楊 洋,矯 寧,2,陳新國(guó),韓艷萍,李自強(qiáng),張 慶

心臟死亡器官捐獻(xiàn)(donation after cardiac death)“中國(guó)二類”(DCD)和“中國(guó)三類”(腦-心-雙死亡器官捐獻(xiàn)，DBCD)(下文將兩者統(tǒng)稱為DCD)已成為我國(guó)主要供體來源。已有報(bào)道DCD供肝肝移植療效差于腦死亡器官捐贈(zèng)(DBD)供肝肝移植療效[1，2]，且存在諸多潛在因素影響受體術(shù)后早期肝功能的恢復(fù)[3，4]。如何提高DCD肝移植療效是臨床面臨的主要問題，目前關(guān)于我國(guó)DCD肝移植術(shù)后早期肝功能恢復(fù)不良影響因素的報(bào)道較少。本研究回顧性分析2013-09至2017-01解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心實(shí)施的211例DCD肝移植術(shù)后早期肝功能恢復(fù)情況，旨在探討影響DCD肝移植術(shù)后早期肝功能恢復(fù)不良的風(fēng)險(xiǎn)因素，為提高DCD肝移植療效提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心211例DCD供肝肝移植為研究對(duì)象，術(shù)后隨訪資料完整。DCD供體資料包括：性別、年齡、原發(fā)病、血型、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、既往病史(脂肪肝、高血壓)、ICU住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、熱缺血時(shí)間、冷缺血時(shí)間、捐獻(xiàn)前常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查等指標(biāo)。其中，男168例(79.6%)，女43例(20.4%)；年齡(40.76±13.46)歲；ICU住院時(shí)間(4.76±6.75)d，機(jī)械通氣時(shí)間(4.98±5.68)d，熱缺血時(shí)間(29.80±17.32)min，冷缺血時(shí)間(7.92±2.63)h。伴有脂肪肝者56例(26.5%)，脂肪肝程度全部為輕至中度。

DCD肝移植受者資料包括：性別、年齡、原發(fā)病、術(shù)中出血量、BMI、終末期肝病模型(model for end stage liver disease, MELD)評(píng)分、移植手術(shù)時(shí)間、無肝期時(shí)間、冷缺血時(shí)間等。其中，男175例(82.9%)，女36例(17.1%)；年齡(47.62±13.00)歲。在原發(fā)病中，原發(fā)性肝癌105例(49.8%)、良性肝病相關(guān)性肝硬化106例(50.2%)。MELD評(píng)分15.81±8.38，BMI(23.52±8.38) kg/m2，移植手術(shù)時(shí)間(9.58±2.04) h，無肝期時(shí)間(51.04±10.07) min，術(shù)中出血量(2194.20±1557.88) ml。研究對(duì)象的術(shù)后早期時(shí)間從移植手術(shù)時(shí)間至術(shù)后15 d的時(shí)間來計(jì)算。

1.2 肝移植手術(shù)及術(shù)后處理 211例肝移植供肝均來自健康DCD供體，供肝摘取均采用腹部多器官聯(lián)合切取技術(shù)[5]。供體病原學(xué)檢查陰性，供肝大體外觀未見異常。受體均采用經(jīng)典原位非轉(zhuǎn)流肝移植術(shù)。肝移植術(shù)后早期給予三聯(lián)免疫抑制方案：鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑(他克莫司或環(huán)孢霉素)+嗎替麥考酚(MMT)+激素(甲潑尼龍)。受體在術(shù)后早期定期密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)、生化全項(xiàng)、藥物濃度等常規(guī)化驗(yàn)項(xiàng)目。

1.3 肝移植術(shù)后肝功能恢復(fù)不良的定義標(biāo)準(zhǔn) 肝移植術(shù)后第7天，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)或天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)>120 U/L，或血清總膽紅素(TBIL)>77.1 μmol/L，凝血活動(dòng)度(PT%)<50%，白蛋白(ALB)<25 g/L，膽堿酯酶(CHE)<3000 U/L；或者肝移植術(shù)后第15天，ALT或AST>80 U/L或TBIL>54.1 μmol/L,PT%<60%,白蛋白<30 g/L,CHE<5000 U/L。滿足以上條件者即可判定。

2 結(jié) 果

2.1 受體術(shù)后早期肝功能恢復(fù)情況 211例DCD肝移植受體術(shù)后早期(≤15 d)死亡3例，術(shù)后早期死于原發(fā)性無功1例、肺部感染1例、心臟驟停(心包填塞)1例。211例肝移植受體術(shù)后早期肝功能情況見表1。

表1 肝移植受體211例術(shù)后早期肝功能情況

2.2 影響術(shù)后早期肝功能恢復(fù)不良的因素

2.2.1 供體因素 DCD供體因素與受體術(shù)后早期肝功能恢復(fù)不良的相關(guān)性分析顯示：年齡>60歲(P=0.047)、血K+水平<3.5 μmol/L(P=0.001)與受體術(shù)后第7天的肝功能恢復(fù)不良有相關(guān)性；性別(P=0.028)、拔管到心臟停跳時(shí)間>30 min(P=0.001),ICU住院天數(shù)>7 d(P=0.022)與受體術(shù)后第15天的肝功能恢復(fù)不良有相關(guān)性(表2)。

表2 肝移植術(shù)后早期肝功能恢復(fù)不良的供體相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素

2.2.2 受體因素 DCD肝移植術(shù)后早期肝功能恢復(fù)不良與受體相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素分析見表3，結(jié)果顯示：術(shù)中出血量>4000 ml(P=0.046)，BMI>24(P=0.035)與受體術(shù)后第7天的肝功能恢復(fù)不良有相關(guān)性；MELD>25(P=0.000)與受體術(shù)后第15天的肝功能恢復(fù)不良有相關(guān)性,而BMI>25(P=0.055)有相關(guān)性趨勢(shì)。

表3 肝移植術(shù)后早期肝功能恢復(fù)不良的受體相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素

2.3 COX多因素分析

2.3.1 供者和受者因素 以供體因素(年齡、性別、BMI、HB、PT%、血Na+,血K+、血Cr、TBIL、AST、ALT、拔管到心臟停跳時(shí)間、ICU住院天數(shù))和受體因素(年齡、原發(fā)病、術(shù)中出血量、移植手術(shù)時(shí)間、無肝期時(shí)間、冷缺血時(shí)間、膽道并發(fā)癥、感染、BMI、MELD)為自變量，分析生存的影響因素。結(jié)果表明供體術(shù)中出血量>4000 ml(P=0.001，危險(xiǎn)比率：12.512，95%可信區(qū)間：2.679～58.434)是DCD肝移植術(shù)后受者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.3.2 受體因素 以受體原發(fā)病(腫瘤，肝炎，其他)、年齡、術(shù)中出血量、無肝期時(shí)間、冷缺血時(shí)間、BMI、MELD評(píng)分為自變量，分析受體特征對(duì)生存的影響。結(jié)果表明受體MELD>25(P=0.021，HR：3.991，95%CI：1.237～12.876)是DCD肝移植術(shù)后受者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 討 論

目前認(rèn)為，DCD供體及受體因素可導(dǎo)致肝移植術(shù)后預(yù)后不良及并發(fā)癥的發(fā)生[4-10]，并且影響DCD肝移植術(shù)后早期肝功能的恢復(fù)。文獻(xiàn)[11，12]報(bào)道，DCD肝移植術(shù)后早期肝功能恢復(fù)不良的發(fā)生率高達(dá)68%，因此探尋影響肝移植術(shù)后早期肝功能恢復(fù)不良影響因素對(duì)改善移植手術(shù)療效尤為重要。

本研究發(fā)現(xiàn)，受體術(shù)中出血量大于4000 ml與DCD肝移植受者術(shù)后早期肝功能恢復(fù)不良密切相關(guān)，并且是預(yù)后不良的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。既往已有研究顯示術(shù)中出血量是預(yù)測(cè)原位肝移植術(shù)后受者較差生存的風(fēng)險(xiǎn)因素[13-16]。肝移植術(shù)中大量失血可能誘發(fā)IL-6過度釋放，引起內(nèi)毒素血癥，從而影響移植物活力，導(dǎo)致肝功能的恢復(fù)延遲，甚至威脅受者生命。因此，預(yù)防術(shù)中大量出血有助于降低肝移植術(shù)后早期肝功能恢復(fù)不良的發(fā)生，改善DCD肝移植受者的預(yù)后。

自2002年起，MELD評(píng)分便被用于確定終末期肝病患者等待肝移植的優(yōu)先順序，與肝移植短期預(yù)后有關(guān)[16,17]。本研究通過卡方檢驗(yàn)和COX多因素分析顯示MELD評(píng)分是DCD肝移植術(shù)后早期肝功能恢復(fù)及預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)因素。MELD高評(píng)分患者術(shù)前INR明顯延長(zhǎng)，凝血功能嚴(yán)重受損，術(shù)前及術(shù)中需輸入較多的血液制品，可增加肝移植術(shù)后并發(fā)癥，從而降低肝移植術(shù)后患者的生存率。此外，MELD高評(píng)分患者術(shù)前血肌酐升高，紅細(xì)胞比容水平降低，常需氣管插管機(jī)械通氣，導(dǎo)致感染率增高[16]。MELD評(píng)分能有效反映患者術(shù)前病情嚴(yán)重程度[17]。因此，選擇MELD<25的受體不僅有助于降低DCD肝移植術(shù)后早期肝功能恢復(fù)不良的發(fā)生率，還有助于肝移植受者的良好預(yù)后。

本研究還顯示，受者BMI分級(jí)與DCD肝移植術(shù)后早期肝功能恢復(fù)不良有關(guān)。已有研究報(bào)道高水平BMI的受體在DCD移植過程中可能發(fā)生肝動(dòng)脈栓塞，從而導(dǎo)致術(shù)后肝功能恢復(fù)不良[18]。本研究支持高水平BMI可影響肝移植術(shù)后早期肝功能的恢復(fù)。供體因素中，本研究顯示年齡大于60歲供體(P=0.047)與DCD肝移植術(shù)后7 d肝功能恢復(fù)不良相關(guān)。這與王琨和徐驍[3]的報(bào)道一致，隨著年齡的增長(zhǎng)，肝臟祖細(xì)胞減少使肝再生能力和修復(fù)能力減弱，從而影響了肝功能的恢復(fù)。因此應(yīng)盡量減少采用高齡DCD供體進(jìn)行肝移植。此外，筆者還發(fā)現(xiàn)供體血K+低水平也是影響術(shù)后第7天肝功能恢復(fù)不良的因素。已有學(xué)者發(fā)現(xiàn)供體水電解質(zhì)平衡對(duì)供肝的質(zhì)量至關(guān)重要[19]。因此，在DCD供體捐獻(xiàn)器官摘取前應(yīng)調(diào)整和維持供體水電解質(zhì)平衡，以確保供肝質(zhì)量。

此外，研究發(fā)現(xiàn)DCD供體的ICU住院天數(shù)、拔管到心臟停跳時(shí)間均影響肝移植術(shù)后受者第15天肝功能恢復(fù)。供體在ICU住院天數(shù)及其拔管到心臟停跳時(shí)間越長(zhǎng)，則感染風(fēng)險(xiǎn)越高，從而導(dǎo)致DCD肝移植術(shù)后供體來源性感染率的增加。據(jù)統(tǒng)計(jì)，器官來源的感染率可達(dá)2.2%～23%，供體來源性感染一旦發(fā)生，會(huì)嚴(yán)重影響受體的預(yù)后和生存率[20]，同時(shí)抗感染治療導(dǎo)致藥物性肝損傷發(fā)生率增高，將影響移植術(shù)后早期肝功能的恢復(fù)。因此，對(duì)于處于昏迷狀態(tài)的潛在供體，應(yīng)該減少供體拔管到心臟停跳時(shí)間、供體ICU住院天數(shù)，預(yù)防醫(yī)院獲得性感染的發(fā)生，將有助于降低DCD肝移植術(shù)后肝功能恢復(fù)不良的發(fā)生率。

綜上所述，術(shù)中出血量和受體MELD分級(jí)是影響DCD肝移植術(shù)后早期肝功能恢復(fù)和預(yù)后不良的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。此外，供體的年齡、血K+水平、拔管到心臟停止時(shí)間、ICU住院天數(shù)以及受體BMI也與DCD肝移植術(shù)后早期肝功能恢復(fù)不良有關(guān)。因此，應(yīng)盡量減少術(shù)中出血量，避免選用受體MELD評(píng)分>25以及高齡供體，減少供體在ICU住院時(shí)間，維護(hù)電解質(zhì)平衡，縮短拔管到心臟停止時(shí)間，這些可能有助于降低肝移植術(shù)后早期肝功能恢復(fù)不良的發(fā)生，改善DCD肝移植的療效。