賈海平，王 偉，盧志遠(yuǎn)，張國召，何聰芹，張 鑫

（京東譽(yù)美中西醫(yī)結(jié)合腎病醫(yī)院，河北 廊坊 065201）

膜性腎?。╩embranous nephropathy，MN）是一種以腎小球基底膜上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積伴基底膜彌漫增厚為特征的一組疾病。1997年至2007年，成年原發(fā)性腎小球疾病患者中MN患者的占比為15%。2014年，成年原發(fā)性腎小球疾病患者中MN患者的占比為30%～40%。MN成為原發(fā)性腎小球疾病中發(fā)病率增長速度最快的疾病[1]。病因未明的MN被稱為特發(fā)性膜性腎?。╥diopathic membranous nephropathy，IMN）[2]。目前，IMN的發(fā)生機(jī)制及診療策略是臨床上研究的熱門課題。血清M型抗磷脂酶A2受 體（anti-phospholipase A2 receptor，抗PLA2R）抗體的發(fā)現(xiàn)是IMN研究的里程碑。血清M型抗PLA2R抗體是目前全球公認(rèn)的診斷IMN的生物標(biāo)志物。根據(jù)患者血清M型抗PLA2R抗體的水平診斷IMN具有較高的靈敏度和特異度[3]。但大部分學(xué)者將研究的重點(diǎn)放在了血清M型抗PLA2R抗體在診斷IMN中的臨床價(jià)值上，對(duì)INM患者血清M型抗PLA2R抗體滴度的研究相對(duì)較少。相關(guān)的研究結(jié)果顯示，使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合他克莫司治療IMN可獲得良好的效果[4-5]。本文主要是探討不同血清M型抗PLA2R抗體滴度的IMN患者使用小劑量的潑尼松聯(lián)合他克莫司進(jìn)行治療的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本文的研究對(duì)象為2015年至2019年期間京東譽(yù)美中西醫(yī)結(jié)合腎病醫(yī)院收治的70例IMN患者。研究對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)為：1）經(jīng)腎組織活檢被確認(rèn)患有IMN。2）經(jīng)6個(gè)月的保守治療后24 h尿蛋白定量仍大于3.5 g。3）進(jìn)行血清M型抗PLA2R抗體檢測的結(jié)果呈陽性。4）未使用過糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑進(jìn)行治療。5）自愿參與本次研究，對(duì)治療的依從性較高，簽署了參與本次研究的知情同意書。研究對(duì)象的排除標(biāo)準(zhǔn)為：1）患有肝炎或系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病引起的繼發(fā)性MN。2）糖代謝情況異常。3）肝功能異常。4）處于妊娠期。5）對(duì)本次研究中所用的藥物過敏。將血清M型抗PLA2R抗體的滴度超過250 ng/L的35例患者作為高滴度組，將血清M型抗PLA2R抗體的滴度未超過250 ng/L的35例患者作為低滴度組。高滴度組患者中有男性20例，女性15例；其年齡為24～63歲，平均年齡為（41±14）歲；其病程為1～3年，平均病程為（2.0±0.5）年；其血清M型抗PLA2R抗體的平均滴度為（550±291）ng/L。低滴度組患者中有男性21例，女性14例；其年齡為22～62歲，平均年齡為（42±13）歲；其病程為1.2～3年，平均病程為（2.1±0.6）年；其血清M型抗PLA2R抗體的平均滴度為（150±50）ng/L。兩組患者的一般資料相比，P＞0.05。本次研究經(jīng)該醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

對(duì)兩組患者均進(jìn)行調(diào)節(jié)血脂、抗凝、降壓及利尿消腫等常規(guī)治療。在此基礎(chǔ)上，為兩組患者均使用小劑量的潑尼松聯(lián)合他克莫司進(jìn)行治療，方法是：讓患者每天口服2次他克莫司膠囊，餐前1 h服用。初始劑量為每天0.05 mg/kg。治療10 d后，檢測兩組患者的血藥濃度，合理地調(diào)整他克莫司膠囊的用量，將其血藥濃度維持在5～10 ng/mL之間。之后每個(gè)月為患者檢測1次血藥濃度，并調(diào)整其他克莫司膠囊的用量。同時(shí)讓兩組患者均每天口服1次醋酸潑尼松片，每次服0.15 mg/kg。連續(xù)用藥8周后逐漸降低醋酸潑尼松片的用量。兩組患者均連續(xù)治療6個(gè)月。本次研究中所用的他克莫司膠囊由浙江弘盛藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)為國藥準(zhǔn)字H20084522；醋酸潑尼松片由浙江現(xiàn)琚制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H33021207。

1.3 觀察指標(biāo)

治療1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)分別檢測兩組患者的24 h尿蛋白定量、血清白蛋白的水平、血肌酐的水平及血總膽固醇的水平。治療1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)分別判定兩組患者治療的效果，并將其治療的效果分為完全緩解、部分緩解及無效。完全緩解：患者水腫的癥狀基本消失，其腎功能恢復(fù)正常，其24 h尿蛋白定量≤0.3 g。部分緩解：患者水腫的癥狀明顯減輕，其腎功能得到改善，其24 h尿蛋白定量＜3.5 g或比治療前降低＞50%，其血清白蛋白的水平＞30 g/L。無效：患者水腫的癥狀未明顯減輕，其腎功能未得到改善，其24 h尿蛋白定量≥3.5 g且比治療前降低≤50%，其血清白蛋白的水平≤30 g/L?？傆行?（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

對(duì)本次研究中的數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前及治療6個(gè)月兩組患者各項(xiàng)生化指標(biāo)的水平

治療前，兩組患者的24 h尿蛋白定量、血清白蛋白的水平、血肌酐的水平及血總膽固醇的水平相比，P＞0.05。治療6個(gè)月，低滴度組患者的24 h尿蛋白定量低于高滴度組患者，其血清白蛋白的水平高于高滴度組患者，P＜0.05。治療6個(gè)月，兩組患者血肌酐及血總膽固醇的水平相比，P＞0.05。詳見表1。

表1 治療前及治療6個(gè)月兩組患者各項(xiàng)生化指標(biāo)的水平（± s）

表1 治療前及治療6個(gè)月兩組患者各項(xiàng)生化指標(biāo)的水平（± s）

注：#與高滴度組相比，P＞0.05；*與高滴度組相比，P＜0.05。

組別 24 h尿蛋白定量（g） 血清白蛋白（g/L） 血肌酐（μmol/L） 血總膽固醇（mmol/L）治療前 治療6個(gè)月 治療前 治療6個(gè)月 治療前 治療6個(gè)月 治療前 治療6個(gè)月低滴度組（n=35） 8.2±0.5# 1.8±0.7* 20.8±1.2# 34.5±0.9* 74.0±14.0# 72.0±18.0 6.9±2.0# 6.8±2.2高滴度組（n=35） 8.3±0.7 3.1±0.5 21.2±1.6 28.2±1.3 78.0±23.0 79.0±19.0 7.5±1.9 7.6±2.1

2.2 治療1個(gè)月、3個(gè)月及6個(gè)月兩組患者的24h尿蛋白定量及血清白蛋白的水平

治療1個(gè)月、3個(gè)月及6個(gè)月，低滴度組患者的24 h尿蛋白定量低于高滴度組患者，其血清白蛋白的水平高于高滴度組患者，P＜0.05。詳見表2。

表2 治療1個(gè)月、3個(gè)月及6個(gè)月兩組患者的24 h尿蛋白定量及血清白蛋白的水平（± s）

表2 治療1個(gè)月、3個(gè)月及6個(gè)月兩組患者的24 h尿蛋白定量及血清白蛋白的水平（± s）

注：*與高滴度組相比，P＜0.05。

組別 24 h尿蛋白定量（g） 血清白蛋白（g/L）治療1個(gè)月 治療3個(gè)月 治療6個(gè)月 治療1個(gè)月 治療3個(gè)月 治療6個(gè)月低滴度組（n=35） 4.6±0.8 3.8±0.7 1.8±0.7 30.2±1.0 32.6±0.9 34.5±0.9高滴度組（n=35） 6.2±0.7* 4.8±0.5* 3.1±0.5* 23.6±1.4* 25.8±0.8* 28.2±1.3*

2.3 治療1個(gè)月、3個(gè)月及6個(gè)月兩組患者治療的效果

治療后1個(gè)月、3個(gè)月及6個(gè)月，低滴度組患者治療的總有效率均高于高滴度組患者，P＜0.05。詳見表3。

表3 治療1個(gè)月、3個(gè)月及6個(gè)月兩組患者治療的效果

3 討論

近年來，IMN患者在原發(fā)性腎小球腎炎患者中的占比明顯升高，約占接受腎組織穿刺活檢患者總數(shù)的20%[6]。目前臨床上常使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合烷化劑、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑或利妥昔單抗等治療IMN[7]。IMN是一種典型的自身免疫性疾病。相關(guān)的研究結(jié)果證實(shí)，IMN的發(fā)生與磷脂酶A2受體（phospholipase A2 receptor，PLA2R）的關(guān)系密切。PLA2R是一種I型跨膜受體蛋白。IMN患者進(jìn)行血清PLA2R和血清M型抗PLA2R抗體檢測的結(jié)果均呈陽性。血清M型抗PLA2R抗體是目前臨床上診斷IMN的常用指標(biāo)[8-9]。董倩蘭等[10]研究的結(jié)果顯示，排蛋白尿的癥狀完全緩解或部分緩解的IMN患者，其血清M型抗PLA2AR抗體的陽性率低于排蛋白尿的癥狀未得到緩解的IMN患者。這說明，血清M型抗PLA2AR抗體的水平能反映出IMN患者病情的嚴(yán)重程度。他克莫司屬于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，是一種強(qiáng)力的新型免疫抑制劑。該藥可抑制患者體內(nèi)白介素-2的釋放，抑制T淋巴細(xì)胞活化及T輔助細(xì)胞依賴B細(xì)胞的增生作用[11]。徐佶等[12]使用他克莫司聯(lián)合半劑量糖皮質(zhì)激素對(duì)表現(xiàn)為腎病綜合征的IMN患者進(jìn)行治療，結(jié)果獲得了良好的效果。

本次研究中，我們根據(jù)IMN患者血清M型抗PLA2R抗體的滴度將其分為高滴度組和低滴度組，并為其均使用小劑量的潑尼松聯(lián)合他克莫司進(jìn)行治療。本次研究的結(jié)果顯示，治療6個(gè)月，兩組患者治療的總有效率均不低于60.0%。這說明，使用小劑量的潑尼松聯(lián)合他克莫司治療IMN的效果顯著。本次研究的結(jié)果還顯示，治療后1個(gè)月、3個(gè)月及6個(gè)月，低滴度組患者治療的總有效率均高于高滴度組患者，P＜0.05。這說明，患者治療前血清M型抗PLA2R抗體的滴度與其治療的效果呈負(fù)相關(guān)。臨床醫(yī)生可根據(jù)IMN患者治療前血清M型抗PLA2R抗體的滴度判定其預(yù)后。需要注意的是，本次研究中有個(gè)別患者在治療期間出現(xiàn)血糖水平升高及手震顫等癥狀。因此，臨床醫(yī)生在使用小劑量的潑尼松聯(lián)合他克莫司治療IMN時(shí)應(yīng)注意觀察患者發(fā)生不良反應(yīng)的情況，提高用藥的安全性。