莊 輝

北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 病原生物學(xué)系和感染病中心， 北京 100191

1 不確定期慢性乙型肝炎定義

美國(guó)肝病學(xué)會(huì)(AASLD)、歐洲肝病學(xué)會(huì)(EASL)和亞太肝病學(xué)會(huì)(APASL)發(fā)布的最新版慢性乙型肝炎診治指南或指導(dǎo)[1-3]，將HBV 感染分為4期(圖1，表1)：(1)免疫耐受期，(2)免疫活動(dòng)期或免疫清除期，(3)非活動(dòng)期或低復(fù)制期，(4)再活動(dòng)期。

表1 AASLD、EASL、APASL指南對(duì)慢性HBV感染分期的定義

圖1 AASLD、EASL、APASL指南(指導(dǎo))對(duì)HBV感染自然史的命名

但臨床上，慢性乙型肝炎患者的病情較復(fù)雜，有相當(dāng)比例的慢性乙型肝炎患者不符合上述4期的診斷標(biāo)準(zhǔn)，不能直接歸于其中。以2018年AASLD指導(dǎo)[1]為例，約40%患者無(wú)法明確歸于4期。在每期患者中，至少有2類(lèi)患者不符合該期也不符合其他3期的診斷標(biāo)準(zhǔn)(表2)。所謂不確定期慢性乙型肝炎，是指初治慢性HBV感染者隨訪1年，其HBV DNA和ALT模式不同于4個(gè)傳統(tǒng)慢性HBV感染分期[4]。

表2 2018 AASLD指導(dǎo)的分期及不符合4期診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者

2 初治慢性乙型肝炎患者中不確定期占比

一項(xiàng)對(duì)美國(guó)5家臨床中心和7個(gè)中國(guó)臺(tái)灣小鎮(zhèn)共計(jì)3366例慢性乙型肝炎患者開(kāi)展的回顧性隊(duì)列研究[4]，隨訪1年或以上，入組前12個(gè)月內(nèi)檢測(cè)ALT、HBV DNA和HBeAg 2次，間隔6個(gè)月，評(píng)估基線病期，平均隨訪12.5年，按2018年AASLD指導(dǎo)[1]標(biāo)準(zhǔn)確定病期，結(jié)果顯示，美國(guó)5家臨床中心的隊(duì)列中50.9%為不確定期患者，中國(guó)臺(tái)灣隊(duì)列中31.8%為不確定期患者，2個(gè)隊(duì)列合計(jì)不確定期患者平均為38.7%。Spradling等[5]對(duì)美國(guó)1598例慢性HBV感染者中位數(shù)隨訪6.3年，病期分析表明，按ALT ULN 男30 U/L、女19 U/L分期，結(jié)果不確定期患者占55%。Hsu等[6]對(duì)美國(guó)亞裔153例未治療的慢性HBV感染者(其中29.3%HBeAg陽(yáng)性) ，按傳統(tǒng)和修正的基線ALT ULN(分別為40 U/L 和男30 U/L、女19 U/L)分期，不確定期分別占37%和33%；對(duì)美國(guó)亞裔48例未治療的HBV感染者隨訪1年，按同一傳統(tǒng)和修正的ALT ULN分期，不確定期分別占42%和46%。Yao等[7]對(duì)我國(guó)南京4759例慢性HBV感染者，按2018年AASLD指導(dǎo)分期(ALT ULN男35 U/L、女25 U/L)，不確定期占27.8%。

3 我國(guó)不確定期慢性乙型肝炎患者占比

我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[8]對(duì)慢性HBV感染自然病程分期見(jiàn)表3。

該指南推薦意見(jiàn)6：血清HBV DNA 陽(yáng)性、ALT 持續(xù)異常(>ULN)且排除其他原因所致者，建議抗病毒治療(B1)。如按該推薦意見(jiàn)，表3中免疫清除期(HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎)和再活動(dòng)期(HBeAg陰性慢性乙型肝炎)的HBV DNA應(yīng)修訂為陽(yáng)性，而非HBV DNA>2×104IU/ml和>2×103IU/ml。

表3 我國(guó)慢性HBV感染自然病程分期

本研究室與廣東省中醫(yī)院池曉玲教授團(tuán)隊(duì)合作，對(duì)179例HBeAg陽(yáng)性、HBV DNA高水平、ALT持續(xù)正常(≤40 U/L)“免疫耐受期”HBV感染者肝活檢組織病理學(xué)分析，不確定期患者占57.5% (103/179)，HBV DNA≤107IU/ml組不確定期患者的比例為81.8% (18/22)，明顯高于HBV DNA>107IU/ml組(54.1%，85/157)(圖2)。對(duì)327例HBeAg陰性、HBV DNA相對(duì)較低水平、ALT持續(xù)正常(40 U/L)“非活動(dòng)期”HBV感染者肝活檢組織病理學(xué)分析[9]，不確定期患者占59.0%(193/327)，HBV DNA≥103IU/ml組不確定期患者的比例為74.5%(79/106)，明顯高于HBV DNA<103IU/ml組(51.6%，114/221)(圖3)。另對(duì)791例隨訪6個(gè)月檢測(cè)ALT(ULN>40 U/L)2次或以上并經(jīng)肝活檢的HBeAg 陽(yáng)性或陰性慢性HBV感染者，按我國(guó)指南分期，但免疫清除期(HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎)和再活動(dòng)期(HBeAg陰性慢性乙型肝炎)的HBV DNA按該指南推薦意見(jiàn)6修訂為陽(yáng)性分期結(jié)果表明，免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期、再活動(dòng)期和不確定期患者分別占9.6%(76/791)、24.9%(197/791)、17.0%(134/791)、11.1%(87/791)和37.4%(296/791)(圖4)。

注：G，炎癥壞死；F，肝纖維化。

圖3 327例HBeAg陰性、HBV DNA相對(duì)較低水平、ALT持續(xù)正常(40 U/L)“非活動(dòng)期”HBV感染者肝活檢組織學(xué)分期結(jié)果

圖4 791例隨訪6個(gè)月檢測(cè)ALT(ULN>40 U/L)2次或以上并經(jīng)肝活檢的HBeAg 陽(yáng)性或陰性慢性HBV感染者分期結(jié)果

4 不確定期慢性乙型肝炎發(fā)生肝細(xì)胞癌(HCC)風(fēng)險(xiǎn)

一項(xiàng)美國(guó)研究[5]對(duì)1465例HBV感染者隨訪6.3年，免疫耐受期、活動(dòng)期、非活動(dòng)期和不確定期慢性乙型肝炎患者的HCC累計(jì)發(fā)生率分別為0(0/10)、21%(96/457)、3%(3/112)和9%(80/886)，不確定期慢性乙型肝炎患者顯著高于免疫耐受期和非活動(dòng)期患者。美國(guó)、新加坡和中國(guó)臺(tái)灣聯(lián)合研究[4]報(bào)道，對(duì)1303例基線為不確定期慢性乙型肝炎患者和1370非活動(dòng)期慢性乙型肝炎患者隨訪10年，前者HCC累計(jì)發(fā)生率(2.7%)較后者(0.6%)高至4.5倍。其中686例隨訪10年期間仍為不確定期慢性乙型肝炎患者，其HCC累計(jì)發(fā)生率為4.6%；857例在隨訪10年期間仍為非活動(dòng)期慢性乙型肝炎患者，其HCC累計(jì)發(fā)生率為0.5%，前者較后者高至9.6倍。多變量分析表明，隨訪10年期間維持為不確定期、年齡≥40歲和≥45歲慢性乙型肝炎患者累計(jì)發(fā)生HCC危險(xiǎn)性，較年齡<40歲和<45歲慢性乙型肝炎患者分別高至9.06倍和18.40倍。因此，對(duì)≥40歲不確定期慢性乙型肝炎患者更應(yīng)予以關(guān)注。

5 小結(jié)

對(duì)初治HBV感染者隨訪1年，其HBV DNA和ALT模式不同于4個(gè)傳統(tǒng)的病期，為不確定期慢性HBV感染。在初治慢性HBV感染者中，不確定期慢性乙型肝炎患者約占40%。如不接受抗病毒治療，不確定期慢性乙型肝炎患者發(fā)生HCC風(fēng)險(xiǎn)顯著高于非活動(dòng)期患者，尤其是≥40歲患者，因此，應(yīng)考慮是否對(duì)不確定期慢性乙型肝炎患者抗病毒治療。

利益沖突聲明：作者聲明不存在利益沖突。