周 艷

（南通大學附屬腫瘤醫(yī)院內科 江蘇 南通 226300）

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor,ICPi）改變了肺癌治療格局，成為繼化療、靶向治療后的新手段[1]。與化療和靶向治療不同，腫瘤免疫治療以免疫細胞為靶點。T細胞介導的細胞免疫是抗腫瘤免疫的主要免疫反應。肺癌細胞能夠表達靶向程序性死亡蛋白-1及其配體（PD1/PDL1），與效應T細胞上的PD1/B7.1相結合，傳遞負性調控信號，導致T細胞誘導凋亡和免疫無能，T效應細胞及T記憶細胞分化受損，抑制T細胞免疫效應，發(fā)生免疫耐受。而ICPi主要作用于PD1/PDL1，阻斷該信號通路，增強T細胞的免疫應答，從而抑制腫瘤細胞的免疫耐受，進而消除腫瘤。目前臨床上應用的ICPi主要有PD-1（keytruda、Nivolumab、特瑞普利單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗）、PD-L1（Durvalumab、Atezolizumab）、細胞毒性T細胞相關抗原-4（CTLA-4）。在晚期非小細胞肺癌、惡性黑色素瘤、復發(fā)難治的霍奇金淋巴瘤、肝癌、腎癌、胃癌、卵巢癌、宮頸癌、MSI-H的腫瘤中取得了令人滿意的效果[2-4]。本文回顧性分析2017年3月—2020年3月在南通大學附屬腫瘤醫(yī)院內科采用免疫檢查點抑制劑治療的36例晚期惡性腫瘤患者的相關臨床資料，現將結果報道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017年3月—2020年3月南通大學附屬腫瘤醫(yī)院內科36例應用免疫治療的晚期非小細胞肺癌患者的臨床資料。所有患者均有明確的病理診斷，均無自身免疫性疾病。其中腺癌23例，鱗癌11例，腺鱗癌1例，低分化神經內分泌癌1例。患者年齡40～81歲，平均年齡（60.58±12.73）歲，男性26例，女性10例。免疫單藥免疫治療或免疫聯合治療，其中一線治療8例，二線治療15例，三線及以上治療13例。分為單藥免疫治療組12例，免疫聯合治療組24例。

1.2 觀察指標

療效分析采用iRECIST評價標準，不良反應采用CTCAE分級。隨訪患者1年的無進展生存期（progress free survival, PFS）和總生存期（overall survival, OS）。無失訪者。

1.3 統計學方法

應用SSPS 21.0軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗；計數資料以率[n（%）]表示，采用χ2檢驗，組間比較應用Fisher確切概率法。PFS和OS組間比較應用Kaplan-Meier生存函數進行分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2.結果

2.1 兩組患者臨床療效情況

單藥免疫治療組CR 0例，PR 4例，SD 4例，PD 4例，ORR為33.33%，DCR為66.66%，免疫聯合治療組的CR 1例，PR 10例，SD 7例，PD 6例，ORR為45.83%，DCR為75.00%，免疫聯合治療組的ORR、DCR高于單藥免疫治療組，但組間差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效情況比較[n（%）]

表1（續(xù)）

2.2 兩組患者隨訪1年的PFS、OS情況

單藥免疫治療組平均PFS、OS分別為5.89個月、7.67個月，免疫聯合治療組平均PFS、OS分別為7.22個月、11.08個月，免疫聯合治療組的PFS、OS高于單藥免疫治療組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者PFS、OS比較

2.3 兩組患者不良反應發(fā)生情況

單藥免疫治療組發(fā)生不良反應患者共8例，其中主要為1～2級不良反應6例、3～4級不良反應2例，免疫聯合治療組發(fā)生不良反應患者共18例，其中主要為1～2級不良反應14例、3～4級不良反應4例，免疫聯合治療組發(fā)生不良反應發(fā)生率（75.00%）高于單藥免疫治療組（66.67%），但差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者不良副反應情況比較（例）

3.討論

隨著日益增多的臨床研究證實了ICPi在肺癌治療中的顯著療效，免疫治療藥物獲批適應證逐步擴大，藥品大幅度降價并進入醫(yī)保，ICPi的臨床應用大幅度增加，免疫治療已成為肺癌治療的新的方向。PD-1抑制劑代表藥物keytruda在治療NSCLC中表現出了良好的療效與安全性，已被推薦與培美曲塞和鉑類化療藥物聯合作為一線治療非鱗狀無驅動基因突變的晚期NSCLC的選擇之一，聯合卡鉑和紫杉醇適用于轉移性鱗狀非小細胞肺癌一線治療。腫瘤免疫治療在臨床應用中面臨一個重大挑戰(zhàn)，即激活免疫系統對于正常器官的過度免疫，稱之為免疫相關不良反應（irAE）。隨著免疫治療的使用越來越廣泛，每年報道的irAE數量逐漸增加，引起了臨床醫(yī)生和患者的關注。當發(fā)生irAE時，如不能及時識別并給予積極有效的干預，可能會導致進展惡化，危及生命，因此早發(fā)現、早診斷及早治療至關重要，急需提高認識和總結經驗。目前免疫治療也面臨著難題及瓶頸。ICPi雙藥聯合、ICPi聯合抑制血管生成藥物（安羅替尼、貝伐珠單抗）±化療治療、靶向藥物失敗后選擇ICPi等臨床試驗進行中，期間后期數據。同時，預測irAE發(fā)生及預后相關的標志物也在不斷探索中[5]。

本文結果顯示，單藥免疫治療組ORR為33.33%、DCR為66.66%，免疫聯合治療組ORR為45.83%、DCR為75.00%，免疫聯合治療組的ORR、DCR高于單藥免疫治療組，但組間差異無統計學意義（P＞0.05）。這與其他學者研究結果基本一致[6]。但是，本研究在隨訪患者1年的PFS以及OS的相關數據分析顯示，單藥免疫治療組平均PFS、OS分別為5.89個月（95%CI：4.94～6.84）、7.67個月（95%CI：6.70～8.63），免疫聯合治療組平均PFS、OS分別為7.22個月（95%CI：6.15～8.30）、11.08（95%CI：10.53～11.64），免疫聯合治療組的PFS、OS高于單藥免疫治療組，結果提示免疫聯合治療能明顯提高患者的生存率。這與其他學者的研究結果基本一致[2]。

本研究觀察irAE結果顯示，單藥免疫治療組發(fā)生不良反應患者共8例，irAE發(fā)生率為66.67%，免疫聯合治療組發(fā)生不良反應患者共18例，irAE發(fā)生率為75.00%免疫聯合治療組發(fā)生不良反應發(fā)生率高于單藥免疫治療組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究中的irAE發(fā)生率與其他學者報道的54%～76%基本一致[7]。irAE可見于任何器官，比較容易累及有皮膚、呼吸、消化道、內分泌系統、肝臟、肌肉骨骼等靶器官，而心臟、造血系統、腎臟、神經及眼部累及的發(fā)生率相對少見，大多數為輕-中度[8]。相關文獻報道，irAEs累及器官與原發(fā)腫瘤的類型及部位暫無明確相關性[9]。本研究中無論是單藥免疫治療組還是免疫聯合治療組，不良反應主要為1～2級。

綜上所述，免疫檢查點抑制劑免疫聯合治療晚期非小細胞肺癌臨床獲得顯著療效，不良反應可以耐受，能夠明顯改善患者預后，值得臨床應用。但本次觀察例數偏少，還需今后加大樣本量繼續(xù)觀察加以證實這一結論。