林麗麗，黃國興，劉 穎，林振孟

福建醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院(福建省腫瘤醫(yī)院)，福建350014

結直腸癌發(fā)病率和死亡率均占世界上所有惡性腫瘤第三位[1]。由于結直腸癌發(fā)病隱匿，病人初次診斷時往往處于中晚期，即使病人行根治性手術復發(fā)率仍高達50%～80%，需要輔助化療提高總體存活率[2]。奧沙利鉑是結直腸癌化療的主要藥物之一，可以抑制腫瘤細胞生長、分裂，延長病人生存時間[3]。然而，奧沙利鉑伴隨多種不良反應，化療所致惡心、嘔吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting,CINV)是病人最擔心、最恐懼的副作用之一。CINV不僅使病人飲食攝入量減少、營養(yǎng)不良，還嚴重降低病人的生活質(zhì)量[4]。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)推薦使用5-羥色胺3受體拮抗劑和地塞米松控制奧沙利鉑引起的惡心、嘔吐，然而部分病人仍無法達到止吐效果[5]。本研究探討接受奧沙利鉑治療的結直腸癌病人使用標準止吐藥物后CINV的危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月—2020年6月福建省腫瘤醫(yī)院收治的結直腸癌化療病人。納入標準：①病理明確為結直腸腺癌；②行含奧沙利鉑聯(lián)合用藥化療方案，并接受2種止吐藥物；③配合良好，可完成各項調(diào)查。排除標準:①同步放化療；②合并腸梗阻;③合用靶向藥物治療。根據(jù)納入及排除標準，共有339例病人納入研究，其中男226例，女113例；年齡≤55歲122例，>55歲217例；化療方案：奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶(FOLFOX方案)162例，奧沙利鉑聯(lián)合口服卡培他濱(CAPOX方案)177例。

1.2 止吐方案

美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology,ASCO)根據(jù)催吐風險將奧沙利鉑歸于中度催吐危險[6]。我院根據(jù)指南推薦的止吐方案，在使用奧沙利鉑前靜脈注射帕洛諾司瓊0.75 mg和地塞米松10 mg，第2天和第3天口服地塞米松8 mg。

1.3 評價指標

根據(jù)美國國立癌癥研究所常見不良反應事件術語評價標準(national cancer institute′s common terminology criteria for adverse event,NCI-CTCAE)4.0版評價病人惡心、嘔吐程度。惡心程度評級：0級為無惡心；1級為食欲下降，不伴進食習慣改變；2級為經(jīng)口攝食減少不伴明顯的體重下降、脫水或營養(yǎng)不良；3級為經(jīng)口攝入熱卡和水分不足，需要鼻飼，全腸外營養(yǎng)；4級為危及生命；5級為死亡。嘔吐分級：0級為24 h內(nèi)無嘔吐；1級為24 h內(nèi)嘔吐1次，不需要進行干預；2級為24 h內(nèi)嘔吐2～5次，需靜脈補液；3級為24 h內(nèi)嘔吐6次，需要鼻飼、全胃腸外營養(yǎng)或住院治療；4級為危及生命；5級為死亡[7]。CINV出現(xiàn)有2個高峰，第1個是在化療后1～2 h，第2個是在化療后48～72 h[7]。根據(jù)其發(fā)生的時間進行分類，出現(xiàn)在化療開始后的24 h稱為急性CINV；出現(xiàn)在化療后1～5 d稱為延遲性CINV。

1.4 調(diào)查方法

化療前，責任護士發(fā)放自制的CINV記錄表，病人每日根據(jù)自身情況記錄惡心、嘔吐發(fā)生頻率和具體時間。病人住院期間，責任護士每日收集記錄表并與病人核實情況。病人出院后，每日以電話、微信等方式進行隨訪，直至化療后第5天。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 CINV發(fā)生率及急性CINV與延遲性CINV的比較

化療過程中惡心的發(fā)生率為35.7%(121/339)，嘔吐的發(fā)生率為26.0%(88/339)。急性CINV與延遲性CINV比較見表1。

表1 急性CINV與延遲性CINV比較 單位：例

2.2 化療所致惡心、嘔吐的影響因素分析

2.2.1 化療所致惡心、嘔吐的單因素分析(見表2)

表2 化療所致惡心、嘔吐的單因素分析 單位：例

2.2.2 CINV的多因素分析

將表2中差異有統(tǒng)計學意義的變量作為自變量，分別以病人化療所致惡心、嘔吐作為因變量進行Logistic回歸分析。自變量賦值情況，年齡：>55歲=0，≤55歲=1；性別：男=0，女=1；吸煙：否=0，是=1。多因素分析結果見表3、表4。

表3 影響病人化療所致惡心的多因素分析

表4 化療所致嘔吐的多因素分析

3 討論

3.1 奧沙利鉑聯(lián)合用藥致結直腸癌病人惡心、嘔吐的現(xiàn)狀

奧沙利鉑是廣泛使用的第三代鉑類抗癌藥物，鉑原子與DNA結合，形成交叉聯(lián)結，從而阻止DNA復制，誘導癌細胞死亡。奧沙利鉑單一用藥治療轉移性結直腸癌的反應率達12%～24%，F(xiàn)OLFOX方案反應率高達60%。因此，F(xiàn)OLFOX方案或CAPOX方案成為大腸癌輔助和一線治療的方案[8]。CINV是奧沙利鉑最常見、最嚴重的副作用之一,會使病人食欲不振、體重減輕、社交活動減少、中止化療，甚至會造成脫水、免疫力下降、電解質(zhì)失衡和死亡等后果[4]。惡心是一種主觀不良反應，嘔吐是客觀不良癥狀。本研究中，病人惡心的發(fā)生率高于嘔吐。兩藥聯(lián)合方案控制急性CINV明顯好于延遲性CINV，與Simino等[9]研究一致。因此，病人化療全程均需加強止吐處理。

NCCN根據(jù)化療藥物在不予以預防止吐處理時嘔吐的發(fā)生率分成4個催吐風險等級。嘔吐發(fā)生率>90%為高度催吐危險；>30%～90%為中度催吐危險；>10%～30%為低度催吐危險；≤10%為輕微催吐危險。同時，該指南根據(jù)化療藥物的催吐風險推薦了標準止吐預防方案[6]。有研究表明，神經(jīng)激肽1受體拮抗劑+5-羥色胺3受體拮抗劑+地塞米松三藥聯(lián)合方案比5-羥色胺3受體拮抗劑+地塞米松能更好地控制急性和延遲性CINV[10]。因此，日本臨床腫瘤學會(JSCO)指南建議采用高度催吐危險藥物的病人使用三藥聯(lián)合控制惡心、嘔吐；建議采用包括奧沙利鉑在內(nèi)的中度催吐危險化療藥物的病人使用兩藥聯(lián)合止吐。然而，基于化療藥物的催吐風險使用止吐藥物后CINV的發(fā)生率仍較高。日本的1項多中心、前瞻性、觀察性研究分析了使用中度催吐危險化療藥物的190例結直腸癌病人，進行兩藥聯(lián)合止吐治療后CINV有所改善，但急性惡心發(fā)生率為6.8%，急性嘔吐為2.1%，延遲性惡心為37.4%，延遲性嘔吐為12.6%[11]。本研究中，仍有35.7%病人化療過程中出現(xiàn)惡心，26.0%病人出現(xiàn)嘔吐。因此，部分指南建議使用中度催吐危險化療藥物的高危病人加用NK1受體拮抗劑[12]。

3.2 奧沙利鉑聯(lián)合用藥致結直腸癌病人惡心、嘔吐的影響因素

3.2.1 年齡

本研究結果顯示，年齡是CINV的獨立危險因素。Tsuji等[13]報道825例化療病人中，年齡<60歲與急性和延遲性CINV均相關。然而，影響CINV的年齡分界值在不同的研究中不盡相同。年輕病人閱歷淺，心理承受能力弱，惡性腫瘤對病人是重大的應激源，年輕病人更容易合并焦慮、抑郁等心理問題，精神狀態(tài)不佳、情緒不穩(wěn)定可伴隨惡心、嘔吐等軀體癥狀。老年人生理功能減退，神經(jīng)的條件反射減弱，不容易受到化療藥物的刺激[14]。

3.2.2 性別

本研究中，女性是CINV的危險因素。Takemoto等[15]研究發(fā)現(xiàn)女性出現(xiàn)CINC的風險是男性的2.31倍。有研究表明，轉移性結直腸癌中女性的CINV有效控制率明顯降低[16]。可能是由于化療造成女性體內(nèi)激素水平(如雌激素、黃體酮等)下降，加重CINV的程度[17]。

3.2.3 吸煙

有研究表明，與不吸煙者相比，吸煙者CINV的發(fā)生率較高[9]。與本文研究結果一致。同時吸煙會使其他不良癥狀。有研究顯示，化療期間吸煙會使病人體重減輕、睡眠障礙、注意力下降[18]。因此，臨床上需要鼓勵病人戒煙。

在臨床護理中，要加強對高危病人的健康宣教，緩解緊張情緒；飲食方面囑低鹽、低脂、高蛋白、高纖維飲食，多攝入新鮮蔬菜水果，細嚼慢咽、少量多餐，保證液體和熱量的攝入，忌辛辣刺激食物；培養(yǎng)良好的作息時間，勞逸結合。有研究表明，漸進性肌肉松弛法[19]、吸入生姜精油[20]均可降低CINV的發(fā)生。因此，對高危病人建議進行上述療法。

4 小結

綜上所述，奧沙利鉑使用帕洛諾司瓊和地塞米松聯(lián)合止吐后仍有部分病人出現(xiàn)CINV。臨床上需要全面評估病人，對高危病人采取積極的手段，如加用NK1受體拮抗劑及護理指導，以降低CINV的發(fā)生率。