連 佳， 韓 濤， 向慧玲， 楊言開， 李庭紅， 劉 磊， 徐佰國(guó)， 孫立霞， 王 菲， 付彥超

天津市第三中心醫(yī)院 消化肝病科， 天津醫(yī)科大學(xué)三中心臨床學(xué)院， 天津市肝膽疾病研究所， 天津 300170

食管胃靜脈曲張出血是肝硬化患者最常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，是導(dǎo)致死亡的主要原因之一。靜脈曲張出血后存活的肝硬化患者，1～2年內(nèi)再出血率超過60%[1]，每次出血病死率約為20%[2]。隨著治療方法與技術(shù)的發(fā)展，食管胃靜脈曲張出血患者胃鏡治療的有效率不斷提高，明顯改善了患者預(yù)后。但仍有部分患者行胃鏡治療后再出血，增加了患者的病死率及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本研究通過對(duì)肝硬化食管胃靜脈曲張出血行胃鏡治療的患者進(jìn)行回顧性研究，篩選胃鏡治療術(shù)后再出血的影響因素，比較各因素在預(yù)測(cè)再出血方面的作用，以實(shí)現(xiàn)對(duì)肝硬化食管胃靜脈曲張出血患者行胃鏡治療后再出血的早期預(yù)測(cè)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017年1月1日—2018年12月31日于本院住院的肝硬化食管胃靜脈曲張出血并行胃鏡治療的患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》[3]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)胃鏡診斷急性食管胃靜脈曲張出血的肝硬化患者，首次行胃鏡治療；(2)年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非靜脈曲張出血患者；(2)曾行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)、脾栓塞、脾切除等門靜脈高壓干預(yù)治療者；(3)合并心、肺、腦等重要臟器嚴(yán)重疾病者；(4)未能完成隨訪的患者。根據(jù)術(shù)后是否再發(fā)食管胃靜脈曲張出血，分為未出血組與出血組，并記錄再出血時(shí)間，分析影響再出血的危險(xiǎn)因素。

1.2 治療方法 給予質(zhì)子泵抑制劑、血管加壓素及其類似物和/或生長(zhǎng)抑素及其類似物、抗生素等治療。若出現(xiàn)上消化道活動(dòng)性出血，予三腔兩囊管壓迫止血，并依據(jù)出血量予輸懸浮紅細(xì)胞。生命體征穩(wěn)定后立即行胃鏡檢查及內(nèi)鏡下治療：食管靜脈曲張患者可采取以下3種治療方案之一，即單獨(dú)結(jié)扎治療、三明治法或結(jié)扎聯(lián)合三明治法；如果合并胃靜脈曲張則應(yīng)用三明治法治療。三明治法是指聚桂醇+氰基丙烯酸酯注射液+聚桂醇注射治療方案。

1.3 數(shù)據(jù)收集 記錄患者年齡、性別，入院時(shí)基礎(chǔ)特征指標(biāo)[ALT、AST、TBil、Alb、PT、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、WBC、PLT、Hb、血肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、血Na]、影像學(xué)指標(biāo)(B超或CT/MRI增強(qiáng)掃描記錄脾長(zhǎng)，是否存在肝癌)、并發(fā)癥(腹水、肝性腦病等)；患者出院后，記錄是否進(jìn)行胃鏡下食管胃靜脈曲張治療及治療次數(shù)；記錄隨訪時(shí)間，以患者入院時(shí)間為臨床觀察起點(diǎn)，以再發(fā)食管胃靜脈曲張出血/死亡/最后一次隨訪為觀察終點(diǎn)。

1.4 評(píng)分計(jì)算 患者入院時(shí)分別計(jì)算Child-Turcotte-Pugh(CTP)評(píng)分、PLT/脾長(zhǎng)徑(PLTSLE)評(píng)分、AST/PLT(APRI)評(píng)分、肝纖維化4因子指數(shù)(FIB-4)、格拉斯哥-布拉奇福德出血評(píng)分(GBS)、白蛋白-膽紅素(ALBI)評(píng)分、終末期肝病模型(MELD)評(píng)分。CTP評(píng)分包括以下參數(shù)：肝性腦病、腹水、Alb、TBil、PT；PLTSLE=PLT(109/L)/脾長(zhǎng)(mm)；APRI=[AST(U/L)/ULN×100]/PLT(109/L)；FIB-4=年齡(歲)×AST(U/L)/[PLT(109/L)×ALT(U/L)1/2]；GBS評(píng)分包括以下參數(shù)：BUN、Hb、收縮壓、心率、性別、黑便、暈厥、肝臟疾病、心力衰竭；ALBI=[log10TBil(μmol/L)×0.66]+[-0.085×Alb(g/L)]；MELD評(píng)分=9.57×ln(Cr)+3.78×ln(TBil)+11.2×ln(INR) +6.43×(肝硬化病因：酒精性、膽汁淤積性為0，其余為1)。

1.5 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)由天津市第三中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，批號(hào)： IRB2020-016-01。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入267例肝硬化伴食管胃靜脈曲張出血患者，其中未出血組148例，出血組119例，兩組基線特征詳見表1。

表1 未出血組與出血組患者基線特征比較

2.2 再出血情況 共119例患者發(fā)生再出血，總再出血率為44.6%，中位再出血時(shí)間為11.0(0～39.0)個(gè)月。其中6周內(nèi)發(fā)生再出血者37例(13.9%)，6周～6個(gè)月39例(14.6%)，7～12個(gè)月22例(8.2%)，13～24個(gè)月18例(6.7%)，3例(1.1%)患者超過24個(gè)月發(fā)生再出血。

2.3 再出血影響因素分析 以基線特征為自變量，靜脈曲張治療術(shù)后再出血及隨訪時(shí)間為因變量，進(jìn)行Cox回歸分析。單因素分析結(jié)果顯示：肝癌、AST、Na、FIB-4均與再出血有關(guān)(P值均<0.05)；多因素分析結(jié)果顯示：整體模型χ2值為46.536，P<0.001；肝癌、AST、PT、CTP、FIB-4、ALBI為再出血的獨(dú)立影響因素(P值均<0.05)(表2)。

表2 再出血影響因素Cox回歸分析

2.4 評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)能力比較 ROC曲線分析結(jié)果如圖1所示，CTP、FIB-4、ALBI評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)靜脈曲張治療術(shù)后再出血的AUC分別為0.711(95%CI：0.647～0.776)、0.705(95%CI：0.640～0.770)、0.730(95%CI：0.667～0.793)；3項(xiàng)評(píng)分的AUC比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z值分別為0.494、1.154、1.251，P值均>0.05)。

圖1 CTP、FIB-4、ALBI評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)再出血的ROC曲線

3 討論

肝硬化是一種具有較高病死率的慢性疾病，代償期無明顯臨床特征，失代償期則以門靜脈高壓和肝功能嚴(yán)重?fù)p傷為特征，常因食管胃靜脈曲張出血、肝性腦病、肝腎綜合征、肝癌、感染等導(dǎo)致多臟器功能衰竭而死亡[4]。6周內(nèi)與急性靜脈曲張出血相關(guān)的再出血率和病死率均較高，分別為24%～30%[5-6]和12%～20%[7]。推薦胃鏡檢查用以篩選和診斷食管胃靜脈曲張及評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)[8]，但反復(fù)檢測(cè)會(huì)導(dǎo)致患者依從性差，給臨床觀察帶來困難。肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient, HVPG)的測(cè)定是門靜脈高壓診斷和療效評(píng)價(jià)的金標(biāo)準(zhǔn)[9]，可有效預(yù)測(cè)食管胃靜脈曲張出血風(fēng)險(xiǎn)，但其為有創(chuàng)檢測(cè)，對(duì)設(shè)備及操作者的技術(shù)水平有一定要求，且成本較高，臨床推廣較難。目前，無創(chuàng)指標(biāo)預(yù)測(cè)肝硬化合并靜脈曲張的血清學(xué)標(biāo)志物不斷涌現(xiàn)，常見的有PLT、血清Alb、ALT以及CTP、FIB-4、APRI、ALBI評(píng)分系統(tǒng)等，其具有簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、可重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)[10]。積極探索無創(chuàng)指標(biāo)來預(yù)測(cè)胃鏡治療術(shù)后再出血的風(fēng)險(xiǎn)，具有重要的臨床意義。

本研究納入267例肝硬化伴食管胃靜脈曲張出血并行胃鏡治療的患者，觀察是否發(fā)生再出血及出血時(shí)間，并對(duì)臨床基線資料及CTP、MELD、PLTSLE、APRI、FIB-4、ALBI、GBS等評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，比較各因素預(yù)測(cè)再出血的作用，篩選再出血高危患者，以進(jìn)一步采取有效措施監(jiān)測(cè)靜脈曲張程度及評(píng)估再出血風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)施選擇性干預(yù)措施，降低再出血率，減輕患者的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，改善預(yù)后。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)胃鏡治療后共有119例(44.6%)患者發(fā)生再出血，其中6周內(nèi)有37例(13.9%)、6周～6個(gè)月有39例(14.6%)發(fā)生再出血。通過Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，肝癌、AST、PT、CTP評(píng)分、FIB-4、ALBI是再出血的獨(dú)立影響因素(P值均<0.05)。應(yīng)用ROC曲線分析，CTP、FIB-4、ALBI對(duì)再出血均有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，AUC分別為0.711、0.705、0.730。

CTP和MELD是臨床上最常用的肝硬化分期評(píng)分系統(tǒng)。在本研究中，CTP評(píng)分對(duì)再出血有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，而MELD評(píng)分未顯示出較好的預(yù)測(cè)能力，CTP優(yōu)于MELD評(píng)分可用以識(shí)別胃鏡治療術(shù)后再出血的高?；颊?。目前研究[11-14]顯示，F(xiàn)IB-4不僅是肝硬化患者食管靜脈曲張的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，還是肝癌患者經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后發(fā)生靜脈曲張出血的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。ALBI最初用于評(píng)估肝癌患者肝功能不全的嚴(yán)重程度，預(yù)測(cè)其生存率及總體預(yù)后[15]。目前相關(guān)研究[16-20]認(rèn)為ALBI與HVPG有很好的相關(guān)性，可用于預(yù)測(cè)肝硬化急性上消化道出血患者的病死率，是肝硬化患者再出血的預(yù)測(cè)因子。本研究也同樣發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IB-4和ALBI對(duì)再出血具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，預(yù)測(cè)能力與臨床常用的CTP評(píng)分無差異。目前已有證據(jù)[3]顯示，肝硬化CTP C級(jí)、門靜脈血栓或癌栓、重度靜脈曲張(直徑>20 mm)或伴紅色征、血皰征是食管胃靜脈曲張?jiān)俪鲅母呶Ｒ蛩?，而腹水、Alb、INR與臨床顯著門靜脈高壓癥相關(guān)。FIB-4與ALBI是臨床容易獲得的無創(chuàng)指標(biāo)，計(jì)算簡(jiǎn)單，可應(yīng)用于臨床來篩選胃鏡治療術(shù)后再出血的高?；颊?，降低再出血風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，肝癌、AST、PT、CTP、FIB-4、ALBI是肝硬化伴食管胃靜脈曲張出血行胃鏡治療術(shù)后再出血的獨(dú)立影響因素，CTP、FIB-4、ALBI評(píng)分系統(tǒng)對(duì)再出血結(jié)局均有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。雖然本研究對(duì)象具有不同的肝硬化病因，避免了針對(duì)單一病因的選擇偏倚，但仍需多中心前瞻性研究來進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)論。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：連佳、李庭紅、劉磊負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；徐佰國(guó)、孫立霞、王菲、付彥超參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；韓濤、向慧玲、楊言開負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。