周佳鑫， 張 文

中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院 風濕免疫科， 國家皮膚和免疫性疾病臨床研究中心，

教育部重點實驗室， 疑難重癥和罕見病國家重點實驗室， 北京 100730

IgG4相關性疾病(immunoglobulin G4-related disease，IgG4-RD)是一種新認識的由免疫介導的慢性炎癥伴纖維化的疾病，該病可累及全身多個器官和系統(tǒng)，病變可持續(xù)進展并導致不可逆的損傷，甚至器官功能衰竭。在IgG4-RD的診治方面，國際上僅在2015年公布了唯一一個由多個國家多個專業(yè)的專家參與的診治共識[1]。近10年來我國學者在該領域積累了較多經(jīng)驗，發(fā)表了諸多基于中國患者的循證醫(yī)學證據(jù)，并于2020年在中國罕見病聯(lián)盟和中華風濕病學分會的平臺上，組織多個學科專家組制定了首個《IgG4相關性疾病診治中國專家共識》[2]。本共識一共12條，涉及診斷、鑒別診斷、輔助檢查和治療等多方面，現(xiàn)就該版診治共識進行解讀。

1 強調(diào)以風濕免疫科為主導，多學科聯(lián)合完成疾病的診斷、評估、治療和隨訪

IgG4-RD為多器官多系統(tǒng)受累的疾病，最常見的受累器官和部位包括大唾液腺、胰腺、淚腺、腹膜后、淋巴結(jié)，其次為眶周組織、膽道、腎臟、胸部，少見受累器官包括甲狀腺、神經(jīng)系統(tǒng)、腸系膜、血管、乳腺和前列腺等[3-4]。上述受累器官的瘤樣腫大和硬化是最常見的臨床表現(xiàn)，本病的起病癥狀根據(jù)受累器官的不同而異[5-6]，相當比例的患者無全身癥狀，因此導致患者就診于不同的?？?。據(jù)多國報告，患者診斷IgG4-RD時平均受累器官為3～4個，作為一種多器官受累的疾病，其發(fā)病機制的核心為免疫系統(tǒng)紊亂，淋巴細胞和漿細胞活化并在受累組織中浸潤，其他單一學科的診治常具有片面性，不利于對患者進行全面有效地管理，因此共識推薦以風濕免疫科為主導的多學科協(xié)作，該模式有利于更好地進行疾病的診斷、評估和治療。

2 關注IgG4-RD診斷標準的應用和更新

自認識該病以來，已有多種IgG4-RD的診斷標準被制定和公布，包括綜合診斷標準和器官特異性診斷標準。本次共識推薦應用2011年日本制定的IgG4-RD綜合診斷標準[7]和2019年美國風濕病學會(ACR)和歐洲抗風濕聯(lián)盟(EULAR)制定的IgG4-RD國際分類標準[8]，特定器官受累時也可參考不同?？浦贫ǖ奶禺愋云鞴偈芾鄣脑\斷標準。上述兩個標準均有優(yōu)缺點。日本制定的綜合診斷標準簡單、易掌握，是臨床醫(yī)師應用較多的標準，但其敏感性和特異性不十分理想。ACR/EULAR標準包括準入標準、排除標準和條目計分，>20分可以將患者分類為IgG4-RD。該標準內(nèi)容多，較繁瑣，但其優(yōu)勢之一是即使在缺乏病理診斷或血清IgG4不升高時仍可以將患者分類為IgG4-RD。該標準更適用于IgG4-RD的臨床研究。

3 多種輔助檢查對IgG4-RD的診斷、鑒別診斷和評估至關重要

IgG4-RD的診斷尚無金標準，且該病與其他多種類型的疾病之間模擬和被模擬的現(xiàn)象非常突出。目前我國醫(yī)學界存在對IgG4-RD漏診、誤診和過度診斷并存的現(xiàn)象，因此該病的診斷需基于臨床癥狀、血清IgG4水平、影像學和病理學多方面的證據(jù)綜合判斷而定。

血清IgG4升高是IgG4-RD診斷和病情評估的重要指標[9]。血清IgG4水平與受累器官的數(shù)量和IgG4-RD治療反應指數(shù)(IgG4-RD Responder Index，IgG4-RD RI)呈正相關，是該病診斷，評判疾病活動度和療效判斷，以及預后評估的最重要的生物學標志物之一。但作為診斷標準的項目，血清IgG4的特異性不高，其升高可見于許多其他疾病，如腫瘤、感染、結(jié)締組織病、血液系統(tǒng)疾病或過敏性疾病等。血清IgG4水平越高，其診斷IgG4-RD的特異性也越高。此外，并非所有IgG4-RD患者的血清IgG4水平都會升高，因此該指標既不是IgG4-RD診斷的充分條件，也不是必要條件[10]。在應用該指標時應充分結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)、影像學檢查及病理檢查結(jié)果等。

影像學檢查，包括超聲、電子計算機斷層顯像(CT)、磁共振成像(MRI)、正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET)等影像技術對IgG4-RD受累器官的診斷和評估有重要的輔助作用，應根據(jù)患者受累部位選擇適當?shù)臋z查。其中CT和MRI檢查在本病的診療中應用廣泛，其檢查結(jié)果是診斷的重要依據(jù)[11]。18F-FDG-PET/CT在疾病的鑒別診斷、明確受累器官分布情況、活檢部位選擇和療效判斷及復發(fā)監(jiān)測中均是一種有效的工具[12-13]，缺點為使用放射性同位素和費用較高。超聲對發(fā)現(xiàn)和評估器官病變，以及行超聲引導下穿刺也有一定價值。

組織病理學是IgG4-RD診斷和鑒別診斷的重要依據(jù)，因此有條件者應該做組織活檢。IgG4-RD特征性的病理表現(xiàn)包括以下3方面：(1)受累組織中大量淋巴漿細胞浸潤，伴纖維化；(2)IgG4+漿細胞浸潤：IgG4+漿細胞/IgG+漿細胞的比值>40%，同時每高倍視野IgG4+漿細胞>10個；(3)特征性的纖維化：席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎[14]。對于不同類型的受累情況，上述病理特征也有差異，如增殖型的器官受累時淋巴漿細胞浸潤重，纖維化相對較輕；而纖維化型的病理則相反?；顧z取材方式對診斷也有影響[15-16]。在診斷特異性方面，IgG4+漿細胞/IgG+漿細胞比值>40%較每高倍視野IgG4+漿細胞>10個更加特異。病理學上也存在多種疾病模擬IgG4-RD的現(xiàn)象，如慢性感染、系統(tǒng)性血管炎、結(jié)節(jié)病、多中心Castleman病、羅道病(Rosai-Dorfman disease)、脂質(zhì)肉芽腫病(Erdheim-Chester病，ECD)、炎性肌纖維母細胞瘤等[17-19]，需要高度重視并進行鑒別。病理中出現(xiàn)大量組織細胞、中性粒細胞或巨細胞浸潤等，以及異型性細胞，或明顯組織壞死，上皮樣肉芽腫, 壞死性血管炎等均是排除IgG4-RD的指征。

4 對病情的評估提出建議

本共識提出，確診IgG4-RD患者應進行疾病活動度和嚴重性的評估。作為一種慢性的、多器官受累的疾病，診斷后應對患者進行包括病情活動性、嚴重程度和器官損傷情況等的全面評估。綜合評估的工具建議應用IgG4-RD RI[20]。IgG4-RD RI是評價過去28 d的疾病情況，將每個受累器官單獨評估，包括無受累或緩解、改善但持續(xù)、停藥后再發(fā)、治療下加重或新發(fā)等，并分別給予記0～3分，如器官受累為緊急情況，需要盡快治療時評分需加倍?？偡譃楦髌鞴僭u分相加的總和。應用IgG4-RD RI對評判疾病的活動性、嚴重性和治療反應有較好的幫助。

5 治療原則、治療策略和方法

本共識在IgG4-RD的治療方面共有6條建議。包括1條治療策略和5條具體意見，涉及糖皮質(zhì)激素、傳統(tǒng)免疫抑制劑、生物制劑和復發(fā)患者的治療以及其他治療方式。

該病治療目標為控制炎癥，獲得并維持緩解，保護臟器功能。總的治療原則為：有癥狀且病情活動的IgG4-RD患者均應接受治療。重要臟器如胰腺、膽道、腹膜后、腎臟、肺部、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等受累[21-23]，無論是否有癥狀，如判斷病變處于活動期時，應及時治療，以避免炎性和纖維化導致的不可逆臟器損傷[24-26]。無癥狀且發(fā)展緩慢的淺表器官受累，如淚腺、頜下腺或淋巴結(jié)腫大，可依據(jù)具體情況選擇“觀察等待”或治療。

迄今為止，糖皮質(zhì)激素仍是治療IgG4-RD公認的一線藥物，可用于疾病的誘導緩解和維持階段。通常應用糖皮質(zhì)激素后治療起效迅速，數(shù)天到數(shù)周內(nèi)即可出現(xiàn)改善，激素的有效率在90%以上[27-28]，激素無效也是判斷診斷是否正確的重要依據(jù)。最常推薦的激素起始劑量是中等量，相當于潑尼松30～40 mg/d[29]，但具體劑量應個體化，可根據(jù)年齡、病情等進行調(diào)整。病情控制后逐漸遞減至最小維持量。激素停藥的時間目前尚無統(tǒng)一規(guī)定，由于IgG4-RD停藥后復發(fā)率較高，因此需由醫(yī)生根據(jù)每例患者的情況制定長期維持或停藥的計劃[30-31]。

傳統(tǒng)免疫抑制劑近年來越來越多地應用于IgG4-RD的治療，作為激素助減藥物與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合。許多研究[32]表明激素聯(lián)合免疫抑制劑治療較單用糖皮質(zhì)激素能更有效控制疾病，減少IgG4-RD患者的復發(fā)。當患者存在單用激素治療不能充分控制疾病，或疾病持續(xù)糖皮質(zhì)激素不能遞減，或激素減量過程中病情反復，以及糖皮質(zhì)激素副作用明顯時，推薦激素和免疫抑制劑聯(lián)合使用。目前由于高質(zhì)量循證醫(yī)學的證據(jù)缺乏，傳統(tǒng)免疫抑制劑的選擇主要參考其他自身免疫性疾病的經(jīng)驗，包括嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、來氟米特、甲氨蝶呤、環(huán)孢霉素、他克莫司、沙利度胺、艾拉莫德等[33-36]。其中以嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤在臨床中應用最為廣泛。由于傳統(tǒng)免疫抑制劑起效較慢，因此不推薦在急性活動期患者中單用免疫抑制劑治療。在應用免疫抑制劑治療患者時醫(yī)生應充分熟悉和掌握可能的不良反應，并給予密切監(jiān)測，特別是對免疫抑制劑應用經(jīng)驗不足的非風濕免疫專科醫(yī)生。

生物靶向治療，特別是抗CD20的單克隆抗體利妥昔單抗，在應用于IgG4-RD的治療中取得了較好的效果[37]。對于傳統(tǒng)治療失敗，激素減量過程中復發(fā)，存在激素抵抗或不耐受的患者可考慮使用利妥昔單抗，但在使用該藥后應注意預防感染。

IgG4-RD是容易復發(fā)的疾病，不同研究報道復發(fā)的危險因素包括男性、年輕、過敏史、基線時高血清IgG4水平、維持激素劑量低和既往復發(fā)史等[22,38-39]。我國一項長期隊列研究提示，停用激素、基線血清IgG4高水平(IgG4>27 000 mg/L)、多器官受累(>4個)、高IgG4-RD RI(>12分)和嗜酸性粒細胞增多癥是疾病復發(fā)的危險因素。此外，隨訪過程中血清IgG4水平再次升高也是疾病復發(fā)的危險因素[40]。對于復發(fā)患者的治療方案需根據(jù)患者復發(fā)器官、既往用藥等情況重新制定，可給予原有效方案治療或給予更強的聯(lián)合方案。

IgG4-RD患者特殊部位受累造成壓迫而導致器官功能障礙的緊急情況時，如藥物不能迅速控制，可考慮外科手術或介入治療[41-42]。如腹膜后纖維化導致輸尿管梗阻和急性腎功能不全時，可置入輸尿管支架或行腎造瘺術解除梗阻；硬化性膽道炎引起嚴重膽道梗阻時，支架植入引流可快速減輕黃疸。此外，重度纖維化治療無效但有明顯壓迫癥狀也可手術治療，如IgG4相關性硬化性甲狀腺炎引起氣管、食管壓迫；硬化性腸系膜至腸梗阻等。

6 總結(jié)

2020年《IgG4相關性疾病診治中國專家共識》是我國首個關于IgG4-RD診治的綜合性專家共識。該共識的制定是建立在國際和我國的診治經(jīng)驗基礎上，由該領域多學科的專家共同制定，較全面地就診斷、評估和治療等多方面提出指導意見。為臨床醫(yī)生的實踐提供了較好的依據(jù)，希望該共識能夠進一步推動我國IgG4-RD的規(guī)范診治水平，改善患者預后。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：周佳鑫參與起草及修改文章關鍵內(nèi)容；張文負責確定文章的思路及論文框架設計。