陳華

廈門市湖里區(qū)禾山街道社區(qū)衛(wèi)生服務中心，福建廈門 361015

結核病屬于一種由結核分歧桿菌所導致的傳染性疾病，屬于當前全世界范圍內最受重視的公共衛(wèi)生問題之一，因為該疾病具有高感染率以及病程長的特點，所以疾病發(fā)展的控制難度較大。耐藥結核病也就是結核病患者中對于一種或是多種抗結核藥物的耐藥情況，隨著耐藥形式持續(xù)趨于惡化，患者的疾病負擔越來越嚴重，與此同時，根據(jù)相關研究數(shù)據(jù)調查數(shù)據(jù)結果顯示，我國在2007—2008年間，其糖尿病的發(fā)病率為9.7%，而在2010年，我國已經(jīng)有1.13億糖尿病患者，成為全球范圍內糖尿病發(fā)病率最高的國家。糖尿病的發(fā)病率處于不斷上升之中，肺結核合并糖尿病能夠進一步導致患者的治療難度增加，治療失敗率上升，甚至威脅患者生命，所以對于合并糖尿病能否導致肺結核患者的耐藥風險增加，需要進行深入研究，以掌握其對于患者治療用藥的影響[1-5]。

1 診斷標準

1.1 糖尿病診斷標準

根據(jù)《中國2型糖尿病防治指南》相關內容，患者存在典型糖尿病癥狀，同時隨機血糖,至少為11.0 mmol/L，或空腹血糖至少為7.0 mmol/L或葡萄糖負荷之后2 h內，血糖至少為11.1 mmol/L，即可確診為糖尿病患者[6-10]。

1.2 肺結核診斷標準

根據(jù)《中國結核病防治規(guī)劃實施工作指南》中提出的肺結核診斷標準，以患者的痰涂片以及X線等各項檢查結果，同時結合臨床病癥即可確診[11-15]。

1.2.1 初治肺結核患者為新發(fā)現(xiàn)肺結核患者，或是已知但尚未開始抗結核治療，已經(jīng)開始使用初始方案規(guī)則進行用藥治療但治療尚未滿一個療程，不規(guī)則化療尚未滿一個療程。符合以上其中一點即為初治肺結核患者。

1.2.2 復治肺結核因結核病不規(guī)律或不合理應用抗結核藥物至少一個月，初治失敗或復發(fā)，符合以上其中一點即為復治肺結核患者。

1.3 耐藥肺結核診斷標準

肺結核患者在感染結核分歧桿菌且經(jīng)過體外藥敏試驗之后：①單耐藥肺結核：對一種一線抗結核藥物存在耐藥性；②多耐藥結核?。簩χ辽賰煞N的一線抗結核藥物存在耐藥性；③耐多藥肺結核：同時對異煙肼以及利福平存在耐藥性，或是對包含以上兩種藥物的多種藥物存在耐藥性；④廣泛耐藥肺結核：對一種氟喹諾酮類藥物以及一種二線的注射類抗結核藥物，存在耐藥性；⑤利福平耐藥肺結核?。簩Ｆ酱嬖谀退幮訹16-20]。

2 實驗室檢查

2.1 痰細菌學檢查

2.1.1 入院痰培養(yǎng)患者起床后立即使用清水漱口，之后咳出的第2口及第3口痰液，為晨痰。收集患者晨痰并將其送至臨床實驗室，使用改良羅氏培養(yǎng)基以及絕對濃度法進行痰培養(yǎng)，若直至痰培養(yǎng)開始后的第8周，仍未出現(xiàn)菌落生長，即可判定培養(yǎng)結果為陰性。

2.1.2 入院痰涂片檢查收集患者晨痰，取適量涂抹于載玻片上，并實施抗酸桿菌染色處理，通過顯微鏡對抗酸桿菌計數(shù)進行觀察，若每300個視野之中存在抗酸桿菌1～8條，則可判定檢查結果為陽性，若每100個視野中存在抗酸桿菌3～9條，則可判定為檢查結果為陽性1+，若每10個視野之中存在抗酸桿菌1～9條，則可判定檢查結果為陽性2+，若每個視野中存在抗酸桿菌1～9條，則可判定檢查結果為陽性3+，若每個視野之中存在抗酸桿菌9條以上，則可判定檢查結果為陽性4+。

2.2 藥敏試驗

對于痰培養(yǎng)結果顯示陽性的患者，需針對其痰液開展藥敏試驗，在培養(yǎng)基中，INH（異煙肼）濃度為0.2μg/mL，SM（鏈霉素）濃度為4.0μg/mL，PAS（氨基水楊酸）濃度為1.0μg/mL，RFP（利福平）濃度為40μg/mL，EMB（乙胺丁醇）濃度為2.0μg/mL，Am（阿米卡星）濃度為30μg/mL，LOFX（左氧氟沙星）濃度為3.0μg/mL，TH（丙硫異煙）胺濃度為40μg/mL。若患者的耐藥百分比在1%以上，則其菌株對于受試藥物呈耐藥狀態(tài)。

2.3 生化及血常規(guī)檢查

于清晨患者空腹狀態(tài)下，抽取其肘靜脈血并送至檢驗科中進行檢驗，實施血漿分離并應用全自動血液分析儀對患者的TLC（淋巴計數(shù)）、HGB（血紅蛋白）進行檢查，實施血清分離之后，再使用全自動生化分析儀檢查FPG、TC（總膽固醇）、HDL-C（高密度脂蛋白膽固醇），LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇），TG（三酰甘油），ALB（白蛋白），最后使用免疫比羅法檢測患者的HbAlc（糖化血紅蛋白）。

3 耐藥結核治療研究進展

當前WHO已經(jīng)公布了新版的耐藥結核病治療指南，建議將治療耐藥結核病或治療耐多藥結核病的藥物，由原本的A類轉換至D類，也就是由原本的氟喹諾酮類藥物轉為附加劑。從實際上來看，在臨床上對結核病進行控制的主要措施為確診后及時落實有效的治療，但是僅能夠發(fā)現(xiàn)70%左右的新病例，并實現(xiàn)85%左右的治療成功，所以減輕結核病負擔這一項工作任重而道遠，為了促使結核病的阻斷工作在全世界范圍內得到有效開展，則必須保障新藥物的開發(fā)程度在耐藥性增長程度之上。

隨機的對照試驗并不能表明直接觀察療法的治療效果優(yōu)于自身給藥療法，并且相對于物理干預，給予患者實施行為干預，干預的成功率在一定程度上由患者的社會心理環(huán)境所決定，所以患者依從性的提升難以得到有效保障，也就不能通過統(tǒng)計學對不同治療方法的局限性以及有效性進行充分對比。但是兩項殺菌活性研究的研究結果，能夠為開展抗結核治療工作提供新思路，因為在研究中證明抗結核化合物德拉馬尼以及貝達喹啉于機體中，均可起到抗分歧桿菌活性的作用，且在第二階段的試驗中，可以獲得貝達喹啉治療效果大幅度高于常規(guī)的安慰劑。并且在進行綜合治療時、6個月內，患者的痰培養(yǎng)轉陰率即達到了100%，應用貝拉奎林進行治療的患者，在結束治療時痰培養(yǎng)結果全部呈陰性。

給予患者在治療過程中加用利奈唑胺，在初治中治療失敗的患者，經(jīng)過4個月治愈，同時另一同類型的研究中，患者的治療成功率由既往的35%左右提升至70%左右，可見利奈唑胺的治療效果顯著。但是治療過程中，利奈唑胺可能導致患者出現(xiàn)不良反應，最為常見的即為周圍神經(jīng)病變，若患者長時間每日應用利奈唑胺600 mg，則需要適量降低頻率或減少質量，再或是將治療中斷。因為根據(jù)相關報道，利奈唑胺已經(jīng)在一定程度上出現(xiàn)了耐藥現(xiàn)象，特別是每日應用利奈唑胺300 mg的患者，耐藥現(xiàn)象顯著，同時，線粒體毒性的出現(xiàn)風險越來越高，可見間歇性給予患者用藥，可能對患者的耐藥現(xiàn)象起到改善作用。

既往氯法齊明在合并糖尿病的肺結核患者臨床治療中占據(jù)重要地位，雖然當前并不能充分顯示其所具有的優(yōu)勢，但是若藥物選擇性相對較小，臨床上則仍然需要主要應用氯法齊明，并且將其應用于耐多藥結核病患者的痰培養(yǎng)之中，空洞閉合時間以及轉陰時間均可提前，患者的治療成功率也有既往的54%左右提升至74%左右，同時克拉維酸以及阿莫西林的治療效果尚未被證實，但是克拉維酸與碳青霉烯的聯(lián)合應用已經(jīng)被證實可以起到潛在的治療效果。

當前諸多國家已經(jīng)陸續(xù)開展臨床試驗，嘗試對耐多藥結核病以及廣泛耐藥結核病的最佳治療方法以及最佳治療療程進行探索，以盡可能降低藥物閾值，各試驗已經(jīng)對抗結核治療的現(xiàn)狀以及臨床終點進行了較為詳細的描述，但是還需針對抗耐多藥結合治療工作的時間以及最佳方案進行探索，且各項試驗之間具有互補特點，其均能夠涉及到不同藥物的聯(lián)合應用以及不同的治療時間，同時，臨床上所積累的數(shù)據(jù)正處于持續(xù)更新的過程中。例如當前南非的結核病疾病治療負擔較重，在南非的耐多藥結核病臨床治療中，貝達喹啉廣泛應用于預后不良的治療，但因為貝達奎林能夠導致聽力喪失等不良事件，或是引起藥物損傷情況，所以當前并不能應用其對治療方案進行建立。在第二階段，相關的治療工作整體情況已經(jīng)得到改善，但當前結核糖尿病的肺結核患者，其最佳療程以及最佳治療方案仍未能得到明確。在南非的結核病治療計劃之中，利奈唑胺、貝達喹啉以及氯法齊明均主要應用于廣泛耐藥結核病的治療中，短期治療效果較為顯著，而在給予治療失敗的患者或是結合糖尿病的患者進行治療的過程中，應用利奈唑胺或貝達喹啉，雖然同樣能夠取得較好的治療效果，但是由利奈唑胺引起的不良反應較大。與此同時，相對于傳統(tǒng)的治療措施，應用德拉瑪尼進行治療，6個月后，患者的癥狀改善概率已經(jīng)達到80%以上，大幅度超過了貝達喹啉的62%，同時不良結果的發(fā)生率在30%左右。所以可以認為：①部分難以治愈或無法治愈的耐藥結核病患者，在疾病負擔較重的國家之中，將繼續(xù)對結核病進行傳播，所以需要建立起可提供長期住院服務的防控設施；②抗生素管理工作的強化十分重要[21-25]。

4 研究結果分析

有文獻報告共270例患者參與研究，耐藥患者64例，非耐藥患者306例，耐藥率為23.70%，且初治患者的耐藥率為16.76%，復治患者的耐藥率為38.82%，且合并糖尿病患者的耐藥率為未合并糖尿病患者的近2倍。在《2010年全國第五次結核病流行病學抽樣調查報告》之中，相關內容顯示，肺結核患者的耐藥率為42.1%，其中初治患者的耐藥率為42.7%，復治患者的耐藥率為38.5%。雖然二者之中存在差異性，且該次研究結果數(shù)據(jù)低于當?shù)仄骄?，但是與相關研究中涂陽肺結核患者的耐藥情況處于一致狀態(tài)。研究結果顯示，患者家庭收入較低為耐藥率較高的原因之一，同時健康教育普及工作效果較好，結核病控制規(guī)劃落實情況較好，也能夠有效降低患者的耐藥率。而較高的耐藥率、特別是較高的耐多藥率，則表示對于復治結核病患者來說，在耐藥防控工作方面存在較多不足，需要相關人員強化針對復治結核病患者開展更加科學的耐藥防控工作。

研究顯示，異煙肼以及利福平為肺結核患者中最為常見的兩種耐藥性較高的藥物，患者的耐藥性分別為21.5%和20.7%，且同類型研究結果顯示，兩種藥物的耐藥率為34.16%和20.79%，兩次研究結果一致性較高。探究肺結核患者對于異煙肼以及利福平耐藥性較高的原因，一般來說，可能在于以上兩種藥物已經(jīng)在既往臨床治療中進行頻繁應用，所以結核桿菌對其產(chǎn)生耐藥性的概率較大。同時有研究報道，患者的用藥頻率與其耐藥性具有密切關聯(lián)性，通常為正相關關系，因為給予初治患者應用的藥物，即主要為異煙肼和利福平，且6個月肺結核標準治療之中，異煙肼與利福平需要持續(xù)進行聯(lián)合應用，也就是說，因為兩種藥物的應用頻率較高，所以患者對其更易出現(xiàn)耐藥性。

對于合并糖尿病的肺結核患者，通常為糖尿病首先發(fā)病，肺結核在之后發(fā)病，且合并糖尿病屬于肺結核患者耐藥性提升的重要原因之一，研究顯示，合并糖尿病的肺結核患者，其耐藥性為17.7%，未合并糖尿病的肺結核患者，其耐藥性則為8.4%，且這一結果經(jīng)過了多次研究證實，甚至有一相關研究結果顯示，合并糖尿病肺結核患者的耐多藥率為未合并患者的8倍。對于合并糖尿病的肺結核患者來說，其耐藥性較高的原因主要在以下幾個方面：在結核分歧桿菌抗原的刺激之下，患者體內的INF-γ（γ-干擾素）產(chǎn)生量以及IL-12（白細胞介素12）產(chǎn)生量均顯著降低，同時，患者機體長時間處于高糖狀態(tài)，導致外周血淋巴細胞免疫活性嚴重降低，也就導致患者的自然殺傷細胞的免疫功能受到抑制，使患者的巨噬細胞識別功能減弱，同時對結合分歧桿菌進行滅殺的能力下降，引起了痰轉陰時間的延遲，也就導致了患者耐藥性的增加。根據(jù)藥代動力學的研究，從生物學的角度來看，糖尿病與結核病耐藥性二者之間具有一定的關聯(lián)性，且相對于單純結核病患者，合并糖尿病的肺結核患者，其體內利福平的暴露數(shù)量更少同時，因為耐藥性增加，所以對于抗結核治療藥物的吸收能力較差，也就在一定程度上導致合并糖尿病的肺結核患者治療效果提升速度較慢。

當前已經(jīng)有越來越多的研究表明復治患者的耐藥率更高，復治屬于患者出現(xiàn)耐藥情況的危險因素之一，這一研究結果與該次研究結果一致。因為復制肺結核患者的治療次數(shù)更多，其結核分歧桿菌出現(xiàn)變異情況的概率更大，所以耐藥菌株產(chǎn)生的概率更大，并且在患者首次接受治療時，可能存在用藥不規(guī)律、治療方案不當、未滿療程或是依從性差等多種不良情況，同時醫(yī)院方面未完全落實耐藥感染控制措施，所以復治患者的耐藥性通常較高。同時，痰涂片陽性為肺結核患者耐藥性較高的危險因素之一，根據(jù)相關研究結果顯示，痰涂陽性為異煙肼及利福平耐藥性高的危險因素，在痰涂片等級為4+的情況下，肺結核患者痰液中具有大量的結核分歧桿菌，也就具有更強的傳染性，且其高細菌負荷能夠導致患者出現(xiàn)耐藥突變[26-29]。

對于合并糖尿病的肺結核患者來說，糖尿病病程越長，其耐藥性提高的危險性即越高，若患者的糖尿病病程為5年及以上，則其耐藥性升高的概率則在其他患者的3倍以上。雖然當前糖尿病病程與患者耐藥性之間的內在關聯(lián)性尚不能明確，但是可以做出以下幾點解釋：①隨著患者糖尿病病程的延長，其機體免疫功能持續(xù)下降，同時長時間處在高血糖的狀態(tài)之中，易引起代謝紊亂，進而導致結核分歧桿菌繁殖速度提升，同時變異速度加快，并引起患者機體耐藥菌株易感性提升；②口服降糖類藥物與抗結核藥物二者之間存在相互作用的情況，能夠導致抗結核藥物藥代動力學發(fā)生改變，進而引起耐藥情況，在患者糖尿病病程延長的情況下，其降糖藥物也需持續(xù)服用，也就導致患者耐藥風險持續(xù)增加；③根據(jù)相關研究顯示，合并癥為肺結核患者耐藥性提升的危險因素之一，在患者糖尿病病程不斷延長的背景下，患者的并發(fā)癥處于持續(xù)增加的狀態(tài)中，所以患者的耐藥發(fā)生率已經(jīng)越來越高。

進行復治的合并糖尿病肺結核患者，其耐藥風險大幅度高于進行初治的患者，且復治患者的耐藥風險為初治患者的4倍左右，原因可能為藥物不良反應或是治療不規(guī)范，再或是停藥。在痰涂片等級為4+時，合并糖尿病的肺結核患者耐藥性提高幅度較大，該研究結果與多數(shù)相關研究的結果一致。但當前尚未能明確患者空洞病變累及肺野的數(shù)量與其耐藥性之間的關聯(lián)性，原因可能在于，合并糖尿病的肺結核患者，其空洞病變累及肺炎等各方面影像學癥狀相對更加顯著，導致與其他患者之間不存在顯著差異。

根據(jù)上文可以認為，在對復治以及痰涂片陽性等各項危險因素進行調整之后，合并糖尿病的肺結核患者，其耐藥風險顯著增加，且若患者糖尿病的病程為5年及以上，其耐藥概率則進一步增加，所以在開展臨床治療的過程中，醫(yī)護人員應警惕糖尿病病情對于結核耐藥情況的影響，強化對于患者耐藥情況的監(jiān)測，以及時掌握耐藥結核桿菌并予以相應的處理。另外，還需積極強化有關于疾病防控基礎措施的建設，以盡可能降低我國肺結核的發(fā)生率，進而有效控制該疾病的傳播和發(fā)展。