張 妍， 丁惠國

1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 醫(yī)療保健中心， 北京 100050；

2 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 肝病消化中心， 北京 100069

食管胃靜脈曲張破裂出血(esophagogastric variceal bleeding, EVB)是肝硬化門靜脈高壓癥最常見的并發(fā)癥之一[1-3]，具有發(fā)病急、病情兇險(xiǎn)及病死率高等特點(diǎn)[4]。EVB患者，如果未經(jīng)治療，1～2年內(nèi)再出血危險(xiǎn)率達(dá)60%，病死率達(dá)33%[5]。二級(jí)預(yù)防治療可顯著降低肝硬化患者靜脈曲張?jiān)俪鲅L(fēng)險(xiǎn)[6]。由于內(nèi)鏡下治療具有費(fèi)用低、效果顯著等優(yōu)勢(shì)，被推薦為肝硬化EVB二級(jí)預(yù)防的首選方法[7]。目前，對(duì)于肝硬化食管靜脈曲張破裂出血的內(nèi)鏡治療主要包括內(nèi)鏡下套扎治療(endoscopic variceal ligation, EVL)、硬化劑治療(endoscopic injection sclerotherapy, EIS)及組織膠注射術(shù)等。但內(nèi)鏡治療術(shù)后早期再出血的危險(xiǎn)因素尚存在較大爭(zhēng)議。本研究旨在探討肝硬化食管靜脈曲張破裂出血患者經(jīng)套扎或硬化二級(jí)預(yù)防治療后早期再出血的危險(xiǎn)因素，為擬行EVL或EIS治療的患者提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2017年5月—2019年5月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病消化中心治療的肝硬化食管靜脈曲張破裂出血患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診為肝硬化的患者證實(shí)因食管靜脈曲張破裂出血，予以出血控制治療后狀態(tài)穩(wěn)定，可行內(nèi)鏡治療。(2)首次接受且單純行EVL或EIS。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并存在惡性腫瘤影響生存周期的患者，進(jìn)展期肝癌;(2)伴有嚴(yán)重的心肺腎功能障礙的患者；(3)并發(fā)嚴(yán)重肝性腦病患者；(4)急診行內(nèi)鏡下止血治療的患者；(5)既往在院外進(jìn)行過內(nèi)鏡下治療的患；(6)孤立胃靜脈曲張；(7)非肝硬化原因引起的靜脈曲張患者；(8)隨訪中斷、失訪的患者。

1.2 治療方法 EVL及EIS：由經(jīng)驗(yàn)豐富的副主任醫(yī)師職稱以上?？漆t(yī)生應(yīng)用日本 Olympus GIF-XQ260 電子胃鏡操作完成。EVL組：采用6環(huán)(美國 Wiliso- Cook公司)或7環(huán)(美國Boston科學(xué))套扎器。EIS組：采用Cook公司VIN25注射針，硬化劑采用聚桂醇注射液(陜西天宇制藥有限公司)。術(shù)后禁食24 h,密切監(jiān)測(cè)患者生命體征，逐漸過渡至普通飲食，給予降低門靜脈壓力藥物(生長(zhǎng)抑素或奧曲肽)24 h、質(zhì)子泵抑制劑1～2周。積極防治引起腹壓增加的因素，如劇烈咳嗽、用力排便、提拉重物等，避免過度活動(dòng)。

1.3 診斷及評(píng)估指標(biāo) (1)食管靜脈曲張分級(jí)參照Grade分級(jí)方法[8]。(2)肝功能分級(jí)按照Child-Pugh評(píng)分[9]。(3)早期再出血：內(nèi)鏡治療后72 h～6周內(nèi)出現(xiàn)活動(dòng)性出血[10]。(4)腹水程度參考下列標(biāo)準(zhǔn)：1 級(jí)(輕度)，腹水僅僅經(jīng)超聲檢查探及；2 級(jí)(中度)，腹水導(dǎo)致腹部中度的、對(duì)稱的膨??；3 級(jí)(大量)，腹水導(dǎo)致明顯的腹部膨隆。(5) 提示 EVB再出血的征象：出血控制后再次有臨床意義的活動(dòng)性出血事件(嘔血、黑便或便血；收縮壓降低20 mm Hg以上或心率增加>20 次/min；在沒有輸血的情況下血紅蛋白下降 30 g/L以上)[10]。

1.4 觀察指標(biāo) 根據(jù)內(nèi)鏡治療后72 h～6周內(nèi)有無出血狀況將患者分為早期再出血組和未出血組，觀察兩組間患者性別、年齡、內(nèi)鏡治療方法、病史特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)和相關(guān)化驗(yàn)檢查指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 收集的352例患者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入肝硬化患者共153例，根據(jù)內(nèi)鏡治療后72 h～6周內(nèi)有無再出血分為早期再出血組和未出血組，其中早期再出血組38例，未出血組115例，早期再出血發(fā)生率為24.8%。

2.2 早期再出血組與未出血組的單因素分析 早期再出血組的Alb低于未出血組，APTT、PT高于未出血組，差異均有統(tǒng)計(jì)意義(P值均<0.05)；男性、曲張靜脈程度、紅色征、門靜脈血栓、腹水程度和肝功能分級(jí)在兩組間差異均有統(tǒng)計(jì)意義(P值均<0.05)(表1)。

表1 治療后早期再出血組與未出血組患者的單因素分析

2.3 內(nèi)鏡治療后早期再出血的logistic回歸分析 結(jié)果顯示伴發(fā)門靜脈血栓(OR=9.781，P=0.002)、大量腹水(OR=6.195，P=0.044)及肝功能Child-Pugh C級(jí)(OR=6.434，P=0.042)是早期再出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素； Alb(OR=0.806，P=0.009)是早期再出血的保護(hù)因素。

3 討論

肝硬化門靜脈高壓癥臨床上可表現(xiàn)為食管胃靜脈曲張及破裂出血、腹水以及肝性腦病，其中EVB發(fā)病急、病死率高，是最常見的消化系統(tǒng)急癥之一[10]。首次EVB后患者發(fā)生再次出血及死亡風(fēng)險(xiǎn)極高，因此二級(jí)預(yù)防治療十分必要。二級(jí)預(yù)防的內(nèi)鏡治療通過阻斷曲張靜脈根部的血流，使其萎陷，從而根除或基本使曲張靜脈消失，減少再出血率及病死率[11]。但內(nèi)鏡治療后早期再出血不容忽略，因此探討內(nèi)鏡治療后早期再出血原因及其危險(xiǎn)因素有著重要的臨床意義，通過控制相關(guān)危險(xiǎn)因素，可最大限度上避免術(shù)后早期再出血的發(fā)生，顯著改善患者預(yù)后。

表2 內(nèi)鏡治療后早期再出血的多因素分析

目前有臨床證據(jù)[10]顯示肝硬化Child-Pugh C級(jí)、門靜脈血栓、重度食管靜脈曲張、紅色征是食管胃靜脈曲張?jiān)俪鲅奈ｋU(xiǎn)因素，這與本研究結(jié)果部分一致，本研究中重度食管靜脈曲張及紅色征陽性并非內(nèi)鏡治療后早期再出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，考慮與收集臨床資料時(shí)內(nèi)鏡報(bào)告多記錄紅色征有無，但未進(jìn)行進(jìn)一步分度或說明有關(guān)，因此對(duì)于紅色征與內(nèi)鏡治療后早期再出血的相關(guān)性仍需進(jìn)一步研究。周嘉寧等[12]發(fā)現(xiàn)Child-Pugh C級(jí)、男性、治療前嘔血量為早期再出血的危險(xiǎn)因素，考慮該結(jié)果可能與環(huán)境、男性較差的生活習(xí)慣以及較重的原發(fā)疾病有關(guān)。王曦等[13]發(fā)現(xiàn)合并糖尿病是肝硬化食管靜脈曲張內(nèi)鏡治療后再出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，考慮可能與長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)加重肝損傷及纖維化相關(guān)，但本研究顯示糖尿病與早期再出血無明顯相關(guān)性，可能與本研究收集病例中合并糖尿病患者較少有關(guān)，仍需擴(kuò)大樣本量及進(jìn)一步研究。

Fouad等[14]發(fā)現(xiàn)Child-Pugh分級(jí)及MELD評(píng)分越高提示再出血及死亡風(fēng)險(xiǎn)越高。本研究中Child-Pugh C級(jí)是術(shù)后早期再出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，考慮多因Child-Pugh C級(jí)患者凝血功能異常、肝臟儲(chǔ)備功能低下，內(nèi)鏡治療后易形成淺表潰瘍，創(chuàng)面難以愈合，易引發(fā)早期再出血[12]。因此，對(duì)于肝功能較差患者，于內(nèi)鏡治療術(shù)前改善及糾正肝功能對(duì)于預(yù)防術(shù)后早期再出血發(fā)生具有重要意義。

本研究顯示術(shù)前大量腹水患者內(nèi)鏡治療術(shù)后早期再出血風(fēng)險(xiǎn)更高，這與孫亞男等[15]的研究結(jié)果一致。這可能與大量腹水患者多預(yù)示更高的門靜脈壓力、肝靜脈壓力梯度(HVPG)升高及低Alb水平相關(guān)。而HVPG>18 mm Hg可能是食管靜脈曲張?jiān)俪鲅羁煽康念A(yù)測(cè)指標(biāo)[10]。倪猛等[16]認(rèn)為Alb>25 g/L對(duì)內(nèi)鏡治療患者具有保護(hù)作用。因此對(duì)于大量腹水患者，在內(nèi)鏡治療前應(yīng)積極治療腹水，靜脈補(bǔ)充白蛋白提高Alb水平，以預(yù)防早期再出血發(fā)生。

門靜脈血栓是指門靜脈主干及其屬支和/或分支內(nèi)的血栓。已有文獻(xiàn)[17]證實(shí)伴發(fā)門靜脈血栓的肝硬化EVB患者內(nèi)鏡治療后早期再出血風(fēng)險(xiǎn)增高9倍以上。這與本研究一致。因此，對(duì)于肝硬化EVB患者在內(nèi)鏡治療前應(yīng)完善腹部血管影像學(xué)檢查，對(duì)于合并門靜脈血栓患者應(yīng)積極干預(yù)，降低術(shù)后早期再出血風(fēng)險(xiǎn)。目前門靜脈血栓治療方法包括藥物抗凝(低分子肝素或華法林)、TIPS、溶栓及外科手術(shù)治療[7]。已有研究[18]表明，抗凝治療可使門靜脈血栓部分及完全再通，同時(shí)不會(huì)明顯增加食管靜脈曲張破裂出血風(fēng)險(xiǎn)。

綜上，大量腹水、門靜脈血栓、Child-Pugh C級(jí)及低蛋白血癥是肝硬化食管靜脈曲張破裂出血患者內(nèi)鏡治療術(shù)后早期再出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，在內(nèi)鏡治療前應(yīng)仔細(xì)評(píng)估患者各項(xiàng)臨床指標(biāo)及化驗(yàn)檢查情況，盡可能促進(jìn)腹水消退，對(duì)于合并門靜脈血栓患者積極干預(yù)，改善肝功能及靜脈輸注補(bǔ)充白蛋白，最大限度降低術(shù)后早期再出血風(fēng)險(xiǎn)，改善患者預(yù)后。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張妍負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，收集及分析資料，撰寫論文；丁惠國負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。