孫泰 陸雅春 寧芬 李婷婷 盧峰 張娟

肝豆?fàn)詈俗冃?Wilson’s disease，WD)是一種由常染色體隱性而引起遺傳銅代謝失常的疾病，由于銅在大腦神經(jīng)、肝腎及角膜和其他全身組織和器官中的異常沉積，對相應(yīng)的器官和組織造成損害[1]。因?yàn)閃D具有復(fù)雜、多變的臨床表現(xiàn)，傳統(tǒng)中醫(yī)臨床缺乏對WD疾病的研究與描述[2]，而根據(jù)臨床癥狀對應(yīng)中醫(yī)學(xué)的描述中，可以根據(jù)其主要癥狀將其歸類為 “黃疸”“臌脹”“積聚”“瘈瘲”。但在WD中醫(yī)證型分類中，目前中醫(yī)臨床尚未完全達(dá)成共識[3]，而在治療方面也僅在相應(yīng)癥狀類型對應(yīng)方劑的基礎(chǔ)上加減用藥，從而導(dǎo)致WD中醫(yī)辨證論治能力較弱，因此明確WD具體中醫(yī)證型的客觀化指標(biāo)并予以對癥治療具有重要的臨床意義[4]。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2019年1月至2019年8月間安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病科收治住院的WD患者86例作為研究對象。其中男性57例，女性29例，年齡4歲～42歲，平均年齡(22.38±6.57)歲，其中少年兒童起病(0～18)歲有30例(34.88%)，青年起病(19～30)歲43例(50.00%)，30歲以后起病13例(15.12%)，病程時間2個月～12年，平均病程(6.43±4.32)年，根據(jù)患者舌苔、脈象、癥狀分為痰瘀互結(jié)型23例(26.74%)、濕熱內(nèi)蘊(yùn)型57例(66.28%)、肝腎虧虛型3例(3.49%)、肝腎陰虛型3例(3.49%)。本研究符合安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會相關(guān)規(guī)定。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

(1)具有錐體外系癥狀或肝病表現(xiàn)；(2)K-F環(huán)陽性；(3)血清銅藍(lán)蛋白<0.2 g/L，24小時尿銅>100 mg(兒童24小時尿酮>40 mg)。中醫(yī)證型分型診斷標(biāo)準(zhǔn)：中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)參照《中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)臨床診療術(shù)語(證候部分) 》[6]，并在入院一周內(nèi)經(jīng)安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病中心兩名中醫(yī)內(nèi)科主治醫(yī)生以上確認(rèn)?？煞譃楦文I陰虛型、肝腎虧虛型、濕熱內(nèi)蘊(yùn)型、痰瘀互結(jié)型。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)簽署知情同意書；(2)通過醫(yī)院倫理委員會審核；(3)能夠積極配合診斷、檢查及治療。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)合并惡性腫瘤；(2)嚴(yán)重肝腎功能不全；(3)精神疾?。?4)多器官功能障礙；(5)嚴(yán)重過敏體質(zhì)；(6)全身急慢性感染患者。

1.5 治療方法

患者入院后予以二巰基丙磺酸鈉(上海禾豐制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H31021514)治療，將20 mg·kg-1·d-1二巰基丙磺酸鈉溶于500 mL 5%葡萄糖溶液靜脈滴注，6天為1療程，療程間隔2天，連續(xù)治療8個療程。

1.6 觀察指標(biāo)

記錄并比較各中醫(yī)證型患者平均發(fā)病年齡以及發(fā)病病程。檢測氧化應(yīng)激指標(biāo)[超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-PX)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)、過氧化氫酶(catalase，CAT)]，肝功能指標(biāo)[谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、直接膽紅素(direct Bilirubin，DBIL)、白蛋白(albumin，ALB)]，腎功能指標(biāo)[尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、肌酐(creatinine，CR)、尿酸(uric acid，UA)]以及治療前血清銅及銅氧化酶水平。并觀察各組患者排銅治療期間24小時尿排銅量的變化情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 不同證型WD患者發(fā)病年齡、發(fā)病病程比較

不同證型WD患者發(fā)病年齡、發(fā)病病程比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中以肝腎虧虛型患者發(fā)病年齡最小、病程時間最長。見表1。

表1 不同證型WD患者發(fā)病年齡、發(fā)病病程比較結(jié)果

2.2 不同證型WD患者氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

不同證型WD患者氧化應(yīng)激指標(biāo)SOD、GSH-PX、MDA、CAT水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同證型WD患者氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

2.3 不同證型WD患者肝功能指標(biāo)比較

不同證型WD患者肝功能指標(biāo)ALT、AST、TBIL、DBIL、ALB比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同證型WD患者肝功能指標(biāo)比較

2.4 不同證型WD患者腎功能及銅生化指標(biāo)比較

不同證型WD患者腎功能指標(biāo)BUN、CR、UA水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但不同證型患者血清銅及銅氧化酶水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 不同證型WD患者腎功能及銅生化指標(biāo)比較

2.5 不同證型WD患者排銅治療效果比較

治療前各組24小時尿排銅量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后均較治療前明顯提升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但各證型見比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 不同證型WD患者治療前后24小時尿排銅量比較

3 討論

現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)研究表明，基因突變引起的銅代謝異常是WD發(fā)病與病情進(jìn)展的根本原因，主要聚集于患者肝臟、基底神經(jīng)節(jié)，以及其他組織，患者主要表現(xiàn)為肝硬化、腦基底神經(jīng)節(jié)尤其是豆?fàn)詈说淖冃?、角膜色素環(huán)以及腎功能損害，而銅異常聚集的根本原因是先天不足，其具有明顯的遺傳缺陷特征，并帶有一定程度的腎陰虧虛[7]，由于肝腎的同源性，當(dāng)腎陰虧虛時，相應(yīng)導(dǎo)致肝血無源以及肝血虛耗，肝臟缺乏血供時會直接導(dǎo)致其血流動力學(xué)指標(biāo)的改變，并且會影響膽汁的分泌，同時銅代謝紊亂也會引起銅毒素的聚集，從而導(dǎo)致WD的發(fā)生、發(fā)展[8-9]。而本組研究結(jié)果顯示，不同證型WD患者發(fā)病年齡與發(fā)病病程比較存在顯著差異，并且不同證型WD患者氧化應(yīng)激指標(biāo)(SOD、GSH-PX、MDA、CAT)、肝功能指標(biāo)(ALT、AST、TBIL、DBIL、ALB)、腎功能指標(biāo)(BUN、CR、UA)水平比較存在顯著差異，但不同證型患者血清銅及銅氧化酶水平比較無明顯差異，表明無論何種中醫(yī)證型WD患者其均存在不同程度的肝腎功能、氧化應(yīng)激狀態(tài)異常的現(xiàn)象，并且不同中醫(yī)證型患者其肝腎功能損害、氧化應(yīng)激狀態(tài)異常表現(xiàn)存在差異。而在對各組患者治療期間24小時尿排銅量觀察中發(fā)現(xiàn)，治療后各組24小時尿排銅量均較治療前明顯提升，但各證型見比較無明顯差異。

WD在古代醫(yī)籍中雖未記載，但中醫(yī)疾病中的“肝風(fēng)”“積聚”“痙病”“顫病”“臌脹”等皆包含了其癥狀表現(xiàn)[10-11]，現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)認(rèn)為WD病因之本則為先天稟賦異常，致腎氣化失司，脾失健運(yùn)，膽道失司，氣血津液運(yùn)化失常，銅毒不泌，蘊(yùn)結(jié)聚積體內(nèi)而化生為銅毒之邪，受累臟腑以肝、脾、腎等為主，尤以肝臟為甚[12]，病位起于腎，且銅毒積聚日久，壅阻血脈經(jīng)絡(luò)，脈絡(luò)不暢則致瘀，故痰濁亦可同時與瘀血并存。而結(jié)合既往臨床研究認(rèn)為，WD患者臨床各個階段的病因、病機(jī)存在較大的差異，臨床前期、早期WD患者以肝腎不足、氣血虧虛為主要證候[13]，而臨床期則以濕熱蘊(yùn)結(jié)之證為主，患者早期多虛、中后期多實(shí)，虛中挾實(shí)、虛實(shí)夾雜，這與一般疾病的早期多實(shí)、中后期多虛的中醫(yī)證候特點(diǎn)存在明顯差異。結(jié)合年齡與病程分析則認(rèn)為，病程較短的患者主要以痰瘀互結(jié)、肝腎陰虛為主[14]，而病程較長的患者以發(fā)病年齡較小的肝腎虧虛患者最為常見，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究結(jié)果分析認(rèn)為，患者病程時間越長則肝腎細(xì)胞損害程度越重、肝腎功能受損程度越明顯，這與不同中醫(yī)證型患者肝腎功能變化相符，而血清銅、銅氧化酶指標(biāo)比較無明顯差異，主要是由于銅生化指標(biāo)異常是WD的固有特征性生化改變，無論何種中醫(yī)證型WD患者均會出現(xiàn)銅生化指標(biāo)的異常改變，因此銅生化指標(biāo)并不能夠作為WD中醫(yī)證型分類評價的客觀指標(biāo)[15-16]。

綜上所述，WD患者中醫(yī)證候與其肝腎功能、氧化應(yīng)激反應(yīng)、發(fā)病年齡、病程具有密切關(guān)系，并且不同中醫(yī)證候WD患者治療預(yù)后結(jié)局存在一定的差異，臨床可將各證型間具有顯著性差異的指標(biāo)經(jīng)數(shù)據(jù)驗(yàn)證后作為WD中醫(yī)證候評價的客觀指標(biāo)，具有臨床應(yīng)用及推廣價值。