侯晨霞 ，陳彥玲，王 瑩，崔金燕

1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學研究生學院，內(nèi)蒙古010110；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院

全世界每年約有100多萬例病人實施髖關節(jié)置換術(THA)，隨著手術人數(shù)的增加，術后并發(fā)癥也隨之增加[1]。深靜脈血栓形成(DVT)是指靜脈腔內(nèi)血液異常凝固形成的栓子，通常發(fā)生在小腿和大腿的深靜脈中[2]。DVT是THA術后常見并發(fā)癥之一，嚴重時可發(fā)生肺栓塞(PE)，導致病人死亡[3]。有研究報道THA術后靜脈血栓栓塞癥(VTE)、DVT、肺栓塞總發(fā)生率和死亡率分別為0.6%、0.4%、0.3%和0.2%[4]，并發(fā)癥的發(fā)生不僅給病人帶來嚴重的后果，而且也給病人家庭及醫(yī)療系統(tǒng)帶來巨大的經(jīng)濟負擔[5]。因此，關于THA術后DVT危險因素的識別及預防具有重要意義。目前，由于樣本量小，基礎實驗與臨床結果混淆，國內(nèi)外對THA術后DVT危險因素仍存在爭議[6]，缺乏循證依據(jù)，為此，本研究對THA術后病人DVT發(fā)生的危險因素進行Meta分析，明確THA術后病人DVT發(fā)生的危險因素。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索維普、萬方、中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、EMbase、PubMed、Web of Science、the Cochrane Library電子數(shù)據(jù)庫。檢索時間為建庫至2020年4月15日，語種不限。檢索方式為主題詞和自由詞相結合，中文檢索詞包括：“髖關節(jié)置換術/全髖關節(jié)置換術/人工髖關節(jié)置換術”“靜脈血栓/深靜脈血栓/靜脈血栓形成/深靜脈血栓形成/靜脈血栓栓塞/靜脈血栓栓塞癥”“危險因素/相關因素/影響因素/病因”；英文檢索詞包括：“arthroplasty,replacement hip/hiparthroplasty/hip prosthesis implantation*/hip replacement arthroplasty/total hip replacement*”“veinthrombosis/deep vein thrombosis/deep-venous thrombosis/deep venous thrombosis/leg deep vein thrombosis”“risk factor*/factor*,risk/populations at risk”等。此外，手工檢索綜述、會議資料，對重復發(fā)表的文獻，采用最完整的或最新的，并以滾雪球的方式追溯納入研究的相關參考文獻。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準

①研究對象：因各種原因導致初次行單側或雙側THA病人，年齡≥18歲；②研究內(nèi)容：THA危險因素；③結局指標：THA病人DVT發(fā)病率；④研究類型：隊列研究或病例對照研究；⑤語種不限；⑥THA相關危險因素定義明確，量化方式基本一致。

1.2.2 排除標準

①重復發(fā)表文獻；②綜述、動物實驗、專家評論或個案報告；③無法獲取全文的文獻；④數(shù)據(jù)不全或無法利用的文獻；⑤研究對象術前已有DVT病史或DVT已形成；⑥研究結果無比值比(OR)值及95%的置信區(qū)間(CI)；⑦紐卡斯爾-渥太華質(zhì)量評價表(The Newcastle-Ottawa Scale，NOS)評分<5分文獻。

1.3 文獻篩選與資料提取

采用EndNote X9文獻管理器管理文獻，去除重復文獻后，閱讀文獻標題及摘要進行初篩，對其余文獻通過閱讀全文進行二次篩選，根據(jù)納入和排除標準剔除不合格文獻，整個過程采取盲法，由2名研究人員各自篩選文獻、提取資料并進行交叉核對，如有分歧則由第3人審核決定是否錄用。資料提取內(nèi)容包括作者、年份、地區(qū)、研究設計類型、手術部位、診斷方法、樣本量、血栓發(fā)生率與危險因素。

1.4 文獻質(zhì)量評價

采用NOS量表對納入的隊列研究和病例對照研究進行質(zhì)量評價[7]。該量表評分部分包括研究人群選擇、組間可比性、暴露評價或結果評價，共8個條目，通常滿分為9分，5～9分為相對高質(zhì)量文獻[8]。本研究由2名研究人員各自采用NOS量表對文獻質(zhì)量進行評估，如有分歧通過協(xié)商或尋求第3人解決。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用RevMan 5.3統(tǒng)計軟件對危險因素進行Meta分析。二分類變量資料采用效應統(tǒng)計量OR，連續(xù)性變量采用加權均方差(WMD)，區(qū)間估計用95%CI表示，檢驗水準為α=0.05。研究間異質(zhì)性采用χ2和I2檢驗，若P>0.1，I2≤50%，提示研究間異質(zhì)性可接受，使用固定效應模型合并分析；反之，表明異質(zhì)性較大，使用敏感性分析或亞組分析尋找異質(zhì)性來源，若異質(zhì)性仍較大則使用隨機效應模型或放棄結果合并，進行描述性分析。采用敏感性分析檢驗研究結果的穩(wěn)定性，采用漏斗圖分析各危險因素的發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

通過檢索數(shù)據(jù)庫獲得相關文獻2 863篇，其他方式檢索獲得0篇，使用EndNote X9去重后獲得1 979篇文獻，閱讀文獻標題、摘要及對剩余文獻閱讀全文進行篩選，最終納入13篇[9-21]文獻。文獻篩選流程圖及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征及質(zhì)量評價

納入文獻的基本特征見表1，研究樣本量均來源于醫(yī)院，共計5 956例，發(fā)生DVT病人1 227例，危險因素共涉及24項,對納入文獻<2篇的危險因素不進行研究，最終對11項危險因素進行Meta分析。NOS評分6～8分，高質(zhì)量文獻(≥7分)7篇，文獻質(zhì)量評價結果見表2。

表2 納入文獻質(zhì)量評價 單位：分

2.3 Meta分析結果

2.3.1 一般因素

①分析年齡≥65歲影響因素的研究共納入9項[9,12-13,15-17,19-21]。研究間具有同質(zhì)性(P=0.50，I2=0%)，采用固定效應模型合并分析，結果顯示年齡≥65歲是THA術后DVT的危險因素[OR=2.66，95%CI(2.14，3.31)，P<0.000 01]。詳見圖2。圖3漏斗圖顯示散點圖大致對稱，說明發(fā)表偏倚較小。②分析BMI≥25 kg/m2影響因素的研究共納入9項[11-17,20-21]。研究間具有同質(zhì)性(P=0.82，I2=0%)，采用固定效應模型合并分析，結果顯示BMI≥25 kg/m2是THA術后DVT的危險因素[OR=2.21，95%CI(1.84，2.66)，P<0.000 01]。詳見圖4。圖5漏斗圖顯示散點圖大致對稱，說明發(fā)表偏倚較小。③分析性別的研究共納入3項[12,14,18]，涉及女性1 472例，發(fā)生DVT 399例；男性742例，發(fā)生DVT 159例。研究間具有同質(zhì)性(P=0.81，I2=0%)，采用固定效應模型合并分析，結果顯示女性是THA術后DVT的危險因素[OR=1.43，95%CI(1.15，1.77)，P=0.001]。

圖2 年齡≥65歲與年齡<65歲的THA術后病人發(fā)生DVT的Meta分析森林圖

圖3 年齡≥65歲與<65歲兩組THA病人DVT發(fā)生率漏斗圖

圖4 BMI對THA術后病人發(fā)生DVT影響的Meta分析森林圖

圖5 BMI對THA術后病人發(fā)生DVT影響漏斗圖

2.3.2 疾病相關因素

①分析合并糖尿病因素的研究共納入4項[12-13,20-21]，其中合并糖尿病505例，發(fā)生DVT 122例；未合并糖尿病635例，發(fā)生DVT 139例。研究間異質(zhì)性較小(P=0.17，I2=40%)，采用固定效應模型合并分析，結果顯示合并糖尿病是THA術后病人發(fā)生DVT的危險因素[OR=1.59，95%CI(1.18，2.15)，P=0.003]。②分析合并高血壓因素的研究共納入2項[10,12]，其中合并高血壓135例，發(fā)生DVT 21例；未合并高血壓944例，發(fā)生DVT 89例。研究間具有同質(zhì)性(P=0.31，I2=3%)，采用固定效應模型合并分析，結果顯示差異無統(tǒng)計學意義[OR=1.65，95%CI(0.97，2.81)，P=0.06]。③分析合并靜脈曲張因素的研究共納入4項[9,11-12,20]，其中合并靜脈曲張198例，發(fā)生DVT 72例；未合并靜脈曲張777例，發(fā)生DVT 138例。研究間具有同質(zhì)性(P=0.21，I2=34%)，采用固定效應模型合并分析，結果顯示合并靜脈曲張是THA術后病人DVT的危險因素[OR=1.98，95%CI(1.37，2.87)，P=0.000 3]。④分析血清三酰甘油影響因素的研究共納入2項[12,20]，其中血清三酰甘油≥1.7 mmol/L病人211例，發(fā)生DVT 94例；血清三酰甘油<1.7 mmol/L病人238例，發(fā)生DVT 59例。研究間異質(zhì)性較大(P=0.002，I2=89%)，采用隨機效應模型合并分析，結果顯示差異無統(tǒng)計學意義[OR=6.55，95%CI(0.46，93.67)，P=0.17]。

2.3.3 圍術期相關因素

①分析骨水泥型假體因素的研究共納入6項[10-11,16-17,20-21]，其中采用骨水泥型假體病人1 464例，發(fā)生DVT 243例；未采用骨水泥型假體病人1 231例，發(fā)生DVT 182例。研究間異質(zhì)性較小(P=0.39，I2=3%)。采用固定效應模型合并分析，結果顯示骨水泥型假體是THA術后病人發(fā)生DVT的危險因素[OR=2.25，95%CI(1.74，2.90)，P<0.000 01]。②分析全身麻醉因素的研究共納入4項[10,15-17]，其中采用全身麻醉病人204例，發(fā)生DVT 77例；未采用全身麻醉病人1 334例，發(fā)生DVT 188例。研究間具有同質(zhì)性(P=0.92，I2=0%)，采用固定效應模型合并分析，結果顯示全身麻醉是THA術后病人發(fā)生DVT的危險因素[OR=3.14，95%CI(2.22，4.45)，P<0.000 01]。③分析手術時間因素的研究共納入2項[13,20]，其中手術時間>90 min病人209例，發(fā)生DVT 82例；手術時間≤90 min病人411例，發(fā)生DVT 114例。研究間具有同質(zhì)性(P=0.71，I2=0%)，采用固定效應模型合并分析，結果顯示手術時間>90 min是THA術后病人發(fā)生DVT的危險因素[OR=1.80，95%CI(1.26，2.57)，P=0.001]。④分析術后臥床時間因素的研究共納入3項[14,19-20]，其中臥床時間≥3 d病人598例，發(fā)生DVT 238例；臥床時間<3 d病人1 051例，發(fā)生DVT 268例。研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=92%)，采用逐一剔除法，進行敏感性分析，Xu等[19]研究是異質(zhì)性的主要來源，排除該研究后，結果顯示術后臥床時間≥3 d是THA術后病人發(fā)生DVT的危險因素[I2=0%，OR=1.44，95%CI(1.14，1.83)，P=0.002]。

2.4 敏感性分析

為檢驗研究結果的穩(wěn)定性，采用固定效應模型與隨機效應模型計算并比較兩種模型分析結果，如果兩種模型結果接近，說明研究結果可靠，詳見表3。

表3 固定效應模型與隨機效應模型分析結果 [OR(95%CI)]

3 討論

3.1 一般因素

本研究中年齡≥65歲和BMI≥25 kg/m2分別納入9篇文獻，對其進行Meta分析，研究顯示各研究間具有同質(zhì)性，漏斗圖顯示發(fā)表偏倚較小，說明結果可靠。隨著年齡的增長DVT的發(fā)病率逐年遞增[22]。有研究報道隨著年齡的增長靜脈壁容易發(fā)生重構[23]，由于管壁的增厚，膠原蛋白與彈性蛋白比值增加，導致靜脈依從性下降，從而增加THA術后病人發(fā)生DVT的風險[24]。有研究顯示DVT與肥胖之間存在顯著的遺傳相關性[25]。Fuji等[26]研究顯示女性THA術后更容易發(fā)生DVT，可能與女性雌激素治療、服用避孕藥和孕期激素變化等有關[27-29]。Tanis等[30]報道女性使用低劑量的避孕藥發(fā)生DVT的風險是未使用的3～6倍。

3.2 疾病相關因素

合并糖尿病的病人THA術后DVT風險增加可能與血糖升高導致紅細胞變形能力下降，致血液黏稠度增加有關，此外，病人常伴有動脈粥樣硬化，導致血流緩慢，易發(fā)生DVT[31]。合并靜脈曲張病人在THA術后DVT發(fā)生率增加可能是擴張彎曲的淺靜脈血流變差、靜脈壓力增高，靜脈壁損傷，引起慢性炎癥反應促使DVT的發(fā)生[32]。Xu等[33-34]研究結果分別顯示血清三酰甘油≥1.7 mmol/L和高血壓是THA術后DVT的危險因素，與本研究結果不一致。本研究由于納入研究數(shù)量較少，存在混雜偏倚，關于上述因素是否為DVT的危險因素有待進一步研究。

3.3 圍術期相關因素

采用骨水泥型假體的THA病人發(fā)生DVT的風險可能是因為手術過程中骨水泥單體可以通過傷口周圍的血管吸收入血，產(chǎn)生炎癥反應，組織因子暴露，補體系統(tǒng)被激活，最終使血液處于高凝狀態(tài)，加快DVT的形成[35-36]。全身麻醉增加THA術后DVT發(fā)生風險可能與全身麻醉時病人下肢血流量明顯減少，凝血活性增強有關[37]。手術時間增加THA術后發(fā)生DVT的風險，可能是手術時間越長關節(jié)過度牽拉，導致內(nèi)皮損傷及靜脈淤滯有關[38]。有研究報道THA手術時間與近端DVT的發(fā)生率相關[39]。在納入研究中手術時間為60～180 min，為了減少異質(zhì)性，本研究選擇研究數(shù)量較多的90 min作為危險因素，關于術后DVT與具體手術時間的相關性有待進一步研究。術后臥床時間≥3 d增加THA術后DVT發(fā)生風險可能與病人術后長期臥床導致下肢肌肉萎縮，血液在下肢瘀滯。同時，手術創(chuàng)傷引起血小板反應性改變，導致血液高凝，從而加劇DVT的發(fā)生[40]。本研究對術后臥床時間≥3 d的異質(zhì)性進行分析，可能與各研究間樣本量差異有關，一項大樣本量的研究被排除后，研究間異質(zhì)性變小，研究結果與整體效應一致。

3.4 局限性

本研究嚴格按照文獻的納入和排除標準對文獻進行篩選和評價，納入文獻的質(zhì)量較高。漏斗圖顯示沒有明顯的發(fā)表偏倚，所以，本Meta研究結果較為可靠。然而也存在一定的局限性:①本次Meta分析納入的文獻大部分為中文文獻,人群的代表性不高，因此,該研究結論在外推到國外人群時需謹慎。②對手術時間，納入文獻的時間分層不統(tǒng)一，本研究選取文獻數(shù)量最多的90 min進行Meta分析，由于納入的文獻數(shù)量少且樣本量較少，使研究結論的可推廣性受到影響，希望在以后的研究中增加文獻數(shù)量及對其進行分層分析。

4 小結

Meta分析結果顯示，THA術后DVT預防應從其可能的危險因素著手，對于高齡、肥胖、女性、合并靜脈曲張、糖尿病、骨水泥假體、全身麻醉、手術時間長、術后臥床時間長的病人應予以重視，并加強預防。另外，根據(jù)病人發(fā)展成DVT的風險進行分層預防，并采取藥物與機械的聯(lián)合預防[8]。積極開展慢性病術前治療，加強高危人群健康教育和心理康復指導，術后進行早期主動和被動功能鍛煉，提高預防DVT的效果[41]。醫(yī)務人員在臨床工作中應全面考慮和分析，實現(xiàn)個性化、有效、安全的DVT預防方案，降低THA術后DVT發(fā)生的風險。