王瑤，姚麗琴

宜興市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇宜興 214200

隨著目前社會經(jīng)濟的發(fā)展，人們生活質(zhì)量得到顯著提高，生活方式、飲食習(xí)慣等出現(xiàn)較大改變，2型糖尿病的患病概率同樣出現(xiàn)逐年上升趨勢[1]。目前臨床尚無徹底治愈糖尿病的方法，患者隨著病程的延長，會逐漸出現(xiàn)胰島功能下降、血糖波動，甚至誘發(fā)多種合并癥，如糖尿病足、糖尿病腎病等，危及患者生命安全。穩(wěn)定控制糖尿病患者血糖水平成為控制疾病發(fā)展、預(yù)防并發(fā)癥的重要保障。達格列凈為臨床常用降糖藥物之一，通過抑制體內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白輔助控制血糖水平。利拉魯肽則為新型腸促胰島素型藥物，能夠有效維持患者患者血糖值，二者聯(lián)用共同發(fā)揮療效，保障治療效果[2]。該文針對2019年4月—2021年4月該院收治72例2型糖尿病患者進行研究，分析達格列凈、利拉魯肽聯(lián)合治療的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇該院接診治療2型糖尿病患者72例為研究對象，根據(jù)隨機抽簽結(jié)果分為對照組和觀察組，每組36例。該研究獲得倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬簽署知情同意。對照組男20例，女16例；年齡25～80歲，平均（53.4±1.8）歲；病程3～10年，平均（6.3±0.2）年。觀察組男21例，女15例；年齡25～81歲，平均（53.26±4.86）歲；病程4～12年，平均（8.52±2.15）年。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

對照組患者單純采取達格列凈（國藥準(zhǔn)字J2017 0040）治療，10 mg/次，1次/d。

觀察組患者采用達格列凈、利拉魯肽聯(lián)合治療，前者用量用法與對照組一致，利拉魯肽（國藥準(zhǔn)字J2016 0037）皮下注射，0.6 mg/次，1次/d。

1.3 觀察指標(biāo)

對比兩組患者治療前后血糖水平變化，包括空腹血糖值、餐后2 h血糖值及糖化血紅蛋白值。檢測各組患者治療前后血脂水平變化，即總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白。觀察對比兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率。對患者進行為期1年的跟蹤隨訪，統(tǒng)計患者出現(xiàn)糖尿病合并癥的總概率。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較進行t檢驗；計數(shù)資料采用頻數(shù)或率（%）表示，進行采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血糖水平變化對比

治療前，兩組患者血糖水平對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者血糖水平均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后血糖水平變化對比（±s）

表1 兩組患者治療前后血糖水平變化對比（±s）

組別觀察組對照組t值P值空腹血糖（mmol/L）餐后2 h血糖（mmol/L）治療前治療后治療前治療后8.74±1.05 8.75±1.03 0.041 0.968 6.11±0.45 7.24±0.46 10.536＜0.001 10.13±1.12 10.14±1.13 0.038 0.970 7.64±0.58 9.02±0.59 10.008＜0.001糖化血紅蛋白（%）治療前 治療后8.44±0.92 8.45±0.94 0.046 0.964 6.81±0.35 7.62±0.34 9.960＜0.001

2.2 兩組治療前后血脂水平對比

治療前，兩組患者血糖水平對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者血脂水平均明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后血脂水平對比[（±s），mmol/L]

組別觀察組對照組t值P值總膽固醇高密度脂蛋白三酰甘油治療前治療后治療前治療后治療前治療后5.11±0.23 5.12±0.24 0.180 0.857 3.01±0.21 3.95±0.22 18.544＜0.001 3.34±0.22 3.35±0.20 0.202 0.841 1.85±0.15 2.39±0.16 14.773＜0.001 0.81±0.14 0.82±0.13 0.314 0.754 1.42±0.11 1.05±0.10 14.933＜0.001低密度脂蛋白治療前 治療后3.89±0.23 3.88±0.25 0.177 0.860 2.51±0.21 3.22±0.23 13.678＜0.001

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比

兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對比[n（%）]

2.4 隨訪1年兩組合并癥發(fā)生率對比

觀察組患者1年內(nèi)糖尿病合并癥總發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 隨訪1年兩組患者合并癥發(fā)生率對比[n（%）]

3 討論

我國人口目前正面臨著老齡化日益加劇的問題，且進入21世紀(jì)后國內(nèi)人口的生活方式也發(fā)生著巨大轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致各類代謝障礙、內(nèi)分泌障礙、營養(yǎng)失調(diào)疾病等患者數(shù)量逐漸增加。根據(jù)國內(nèi)大數(shù)據(jù)臨床調(diào)查顯示，截止2010年底我國成年人糖尿病的發(fā)病率已經(jīng)達到11.6%，且其中僅有不足40%的患者能夠有效控制自身血糖。而根據(jù)截止2020年底的調(diào)查結(jié)果顯示，糖尿病成人發(fā)病率上升至12.8%，國內(nèi)擁有的患者數(shù)量也超過1.3億，其中還有接近50%的患者非主動上報患病，說明我國群眾對糖尿病臨床癥狀和特點還不夠了解[3-4]。而根據(jù)醫(yī)學(xué)界預(yù)測，在2030年時國內(nèi)糖尿病患者群體將突破4億，也就是說在未來10年內(nèi)增長數(shù)量會超過2億，是上個10年周期的2倍以上，也進一步說明我國糖尿病患者群體已經(jīng)成為了占國民比例較大的群體之一。糖尿病本身對患者機體造成的影響相對較小，但其引發(fā)的各類急慢性并發(fā)癥可直接或間接導(dǎo)致患者致殘、致死，也將其和心腦血管疾病、腫瘤類疾病共同列為“三大慢性非傳染性病變”，不僅影響患者身體健康，也會為其家庭帶來巨大的經(jīng)濟負擔(dān)[5]。

2型糖尿病也被稱為后天型糖尿病，主要表現(xiàn)為血液中葡萄糖含量異常增高和代謝障礙的慢性病變，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論中均認為糖尿病是由于人體胰島素分泌功能障礙所引發(fā)的，但隨著現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗、餐后胰高血糖素分泌亢進等也會是誘發(fā)糖尿病的重要因素[6]。隨著糖尿病病程的增加，還會導(dǎo)致眼部、腎臟、心臟、神經(jīng)組織、血管組織等多個系統(tǒng)受到影響，尤以血管慢性損傷為主，一旦產(chǎn)生并發(fā)癥后會進一步增加醫(yī)療成本，并使患者病情快速惡化。目前國際醫(yī)學(xué)界還未研發(fā)出可以完全根治糖尿病的藥物或治療方案，而傳統(tǒng)的干預(yù)措施也無法確保遠期血糖的控制率，因所使用的藥物均無法逆轉(zhuǎn)處于損傷階段的胰島β細胞，也無法完全控制和糖尿病有關(guān)的高危因素。同時，在服用降糖類藥物或注射胰島素時還可能引起低血糖癥狀、體質(zhì)量增加等不良反應(yīng)，且隨著患者病情的惡化，這種不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險也會隨之升高。因此當(dāng)前醫(yī)學(xué)界的主要研究課題即為尋找可保護胰島素β細胞功能，或延緩該細胞損傷進程，且不良反應(yīng)相對較低的藥物[7]。

達格列凈屬于治療2型糖尿病的常用藥物，該藥物主要針對腎臟功能進行調(diào)節(jié)，腎臟是人體調(diào)節(jié)血糖的重要場所，在衡量病情程度時需綜合考慮血糖、尿糖等指標(biāo)。正常情況下腎小球?qū)τ谄咸烟堑闹貜?fù)吸收率可達到99%左右，這類重復(fù)吸收的葡萄糖受到鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白的影響，該蛋白主要是由小腸上皮細胞、腎小球細胞所分泌的物質(zhì)，可以通過生物電化學(xué)驅(qū)動的方式逆濃度方向轉(zhuǎn)運。人體原尿當(dāng)中有10%以上的葡萄糖是經(jīng)由1型鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（SGLT-1）實現(xiàn)重復(fù)吸收，另外近90%則由2型轉(zhuǎn)運蛋白（SGLT-2）重復(fù)吸收，可實現(xiàn)1:1的高效轉(zhuǎn)運。達格列凈屬于高選擇性SGLT-2抑制劑，其可以大幅度降低腎臟組織對葡萄糖的重復(fù)吸收作用，提升葡萄糖在尿液中的濃度，使其大量隨尿液排出體外，從而發(fā)揮降低人體內(nèi)血糖值的目的。達格列凈實際應(yīng)用時，其促進尿糖排泄的效果和藥物劑量存在密切聯(lián)系，呈現(xiàn)劑量依賴性特征[8-9]。根據(jù)治療窗數(shù)據(jù)研究顯示，達格列凈的血藥濃度和用藥時間曲線的面積會隨著用藥劑量的增加而擴大，其中口服10 mg時的生物利用率可達到近80%，半衰期超過12 h，因此每天給藥1次即可達到預(yù)期治療目標(biāo)，也從側(cè)面提升了用藥依從性。如選擇非空腹?fàn)顟B(tài)口服達格列凈，則血藥濃度峰值較空腹用藥下降50%，血藥濃度峰值出現(xiàn)時間延后1 h，但血藥濃度和用藥時間曲線面積基本不便，由此可見餐前或餐后服用該藥物對臨床療效無明顯影響。根據(jù)藥理學(xué)研究顯示，達格列凈在進入人體后和白蛋白的結(jié)合率可達到90%以上，因此可有效控制腎臟對藥物有效成分的代謝，使藥效的發(fā)揮更加穩(wěn)定，且這種結(jié)合并不會造成肝臟、腎臟功能損傷。

利拉魯肽的本質(zhì)為人胰高血糖素樣肽的受體激動劑，其中人胰高血糖素是由小腸黏膜細胞分泌的肽類激素，其受到神經(jīng)功能、飲食等多重因素的調(diào)節(jié)，當(dāng)該激素分泌功能受損時，即表現(xiàn)為腸道促胰島素分泌功能受損，而這也是引發(fā)糖尿病的重要誘因。該肽類激素可以借由G蛋白的偶聯(lián)受體發(fā)揮效果，由于此偶聯(lián)受體可在心臟、胃部、腎臟、胰腺、神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)尿管多臟器組織內(nèi)廣泛存在，使得人胰高血糖素樣肽的藥理作用種類相對較多。包括抑制胰島β細胞凋亡，加快胰島β細胞修復(fù)速度，抑制胰高血糖素的分泌速率，且該肽類激素和血液中葡萄糖濃度關(guān)系密切，呈高依賴性特征。當(dāng)其和胃腸道內(nèi)受體、大腦神經(jīng)受體結(jié)合后，可有效延遲胃內(nèi)排空速率，使得人的飽腹感快速增加，攝入食物量明顯減少，因而控制葡萄糖的攝入量[10]。正常情況下人胰高血糖素樣肽在進入人體后會受到二肽基肽酶的影響，從而在1～2 min內(nèi)即滅活，半衰期極短。利拉魯肽則和人胰高血糖素樣肽的結(jié)構(gòu)高度相似，其中97%以上結(jié)構(gòu)具有同源性特征，其內(nèi)部分子結(jié)構(gòu)更加緊密，使得其化學(xué)穩(wěn)定性更高，有效彌補人胰高血糖素樣肽半衰期短的缺陷。利拉魯肽的半衰期可以達到12～14 h，因此也可選擇每日單次服用的給藥方式，雖然結(jié)構(gòu)存在微小差異，但其和人胰高血糖素樣肽的功能基本一致。

根據(jù)藥理學(xué)分析顯示，利拉魯肽可以有效降低胰島β細胞凋亡基因的合成和表達速率，從而提升該類細胞的自我修復(fù)速度，抑制胰島損傷程度，且經(jīng)由葡萄糖依賴特性可提升胰島素的合成速率。同時該藥物還可作用于胰島α細胞，從而抑制胰高血糖素的分泌速率，避免病理性血糖增高的情況。其可進一步提升外周組織對胰島素的敏感性，使胰島素抵抗型糖尿病患者的治療效果得到保障。利拉魯肽除降糖效果外，還具有降低體質(zhì)量、減少血脂、控制血壓等多重功效，也可抑制細胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而控制腎臟、心血管等組織的炎癥反應(yīng)程度，延遲糖尿病相關(guān)性并發(fā)癥的發(fā)生。但在實際服用利拉魯肽后也會出現(xiàn)低血糖的情況，而一旦發(fā)生低血糖，就會因血糖濃度依賴性因素導(dǎo)致藥效降低。同時利拉魯肽不能和磺脲類促泌劑、人工胰島素等制劑聯(lián)用，否則會引發(fā)更為嚴重的低血糖癥狀。早期使用后還會出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)，通常表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，雖然大多數(shù)為一過性病癥，但隨著服藥時間的增加，不良反應(yīng)發(fā)作頻率和程度也會相應(yīng)增加。