周新蘭， 馬 鑫， 王雁冰， 李秀芬， 黃 丹， 陸 偉， 張占卿， 丁榮蓉

上海市公共衛(wèi)生臨床中心 a.肝膽內(nèi)科， b.超聲科， 上海 201508

HBV感染仍然是世界范圍內(nèi)的一個(gè)主要公共衛(wèi)生問(wèn)題，可導(dǎo)致肝細(xì)胞炎癥和壞死，甚至肝硬化、終末期肝病和肝細(xì)胞癌等嚴(yán)重病癥[1]。早期準(zhǔn)確診斷肝臟壞死性炎癥和纖維化程度以及時(shí)啟動(dòng)抗病毒治療是延緩甚或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展的關(guān)鍵[2-3]。血清ALT是肝細(xì)胞中的一種胞質(zhì)酶，通常用于鑒別肝細(xì)胞損傷，ALT≥2倍正常值上限(ULN)被作為慢性乙型肝炎(CHB)患者抗病毒治療的標(biāo)準(zhǔn)之一[4]。然而，最近的一些研究表明，ALT“正常”的患者可能仍有肝組織學(xué)改變甚至需要抗病毒治療[5]。無(wú)創(chuàng)性血清參數(shù)模型，包括AST/PLT指數(shù)(APRI)、纖維化指數(shù)(FIB-4)和GGT/PLT比值(GPR)對(duì)慢性肝病肝纖維化的診斷價(jià)值已成為研究熱點(diǎn)[6-7]。新近研究[8-9]顯示，APRI、FIB-4、GPR對(duì)預(yù)測(cè)肝臟壞死性炎癥也有潛在臨床應(yīng)用價(jià)值，但相關(guān)研究仍較少。因此，本研究旨在評(píng)估APRI、FIB-4和GPR在CHB患者肝組織炎癥活動(dòng)程度診斷中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年10月—2019年10月于本中心肝膽內(nèi)科就診的CHB患者545例，均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》[10]的診斷標(biāo)準(zhǔn)：既往有CHB病史或HBsAg陽(yáng)性>6個(gè)月且未接受過(guò)抗病毒治療；并排除其他病毒性肝炎、酒精性肝炎、非酒精性肝炎、藥物性肝損傷、自身免疫性肝病、HIV感染、惡性腫瘤、失代償期肝硬化及妊娠者。所有患者均接受肝活組織檢查以了解肝組織病理改變程度，術(shù)前均簽署經(jīng)皮肝穿刺檢查知情同意書。

1.2 血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè) 所有研究對(duì)象經(jīng)皮肝穿刺檢查1周內(nèi)留取清晨空腹血標(biāo)本送檢。血清ALT、AST、膽紅素、白蛋白檢測(cè)采用日本日立公司7600Series全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀酶法測(cè)定。血小板檢測(cè)采用日本希森美康XT-2000i全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)。

1.3 病理學(xué)診斷 肝活組織檢查采用1秒經(jīng)皮肝穿刺法，獲取長(zhǎng)度1.5～2.0 cm的肝組織，標(biāo)本采集后立即置塑料標(biāo)本管內(nèi)冰凍送檢。用光學(xué)顯微鏡觀察肝組織學(xué)變化。依據(jù)Scheuer方法[11]進(jìn)行炎癥分級(jí)(G)。

1.4 APRI、FIB-4、GPR參數(shù)模型計(jì)算公式 APRI=[(AST)/ULN)/PLT (109/L)]×100；FIB-4=[年齡(歲)×AST (U/L)]/[PLT (×109/L)×ALT(U/L)1/2]；GPR=(GGT/ULN)/PLT(109/L)×100。

1.5 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)由上海市公共衛(wèi)生臨床中心倫理委員會(huì)審批，批號(hào)： 2021-S007-01。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 545例患者中，男454例，女91例，肝組織炎癥分級(jí)G0～1級(jí)224例，G2級(jí)209例，G3級(jí)112例。G0～1組和G2～3組男性患者比例分別為66.2%和64.2%，中位年齡分別為37歲和36歲，2組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。G0～1組的APRI、FIB-4、GPR均低于G2～3組，2組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.001)(表1)。

表1 研究對(duì)象的臨床資料

2.2 APRI、FIB-4和GPR與肝組織炎癥活動(dòng)度分級(jí)的相關(guān)性 Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示， APRI、FIB-4和GPR值均與肝組織炎癥分級(jí)均呈正相關(guān)(r值分別為0.611、0.470、0.563，P值均<0.001)。

2.3 APRI、FIB-4和GPR診斷CHB患者肝炎癥分級(jí)G≥2的效能比較 對(duì)于所有納入患者，APRI、FIB-4和GPR診斷肝炎癥分級(jí)G≥2的AUC分別為0.820、0.719、0.782；臨界值分別為0.53、1.48和0.20?；贏LT水平分層分析顯示，在ALT ≤1×ULN組、1～2×ULN組和2～5×ULN組，APRI診斷G≥2的AUC分別為0.847、0.786和0.724，F(xiàn)IB-4分別為0.777、0.729和0.626，GPR分別為0.801、0.781和0.607。APRI、FIB-4和GPR對(duì)肝組織炎癥活動(dòng)度的診斷性能隨著ALT水平升高而呈下降趨勢(shì)。對(duì)于所有患者，GPR診斷G≥2的效能優(yōu)于FIB-4(P=0.01)，但略低于APRI(P=0.048)。亞組分析顯示除在2～5×ULN組GPR診斷效能低于APRI(P=0.042),其余ALT分層組GPR和APRI、FIB-4診斷性能相似(表2)。

表2 血清參數(shù)對(duì)肝組織炎癥分級(jí)G≥2級(jí)的診斷價(jià)值

2.4 APRI、FIB-4和GPR診斷CHB患者肝炎癥分級(jí)G≥3的效能比較 對(duì)于所有患者，APRI、FIB-4和GPR診斷肝炎癥分級(jí)G≥3的AUC分別為0.791、0.725、0.801；臨界值分別為0.66、1.49和0.25。基于ALT水平分層分析顯示，在ALT ≤1×ULN組、1～2×ULN組和2～5×ULN組，APRI診斷G≥3的AUC分別為0.900、0.742和0.693，F(xiàn)IB-4分別為0.874、0.683和0.644，GPR分別為0.890、0.805和0.668。APRI、FIB-4和GPR對(duì)肝組織炎癥活動(dòng)度的診斷性能隨著ALT水平升高而呈下降趨勢(shì)。對(duì)于所有患者，GPR診斷炎癥分級(jí)G≥3的效能與APRI相似，但優(yōu)于FIB-4(P=0.006)。亞組分析顯示除在1～2×ULN組GPR診斷效能優(yōu)于FIB-4(P=0.015)，其余ALT分層組GPR和APRI、FIB-4診斷性能相似(表3)。

表3 血清參數(shù)模型對(duì)肝組織炎癥分級(jí)G≥3級(jí)的診斷價(jià)值

3 討論

肝組織炎癥壞死是CHB患者常見(jiàn)的病理改變?；顒?dòng)性慢性肝組織炎癥是導(dǎo)致CHB患者肝纖維化、肝硬化甚至肝細(xì)胞癌的主要原因[12]。因此，及早發(fā)現(xiàn)顯著肝臟炎癥并采取適當(dāng)?shù)闹委煵呗杂兄谧柚笴HB疾病進(jìn)展。然而，臨床實(shí)踐工作中仍缺乏判斷肝組織炎癥進(jìn)展程度的簡(jiǎn)單而有效評(píng)估方法，尤其是在醫(yī)療資源有限的地區(qū)。本研究驗(yàn)證了APRI、FIB-4和GPR對(duì)CHB患者肝組織炎癥壞死程度的診斷價(jià)值，結(jié)果顯示這些無(wú)創(chuàng)性血清參數(shù)模型對(duì)預(yù)測(cè)肝組織炎癥分級(jí)具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。值得注意的是，APRI、FIB-4和GPR在ALT正?；蜉p度升高的CHB患者中對(duì)肝組織炎癥分級(jí)的診斷價(jià)值更高。

血清ALT升高提示肝臟壞死性炎癥，但存在肝臟炎癥壞死時(shí)，血清ALT也可表現(xiàn)為正常范圍[13-14]。本研究納入的545例CHB患者中，58.9%(321/545) 表現(xiàn)為肝組織顯著炎癥壞死(G≥2)。既往研究[9]報(bào)道ALT正常者中G≥2和G≥3的比例約為17.3%和2.9%。本研究顯示ALT正?；颊咧屑s26.9%(56/208)為G≥2，7.2%(15/208)為G≥3。由此可見(jiàn)，“正常ALT”并不意味著能完全排除肝臟炎癥可能，單獨(dú)使用ALT不足以預(yù)測(cè)肝組織病理改變。

2015年世界衛(wèi)生組織指南[15]已推薦APRI、FIB-4用于CHB肝纖維化的評(píng)估。APRI和FIB-4診斷肝纖維性能相似，而APRI診斷肝炎癥分級(jí)性能優(yōu)于FIB-4[6,16]。新近兩項(xiàng)研究[8-9]報(bào)道APRI診斷G≥2的AUC為0.705～0.732(截?cái)嘀禐?.65～0.77)，診斷G≥3的AUC為0.668～0.861(截?cái)嘀禐?.54～0.84)；FIB-4診斷G≥2的AUC為0.629～0.703(截?cái)嘀禐?.22～1.23)，診斷G≥3的AUC為0.581～0.705(截?cái)嘀禐?.05～1.34)。

2015年GPR首次報(bào)道在西非的CHB人群中對(duì)于肝纖維化分期顯示出優(yōu)于APRI和FIB-4的診斷效能，其后在中國(guó)的CHB患者中得到驗(yàn)證[7,17]。新近一些研究[8-9,16]顯示，GPR不僅能用于診斷肝纖維化分期，也能用于診斷肝臟炎癥分級(jí)。Wu等[8]研究結(jié)果顯示GPR診斷G≥2、G≥3的AUC分別為0.726、0.883，APRI診斷G≥2、G≥3的AUC分別為0.732、0.861，F(xiàn)IB-4診斷G≥2、G≥3分別為0.703、0.705，認(rèn)為APRI和GPR診斷肝臟炎癥分級(jí)的效能優(yōu)于FIB-4。Wang等[18]報(bào)道了GPR在ALT輕度升高的CHB患者中，診斷顯著性肝臟炎癥的AUC為0.837，尤其對(duì)于HBeAg陽(yáng)性患者，診斷效能更佳(AUC=0.860)。與既往研究結(jié)果不同，本研究中GPR對(duì)肝臟炎癥分級(jí)的診斷效能與APRI和FIB-4相當(dāng)，并未顯示出明顯優(yōu)勢(shì)。

綜上，本研究表明APRI、FIB-4和GPR對(duì)CHB肝臟炎癥壞死活動(dòng)度均具有較為準(zhǔn)確的診斷效能。臨床實(shí)踐中應(yīng)用APRI、FIB-4和GPR有助于監(jiān)測(cè)CHB疾病進(jìn)展并及時(shí)確定啟動(dòng)抗病毒治療的時(shí)機(jī)。但因本研究屬于單中心回顧性研究，可能降低結(jié)果的可靠性，由此需要大樣本、多中心、前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證APRI、FIB-4和GPR在臨床實(shí)踐中的有效性。此外，治療后這 3種無(wú)創(chuàng)指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化是否有助于判斷CHB患者抗病毒療效仍有待于進(jìn)一步證實(shí)。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：周新蘭、馬鑫負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析及撰寫論文；王雁冰、李秀芬、黃丹、陸偉參與數(shù)據(jù)收集和分析；張占卿、丁榮蓉負(fù)責(zé)擬定寫作思路及修改論文；丁榮蓉指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。