劉 偉，趙 躍，王 寧 綜述 謝曉莉 審校

甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma , PTMC)為直徑不超過(guò)10 mm的甲狀腺乳頭狀癌，是甲狀腺癌的常見亞型之一，其侵襲性較低，預(yù)后良好[1]。研究表明，甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)病率呈全球化上升趨勢(shì)，尤以PTMC增加最快[2]。手術(shù)是目前治療PTMC的主要方式。由于傳統(tǒng)手術(shù)治療會(huì)產(chǎn)生手術(shù)瘢痕，術(shù)中存在喉返神經(jīng)、甲狀旁腺損傷的可能，以及術(shù)后需要終生服用左旋甲狀腺素等問(wèn)題，往往不易被患者所接受。腔鏡手術(shù)皮膚瘢痕雖不明顯，但其皮下?lián)p傷不亞于傳統(tǒng)手術(shù)且術(shù)后仍會(huì)出現(xiàn)并發(fā)癥。對(duì)于低危甲狀腺乳頭狀癌，有學(xué)者提出的積極監(jiān)測(cè)法常由于部分患者心理負(fù)擔(dān)過(guò)重而不被接受[3]。近年來(lái)，熱消融術(shù)在PTMC患者中逐漸開始應(yīng)用并取得良好效果[4, 5]。筆者就熱消融術(shù)在PTMC患者中的應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 分類及其原理

熱消融術(shù)是利用熱能使病灶組織發(fā)生凝固性壞死的一種手術(shù)方法。開始只應(yīng)用于良性腫瘤之中，如今在多種疾病的治療方面得到了認(rèn)可[6-8]。近年來(lái)，逐漸應(yīng)用于甲狀腺癌的治療中。常用的有射頻消融(radiofrequency ablation, RFA)、微波消融(microwave ablation, MWA)、激光消融 ( laser ablation, LA)。

1.1 RFA RFA借助超聲或CT等技術(shù)引導(dǎo)，將電極針插入病灶組織內(nèi), 射頻發(fā)射器產(chǎn)生的高頻率轉(zhuǎn)換射頻電流進(jìn)入病灶組織內(nèi)，使組織內(nèi)的離子產(chǎn)生頻繁震蕩和摩擦作用，化電能為熱能，使組織溫度升高，從而使病灶組織發(fā)生凝固性壞死[9]。最初用于治療室上性心動(dòng)過(guò)速，現(xiàn)廣泛應(yīng)用于肝癌、腎癌等多種腫瘤的治療。

1.2 MWA MWA將微波消融電極穿刺到病灶組織內(nèi)，通過(guò)微波針發(fā)射電磁波產(chǎn)生能量，進(jìn)而使病灶組織發(fā)生凝固性壞死。MWA與RFA 相比，具有不受電流傳導(dǎo)、組織碳化等影響的特點(diǎn)，且產(chǎn)生的能量更強(qiáng)、消融時(shí)間更快、消融區(qū)域更大。

1.3 LA LA在超聲引導(dǎo)下將連接在激光發(fā)射源上的光纖放置到靶區(qū)域，然后發(fā)射激光，使局部組織溫度超過(guò)生理耐受值(60 ℃)，從而使病灶組織凝固性壞死以達(dá)到治療目的。光源為釹釔激光，波長(zhǎng)1.064 μm，輸出功率3～4 W。LA與MWA一樣，也被用于治療早期癌癥，包括小肝細(xì)胞癌、小腎細(xì)胞癌，甚至是低風(fēng)險(xiǎn)的基底細(xì)胞癌[10]。

2 適應(yīng)證及禁忌證

為進(jìn)一步規(guī)范我國(guó)PTMC熱消融治療方案，結(jié)合我國(guó)PTMC的患者現(xiàn)狀和診療情況，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)于2020年制定了《甲狀腺微小乳頭狀癌熱消融診療指征專家共識(shí)》[11]：

2.1 適應(yīng)證 (1)超聲提示單發(fā)可疑結(jié)節(jié)，最大徑≤1 cm；(2)結(jié)節(jié)內(nèi)部無(wú)粗大鈣化；(3)腫瘤未侵犯甲狀腺被膜；(4)無(wú)淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)；(5)經(jīng)評(píng)估，患者自身?xiàng)l件不能耐受外科手術(shù)治療或患者主觀拒絕外科手術(shù)治療；(6)患者思想顧慮過(guò)重且拒絕臨床觀察。

2.2 禁忌證 (1)嚴(yán)重出血傾向的凝血機(jī)制障礙；(2)嚴(yán)重心、肺疾病， 肝、腎衰竭；(3)頸部伸展障礙不能耐受熱消融治療，結(jié)節(jié)內(nèi)存在粗大鈣化灶；(4)穿刺活檢顯示另一種癌或甲狀腺惡性腫瘤并存；(5)妊娠。

3 效 果

3.1 RFA 目前RFA對(duì)良性甲狀腺結(jié)節(jié)的治療價(jià)值得到了普遍肯定，然而RFA 是否能治療甲狀腺癌尚存爭(zhēng)議，部分學(xué)者認(rèn)為對(duì)于低危PTMC患者，RFA可成為手術(shù)治療的替代療法[12]。Cho等[13]對(duì)74例84個(gè)病灶的PTMC患者進(jìn)行RFA治療后平均隨訪6年發(fā)現(xiàn)，其中有13個(gè)進(jìn)行二次治療，并發(fā)癥發(fā)生率為1.4%，術(shù)后兩年和5年腫瘤完全消失率為98.8%和100%。在隨訪期間無(wú)局部腫瘤進(jìn)展，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Zhang等[14]對(duì)174例PTMC患者分組進(jìn)行RFA和手術(shù)治療，隨訪5年后得出結(jié)論，RFA組與手術(shù)組相比，手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間短，費(fèi)用低。盛歡歡等[15]對(duì)187例PTMC患者進(jìn)行RFA治療，術(shù)后 12 個(gè)月病灶體積縮小率為(92.29±14.01)%，無(wú)聲音嘶啞、皮下血腫等并發(fā)癥，認(rèn)為RFA安全有效，這與沈吉等[16]的觀點(diǎn)一致。

3.2 MWA 研究顯示，MWA在治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)方面，臨床效果良好，可顯著減少手術(shù)時(shí)間和住院時(shí)間[17]。隨著技術(shù)的不斷成熟，MWA逐漸應(yīng)用于低風(fēng)險(xiǎn)PTMC的治療。Teng等[18]對(duì)41例PTMC患者行 MWA治療后進(jìn)行了平均 5年的隨訪，發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)體積縮小率達(dá)到99.37%。2例患者出現(xiàn)術(shù)后聲音嘶啞，均在術(shù)后2個(gè)月內(nèi)消失。隨訪期間無(wú)淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，局部無(wú)復(fù)發(fā)。Yue等[19]對(duì)119例PTMC患者行 MWA治療，隨訪平均3年，發(fā)現(xiàn)平均體積減小率為 99.4%。綜上所述，MWA治療PTMC是可行的。

3.3 LA Papini等[20]首先將激光應(yīng)用于PTMC患者的治療并證實(shí)激光治療安全有效。季莉麗等[21]對(duì)46例PTMC患者采取激光和手術(shù)治療，與手術(shù)組相比，激光組術(shù)中出血少，并發(fā)癥發(fā)生率低。激光組12個(gè)月后體積縮小率為88.39%。手術(shù)組術(shù)后77%的患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退，需要服用藥物。喻可知等[22]對(duì)60例PTMC患者進(jìn)行結(jié)節(jié)LA治療，消融成功率達(dá)到100%，僅1例在隨訪期間出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，證實(shí)LA治療安全有效。

4 并發(fā)癥及預(yù)防策略

喉返神經(jīng)損傷是熱消融術(shù)后主要并發(fā)癥之一。Teng等[18]對(duì)41例患者進(jìn)行MWA后出現(xiàn)2例聲音嘶啞，并發(fā)癥發(fā)生率4.8%，1例術(shù)后10 min恢復(fù)，另1例于2個(gè)月內(nèi)恢復(fù)。Zhang等[14]將174例分為手術(shù)組和RFA組，其中手術(shù)組(94例)出現(xiàn)2例(2.5%)永久性喉返神經(jīng)損傷，1例永久性甲狀旁腺功能減退，RFA組術(shù)后無(wú)并發(fā)癥。Zhang等[23]對(duì)64例單灶性PTMC患者進(jìn)行LA隨訪后沒(méi)有患者出現(xiàn)并發(fā)癥。由于甲狀腺毗鄰的組織結(jié)構(gòu)非常重要，術(shù)者不能熟練操作或不能掌握技術(shù)要點(diǎn)會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)并發(fā)癥，仍需我們引起重視。

頸部疼痛、燒灼感和聲音嘶啞也是常見的并發(fā)癥，熱消融后會(huì)引起上述癥狀。疼痛嚴(yán)重可給予解熱鎮(zhèn)痛藥進(jìn)行緩解，聲音嘶啞可給予激素縮短恢復(fù)時(shí)間，這些癥狀大部分可在短時(shí)間內(nèi)自行緩解。此外，出血、皮膚灼傷、甲狀腺功能減退的發(fā)生率一般較低，對(duì)癥處理即可。

出現(xiàn)并發(fā)癥一方面與腫瘤的位置接近喉返神經(jīng)有關(guān)，另一方面與術(shù)者的經(jīng)驗(yàn)技術(shù)有關(guān)。對(duì)于喉返神經(jīng)及重要結(jié)構(gòu)的保護(hù)，應(yīng)采取相應(yīng)的預(yù)防措施，如在超聲定位病灶后，根據(jù)結(jié)節(jié)位置將隔離液(0.5%利多卡因生理鹽水混合液)注入甲狀腺包膜周圍，形成“液體隔離帶”以降低頸動(dòng)脈及神經(jīng)損傷的可能性[24]。稍低的輸出功率可以使腫瘤凝固壞死過(guò)程更加溫和，在保證充分療效的前提下有助于減少熱相關(guān)并發(fā)癥。楊映弘等[25]發(fā)現(xiàn)，在微波消融術(shù)中“杠桿撬離法”對(duì)保護(hù)頸部重要結(jié)構(gòu)免受熱損傷的效果優(yōu)于“液體隔離帶法”，有一定的應(yīng)用價(jià)值?？傊?，術(shù)前充分評(píng)估結(jié)節(jié)位置、大小、血供、與周圍重要臟器毗鄰關(guān)系，制定合理的消融方案，術(shù)中及時(shí)處理出現(xiàn)的并發(fā)癥，從而提高手術(shù)安全性。

5 一些困惑

5.1 消融范圍不夠明確 消融的目的是保證可見及潛在的腫瘤組織被清除，因此通常需要消融PTMC邊界外的部分組織。顏燕煌等[26]對(duì)PTMC消融范圍進(jìn)行研究后指出，對(duì)于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTMC超過(guò)其邊緣3 mm已經(jīng)足夠。Teng等[18]發(fā)現(xiàn)，為防止腫瘤復(fù)發(fā)，消融范圍通常超過(guò)腫瘤邊緣2 mm，隨訪5年后未發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。沈吉等[16]在治療中對(duì)結(jié)節(jié)的消融范圍為超過(guò)結(jié)節(jié)邊緣1～2 mm，隨訪1年后未發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移?？梢?，對(duì)于熱消融范圍確需指南進(jìn)行指導(dǎo)。筆者認(rèn)為，需在保證腫瘤根治性的原則上盡可能減少并發(fā)癥的發(fā)生。

5.2 治療適應(yīng)證仍未形成最佳共識(shí) 一方面，有學(xué)者將多灶性和單灶性PTMC一起納入到研究當(dāng)中[27]，但發(fā)現(xiàn)多灶性PTMC的臨床病理特征較差，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加[28]；2016版PTMC專家共識(shí)里指出多灶性PTMC為手術(shù)的相對(duì)適應(yīng)證[29]。另一方面，部分研究只是通過(guò)細(xì)針穿刺活檢證明腫物性質(zhì)為PTMC，并未提及PTMC的病理學(xué)分型是否屬于高危亞型[15, 30]。盡管該部分的結(jié)果提示臨床療效和安全性較好，但對(duì)于熱消融術(shù)的規(guī)范化治療仍需要大量工作。

5.3 可能存在不徹底性 甲狀腺癌常合并頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[31, 32]，且部分甲狀腺癌侵襲性較強(qiáng)，一些外科醫(yī)師擔(dān)心熱消融的不徹底性。熱消融術(shù)治療后部分結(jié)節(jié)消融不完全，需要再次消融或手術(shù)治療，增加了手術(shù)治療的難度。實(shí)際上，低危原發(fā)性PTMC很少伴有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。有學(xué)者對(duì)1235例未手術(shù)的低危PTMC患者隨訪10年后發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑增大3 mm 及以上、 出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率分別為8.0%、3.8%[33]，而且大部分轉(zhuǎn)移可在術(shù)前通過(guò)高分辨率超聲等檢查發(fā)現(xiàn)[4]。國(guó)內(nèi)外對(duì)熱消融術(shù)治療PTMC后出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的報(bào)道并不多。大量研究報(bào)道局部腫瘤消融可釋放廣譜免疫相關(guān)抗原，進(jìn)一步增強(qiáng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答，從而抑制原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[34-36]。Choi等[37]對(duì)熱消融治療PTMC進(jìn)行了薈萃分析，共納入了11篇文章，結(jié)果顯示RFA組體積縮小率為99.3%，MWA組為95.3%，LA組為88.6%。與LA治療相比，應(yīng)用RFA、MWA治療PTMC的體積縮小率更高。這可能與微波和射頻消融的“移動(dòng)消融”方式有關(guān)，二者的引導(dǎo)針更粗，消融功率也更大。

從近幾年的研究來(lái)看，熱消融的治療結(jié)果令人滿意。與手術(shù)治療相比，熱消融術(shù)術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較低，手術(shù)時(shí)間、出血量、住院時(shí)間、住院費(fèi)用均明顯減少，健康相關(guān)生命質(zhì)量顯著提高。鑒于目前可供參考的研究尤其是前瞻性研究十分有限，缺乏針對(duì)手術(shù)、熱消融術(shù)治療后長(zhǎng)期結(jié)果的比較研究。因此，未來(lái)需要更多大樣本、多中心、前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證熱消融術(shù)治療PTMC的可行性和安全性。隨著消融設(shè)備和消融方式的不斷發(fā)展，只要嚴(yán)格掌握熱消融術(shù)治療指征，進(jìn)一步規(guī)范操作技術(shù)，熱消融術(shù)的發(fā)展值得期待。