(tǒng)疾病也有治療作用[2]。雖然在臨床廣泛使用的含有梔子苷的中藥制劑并沒有見到嚴重的不良事件報道,但是許多動物實驗及體外實驗顯示梔子苷及京尼平有一定的肝毒性。我們從梔子苷及京尼平的結構、體內(nèi)代謝、肝毒性效應、肝毒性機制等方面綜述了梔子苷及京尼平的肝毒性研究現(xiàn)狀,以期為進一步揭示梔子苷及京尼平的肝毒性原因提供參考,也為梔子的安全性評價及中藥新藥研發(fā)提供新思路。

        1 梔子苷及京尼平的結構、體內(nèi)代謝

        梔子苷(又稱京尼平苷)的分子式為C17H24O10,是茜草科梔子Gardenia jasminoides Ellis果實中最重要的、含量最多的活性成分,2015版《中華人民共和國藥典》規(guī)定梔子苷含量不小于1.8%,市面上梔子苷含量最高可達6%[3]。其結構見圖1A。在臨床常用的其他藥物,如杜仲科杜仲Eucommia ulmoides Oliv.、列當科肉蓯蓉Cistanche deserticola Y.C.Ma、莧科牛膝Cistanche deserticola Y.C.Ma等中也可檢測出該物質(zhì)的存在[2]。

        京尼平的分子式為C11H14O5,是梔子苷在腸道水解代謝的產(chǎn)物。其結構見圖1B。腸道菌群尤其是乳桿菌屬產(chǎn)生的胞外β-D-葡萄糖苷酶催化環(huán)烯醚萜脫去糖基,能將不易吸收的梔子苷代謝形成初級苷元京尼平以助于藥效的發(fā)揮[4]。京尼平在體內(nèi)可與不同的物質(zhì)結合,形成多種多樣的京尼平衍生物,如與銨離子或氨結合形成含氮化合物Schiff堿,與甘氨酸等氨基酸結合形成梔子藍,經(jīng)磺基轉移酶轉化為京尼平-硫酸鹽結合物等[5-6]。且梔子苷口服、肌內(nèi)注射、滴鼻等不同給藥途徑的生物利用度不同,對機體肝臟指數(shù)等指標影響也不同[7-8]。

        2 梔子苷及京尼平肝毒性效應

        雖然梔子苷與京尼平有良好的治療作用,但研究可見梔子苷在動物實驗中具有明顯的肝臟毒性效應。

        2.1 梔子苷及京尼平毒性效應表現(xiàn)

        動物實驗毒性反應一般體征見體質(zhì)量下降、生長緩慢、攝食量降低、步履蹣跚、萎靡厭動、口臭、鼻流藍色液體、腹瀉伴藍色大便、尿液藍綠色;大體解剖見肝臟、腎臟顏色深染,肝腎相對重量增加、脾大;鏡下見肝細胞腫脹,氣球樣變性及片狀或點狀壞死、腎小管腎小球形態(tài)異常,腎小管腫脹,上皮細胞呈空泡樣改變,肝腎膽紅素沉著;血液學、生化學檢測見紅細胞減少,血紅蛋白降低;肝功能指標丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶、堿性磷酸酶、總膽紅素(Total Bilirubin,TBIL)等明顯改變;腎功能指標尿素氮和肌酐也發(fā)生變化;長期給藥實驗甚至出現(xiàn)動物死亡[9-12]。細胞實驗見培養(yǎng)液上清中丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶等酶學指標也發(fā)生變化,肝細胞出現(xiàn)核固縮、核內(nèi)染色體凝集、核熒光強度明顯升高,細胞生長阻滯常發(fā)生在S期和G2期[13-14]。

        2.2 梔子苷及京尼平毒性效應劑量

        Ding等[9]以大鼠為研究對象,發(fā)現(xiàn)口服梔子苷的半數(shù)致死劑量為1 431.1 mg/kg,(約等于60 kg人服用梔子劑量為343 g生藥),當劑量大于574 mg/kg(約等于60 kg人服用梔子劑量為137 g生藥)時,常于24~48 h后出現(xiàn)肝毒性。正常劑量24.3 mg/kg(約等于60 kg人服用梔子劑量為5 g生藥)及以下重復給藥尚未見肝毒性。衛(wèi)璐戈等[15]動物及細胞實驗顯示京尼平灌胃200、400 mg/kg組肝功能指標升高,腹腔注射200、400 mg/kg組全部死亡;京尼平150 μg/mL組對人體肝細胞L-O2細胞增值抑制率達94%。Hou等[16]發(fā)現(xiàn)口服200 mg/kg的京尼平大鼠的死亡率可高達78%(7/9)。以往研究中未將判斷梔子苷和京尼平的毒性反應檢測指標進行嚴格區(qū)分,但是梔子苷有明顯的“時-毒、量-毒效應”,短期大劑量、長期小劑量使用均可致肝損傷,而京尼平較梔子苷有更明顯的體內(nèi)外肝毒性[15,17]。

        3 梔子苷及京尼平的肝毒性機制

        目前關于梔子苷及京尼平在體內(nèi)外實驗中的肝臟毒性反應的研究主要集中在選擇性抑制CYP450酶系,誘導過氧化損傷,誘導肝實質(zhì)細胞凋亡,影響膽紅素代謝及影響膽汁酸的合成與運輸方面。

        3.1 選擇性抑制CYP450酶系

        細胞色素P450(CYP450)是一類血紅素蛋白組成的藥物代謝酶超家族,參與內(nèi)源性和外源性物質(zhì)代謝[18]。在肝臟中藥物經(jīng)CYP450單加氧化酶系催化,發(fā)生氧化還原、水解結合等I相代謝反應,產(chǎn)生減毒或增毒的作用。有研究表明梔子苷是CYP450的抑制劑,可選擇性抑制大鼠肝微粒體單加氧酶,大劑量給藥甚至會誘發(fā)以CYP酶丟失為特征的肝損傷[19]。Kang等[20]連續(xù)4 d灌胃梔子提取物2 g/kg發(fā)現(xiàn)梔子苷可以顯著抑制大鼠肝臟CYP3A相關蛋白的活性,但是對CYP1A和CYP2E作用很小。周淑娟等[21]也發(fā)現(xiàn)大鼠灌胃250 mg/kg的梔子苷后肝臟CYP3A2活性明顯被抑制。胡燕珍等[22]運用基因芯片技術發(fā)現(xiàn)300 mg/kg的梔子苷給大鼠灌胃,24 h(72 h)后CYP2C23基因表達明顯降低。

        綜上所述,梔子苷對于CYP家族有選擇性抑制,大劑量的梔子苷可能通過抑制CYP450的代謝能力,導致其不能被其亞型或其他酶系代謝,在體內(nèi)大量蓄積從而產(chǎn)生肝毒性。

        3.2 誘導過氧化損傷

        自由基及其引發(fā)的鏈式過氧化反應是肝損傷的機制之一。機體正常情況下,自由基的產(chǎn)生與清除處于平衡狀態(tài),而該平衡的打破會導致過氧化損傷。當肝臟發(fā)生過氧化損傷時,肝臟中超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase,SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathione Peroxidase,GSH-Px)、谷胱甘肽(Glutathione,GSH)、過氧化氫酶(Catalase,CAT)水平降低,同時伴有丙二醛(Malondialdehyde,MDA)水平的升高。大鼠灌胃2 mL/kg四氯化碳與861 mg/kg梔子苷24 h后比較發(fā)現(xiàn),2組大鼠肝臟的MDA與SOD活性基本相同,MDA水平增加了50%~60%,總SOD含量降低15%~20%[9]。王坤等[23]通過大鼠灌胃梔子水提物9 g/kg也發(fā)現(xiàn)肝組織中SOD,SOD/MDA以及谷胱甘肽氧化酶GSH-Px顯著降低,MDA顯著增高,腫瘤壞死因子-α含量極顯著增高。Li等[13]的體外實驗,分別用100、200、300 g/mL的梔子苷、京尼平處理大鼠肝臟BRL-3A細胞,發(fā)現(xiàn)SOD和GSH水平下降,MDA水平明顯提高。體內(nèi)實驗顯示京尼平能減少肝臟參與解毒功能的非蛋白質(zhì)巰基的量,且呈劑量依賴性;體外實驗顯示梔子苷可使還原型谷胱甘肽及半胱氨酸的游離巰基簇的量逐漸減少,降低肝細胞內(nèi)還原性物質(zhì),加重氧化損傷[24]。但是劉琦等[25]的實驗卻得出相反結論,840 mg/kg梔子苷灌胃7 d的小鼠肝臟組織勻漿中的MDA及GSH-Px水平并無明顯變化。梔子苷對肝臟中自由基產(chǎn)生和清除系統(tǒng)的影響有不同的研究結論,可能與劑量和實驗對象物種有關系。

        3.3 誘導肝實質(zhì)細胞凋亡

        細胞凋亡是由基因調(diào)控的細胞主動死亡的過程。在生理狀態(tài),細胞的死亡和新生處于動態(tài)平衡。但是體內(nèi)外多種因素均可打破該平衡、啟動死亡程序,在肝臟中的表現(xiàn)為肝細胞損傷[26]。梔子苷及京尼平誘導的細胞凋亡主要通過線粒體途徑及死亡受體途徑實現(xiàn),且上述2種途徑常緊密相連,死亡受體途徑誘導的較弱的凋亡信號可通過線粒體途徑放大。

        3.3.1 線粒體途徑 線粒體是氧化應激重要的靶細胞器,大量研究已證明梔子苷可引起肝臟氧化應激,形成的自由基對線粒體膜產(chǎn)生損害。任艷青等[14]發(fā)現(xiàn)50 μmol/L京尼平處理的HepG2細胞線粒體膜電位下降,大量細胞色素C釋放到細胞質(zhì)中,細胞膜通透性明顯增加。在細胞凋亡過程中,盡管線粒體仍能維持超微結構正常,但是線粒體的跨膜電位變化已顯著下降,這是細胞核出現(xiàn)凋亡的早期事件;同時細胞色素C大量釋放可激活Caspases9發(fā)生Caspases級聯(lián)反應,引起細胞凋亡[26-27]。當然,線粒體受損傷會導致ATP缺乏,細胞代謝異常,肝臟對有毒物質(zhì)的清除功能下降,使毒性作用持續(xù)。

        3.3.2 死亡受體途徑 腫瘤壞死因子(Tumor Necrosis Factor,TNF)主要成員TNF-α是經(jīng)典死亡受體和Casepase-8凋亡途徑的啟動者。王坤等[23]通過大鼠灌胃9 g/kg的梔子水煎劑,發(fā)現(xiàn)肝組織中的TNF-α的含量急劇升高,肝細胞的凋亡顯著升高。Li等[13]通過分子對接模式發(fā)現(xiàn)梔子苷與京尼平均可通過氫鍵和疏水相互作用,與活性位點的重要氨基酸殘基如Arg98、TYR119等相互作用,從而與TNFR1受體進行良好的結合,競爭性抑制TNF-α與TNFR1結合。故推測梔子苷誘導TNF-α含量增加,可能通過激活Caspase-8凋亡途徑導致細胞凋亡。當然大量的TNF-α也會與未被梔子苷、京尼平結合的TNFR1結合,激活P38、核因子κB誘導白細胞介素-6、白細胞介素-8合成參與炎癥反應。

        B淋巴細胞瘤-2基因(Bcl2)激活后可阻斷細胞凋亡,抑制自由基的產(chǎn)生[28]。王坤等[23]發(fā)現(xiàn)梔子水煎劑灌胃的大鼠肝臟細胞中Bax,Bax/Bcl2顯著升高,誘導細胞凋亡。蘇苗等[26]和Khanal等[29]用腸道微生物懸浮液與梔子苷共同孵育HepG2細胞,發(fā)現(xiàn)京尼平可以通過激活活性氧/c-Jun氨基末端激酶(ROS/JNK)通路,誘導ROS的產(chǎn)生;上調(diào)促凋亡因子Bax及Caspase-3蛋白表達,下調(diào)Bcl-2蛋白表達,使得4-(N-甲基-N-亞硝胺)-1-(3-吡啶基)-丁酮(NNK)磷酸化持續(xù)發(fā)生,促進細胞凋亡。JNK信號通路還可增加在細胞凋亡中起著關鍵作用的P53蛋白和Bax的數(shù)量,活化JNK通路的下游轉錄因子ATF、Jun、Hmga、Irf和Etv,協(xié)同參與細胞壞死及凋亡[30-31]。但是胡燕珍等[22]發(fā)現(xiàn)梔子苷灌胃后,肝組織中的Bcl2表達均增高,原因可能是實驗時間較短,機體通過激活Bcl2抵御藥物產(chǎn)生的肝損傷,反證了梔子苷的毒性機制可能與機體發(fā)生氧化應激反應,線粒體損傷,誘導細胞凋亡有關,因此值得進一步觀察Bcl2家族蛋白在長期給藥中的變化。

        3.4 影響膽紅素的代謝

        異常的膽紅素代謝可產(chǎn)生細胞毒性,還可以引起高膽紅素血癥。周飛等[10]給大鼠灌胃1.5、3、6 mg/kg的梔子苷類藥物28 d后,大鼠血清中TBIL、γ-谷氨酰胺轉肽酶(Gamma-glutamyl Transferase,GGT)顯著升高,尿液中尿膽素原和尿液膽紅素劑量增加,且通過膽紅素染色(Fouchet染色)發(fā)現(xiàn)大鼠肝臟和腎臟均出現(xiàn)膽紅素沉積。該實驗與“梔子苷有明顯影響肝臟中總膽紅素排泄的作用”的結論相一致。楊鑒[12]通過大鼠長期毒性實驗發(fā)現(xiàn),靜脈注射梔子苷500、1 500 mg/kg,1個月,可引起紅細胞破裂、脾臟重量增加,從源頭上增加非結合膽紅素(Unconjugated Bilirubin,UCB)的量。趙妍姝[32]發(fā)現(xiàn)膽汁淤積大鼠給藥梔子水提物3 g/kg,14 d后,膽汁淤積大鼠血清結合膽紅素(Conjugated Bilirubin,CB)升高了近56%,UCB上升3倍,且通過增加CB(3倍)和UCB(1.7倍)的尿排量來增加總膽紅素的尿液排泄,進一步發(fā)現(xiàn)梔子水提物可上調(diào)肝臟尿苷二葡萄糖醛酸轉移酶(Ugt1a1)的表達,催化進入肝細胞中的UCB醛酸化為易于排泄出體外的CB;同時可以使得膽汁外排的組織多藥耐藥相關蛋白2(MRP2)表達增加,明顯增加肝臟的膽紅素排泄作用。即低劑量的梔子改變膽紅素排泄途徑為以尿液排泄為主,這是血液中膽紅素增加、肝臟腎臟膽紅素顆粒沉積的原因之一。但是高劑量的梔子苷可引起相反效果。大鼠灌胃梔子水提取物、醇提物,梔子苷均可見匯管區(qū)膽管增生、膽管上皮細胞損傷、膽管周圍大量炎癥細胞及周邊肝細胞變性等病理表現(xiàn)[33]。膽紅素排入膽囊不暢,反流入血,造成肝細胞性膽紅素增高以及膽汁淤積性膽紅素升高。

        3.5 影響膽汁酸的合成與運輸

        藥物性肝損傷會引起肝內(nèi)膽汁酸的合成與排泄異常,膽汁酸在肝內(nèi)聚集產(chǎn)生肝毒性。有研究用300 mg/kg梔子苷灌胃,發(fā)現(xiàn)肝臟中總膽汁酸增加了75%,尤其是優(yōu)勢型膽汁酸(s41)和?;撬峤Y合膽汁酸(t-CBAs)明顯增多,其中t-CBAs中的牛磺鵝去氧膽酸(TCDCA)和熊脫氧膽酸(rDCA)是膽汁淤積的誘因,可顯著提高血清ALT和AST水平,與肝細胞壞死密切相關。高劑量的梔子苷(300 mg/kg)會下調(diào)大鼠肝臟中法尼酯X受體(FXR)和小異質(zhì)二聚體伴侶(SHP)的表達,使得膽汁酸合成中限速酶膽固醇7α羥化酶(CYP7A1)表達增加,膽汁酸的產(chǎn)生量輕微增加,同時可抑制重要的膽鹽輸出泵(BSEP)mRNA的表達,導致膽汁酸?;撬崤悸?lián)物在肝細胞內(nèi)積累,同時誘發(fā)血中膽紅素增高,引起肝損傷雙重打擊。當BSEP介導的肝內(nèi)膽汁排泄障礙受阻時,機體雖然代償性上調(diào)肝臟中多耐藥相關蛋白Mrp2和Prp3的表達以減少膽汁酸的累積,促進膽汁酸進入膽小管,但是無法抵消膽汁淤積對肝細胞產(chǎn)生的損害[34]。

        4 思考與展望

        梔子為藥食兩用之品,臨床廣泛應用于多種疾病的治療,其藥理研究也較為深入,且尚未見到嚴重的肝損傷等不良事件報道。但有關梔子成分梔子苷及京尼平對動物實驗及細胞實驗的肝毒性的報道確實需引起我們的關注。因此,闡明藥物產(chǎn)生肝毒性的機制,從而采取相應措施進行有效的規(guī)避及防治至關重要。目前對梔子苷及京尼平肝毒性機制的研究尚未深入,僅涉及到抑制肝藥酶,誘導肝細胞損傷及凋亡,影響膽紅素及膽汁酸的代謝等問題,未能對其特有的肝毒性機制進行探索。動物實驗也常以大小鼠作為模型進行研究,亟須延展到其他動物和臨床研究。

        針對今后的臨床用藥和研究,可注意如下問題:1)對梔子的臨床使用應進一步仔細觀察,及時發(fā)現(xiàn)可能的毒性問題,如發(fā)現(xiàn)問題及時報道;盡可能控制含有梔子的中藥制劑的臨床用量及時長;此外可通過大數(shù)據(jù)、真實世界研究對梔子的安全性進行臨床評價。2)進一步加強梔子及梔子苷、京尼平的毒性研究。目前已知京尼平是梔子苷在腸道水解代謝的產(chǎn)物,提示與腸道微生態(tài)環(huán)境有關。為何目前臨床缺乏梔子應用的臨床不良事件的報道?是否與人與動物的腸道微生態(tài)的種族差異有關?是否與臨床復方應用的配伍解毒有關?如果能明確上述問題,可為臨床梔子應用的安全性評價提供有力的證據(jù)。

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        (2020-02-19收稿 責任編輯:張樂杰)

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