李世雄（Steven Lee）

（美國(guó)BioGENEXUS公司，亞利桑那州 菲尼克斯 85259，美國(guó)）

前言

王教授生平及其恢宏志業(yè)已有多方推崇描述，細(xì)節(jié)請(qǐng)見文獻(xiàn)資料［1-7］。過去50年，在多變的大環(huán)境挑戰(zhàn)下，由傳統(tǒng)發(fā)酵工藝增益食品工業(yè)并與小分子化學(xué)制藥共存，到重組基因技術(shù)開創(chuàng)第一代微生物為本的生物制藥，演進(jìn)到現(xiàn)代動(dòng)物細(xì)胞為本的抗體生藥，王義翹教授一直致力于開拓生物化學(xué)工程跨界教育，造育英才。他執(zhí)著奮斗一生，扎根生物科學(xué)基礎(chǔ)及工程實(shí)踐，對(duì)于今日生物制藥產(chǎn)業(yè)的蓬勃發(fā)展，功不可沒；切實(shí)做到了——立德、立功和立言——王教授推進(jìn)生化工程將其發(fā)揚(yáng)光大自成一家，獲得麻省理工學(xué)院（MIT）學(xué)院教授（Institute Professor）至高榮譽(yù)，學(xué)生遍布天下，此乃立言；在MIT創(chuàng)建美國(guó)國(guó)家級(jí)生物技術(shù)工程中心（BPEC），整合生物技術(shù)和化學(xué)工程，培養(yǎng)專業(yè)人才進(jìn)入產(chǎn)學(xué)界服務(wù)，奠定生物制藥產(chǎn)業(yè)CMC（Chemistry，Manufacturing and Control）專業(yè)基石，其眾多弟子同道們發(fā)揮產(chǎn)業(yè)領(lǐng)軍作用，造福大眾健康，成績(jī)斐然，此乃立功；此外，王教授一生工作勤奮、以身作則，追求卓越、創(chuàng)新不渝，照顧學(xué)生、慷慨無私，其德行彰顯于學(xué)生，影響深遠(yuǎn)，此乃立德。本人有幸受教于大師，在事業(yè)上更受惠匪淺。古云“一日為師，終身為父”。吾敬恩師如同父執(zhí)，終身得其提攜協(xié)助及至合作，師恩浩瀚。悼念之余，特此將個(gè)人與恩師多年受教與合作親身體驗(yàn)撰文與大家分享，以茲紀(jì)念。中國(guó)生藥產(chǎn)業(yè)正值研發(fā)快速邁進(jìn)之際，CMC工藝相關(guān)人才需求益巨，與當(dāng)年王教授建立BPEC所面對(duì)的大挑戰(zhàn)雷同。期盼藉此拋磚引玉，同學(xué)、同道和同志們傳承其精髓，延續(xù)其教誨，再接再厲開辟中國(guó)新生化科技產(chǎn)業(yè)，培育專業(yè)人才，為廣大群眾醫(yī)療健康作出更巨大的貢獻(xiàn)。

1 立言

1.1 傳承嫡系大師，渾然自成一家

古云：“師者，傳道授業(yè)解惑也?！蓖踅淌谥铝τ诮逃聵I(yè)，言傳身教，數(shù)十年如一日。他于1965 年加入MIT 的營(yíng)養(yǎng)食品科學(xué)系（Nutrition and Food Science），成立生化工程組。后來改名為應(yīng)用生物學(xué)系（Applied Biological Sciences），廣收各種不同生命科學(xué)背景的學(xué)生，為60年代跨界教育之始。所謂“生物化學(xué)工程”，就是將工程原理靈活運(yùn)用于生物體系中。當(dāng)時(shí)微生物發(fā)酵及酵素（酶）技術(shù)廣泛應(yīng)用于食品及抗生素產(chǎn)業(yè)，細(xì)胞培養(yǎng)處于萌芽階段。直到1982年加入化工系，適逢基因重組技術(shù)開始應(yīng)用于大量生產(chǎn)胰島素、生長(zhǎng)激素等藥品，生物制藥產(chǎn)業(yè)人才需求擴(kuò)大。回憶當(dāng)時(shí)制藥企業(yè)以小分子化藥為主體，生化工程被視為“旁門左道”，發(fā)展極為艱難。王教授傳承兩位大師：Prof.Elmer Gaden，Jr.（哥倫比亞大學(xué)）和Prof.Art Humphry（賓州大學(xué)），將“生化工程之道”發(fā)揚(yáng)光大。出于對(duì)他多元化教育的貢獻(xiàn)與成就高度贊揚(yáng)，MIT于1995年頒贈(zèng)他“MIT學(xué)院教授”的至高榮譽(yù)頭銜。這是MIT確認(rèn)對(duì)學(xué)校、對(duì)其專業(yè)且對(duì)世界有卓越貢獻(xiàn)、獨(dú)具創(chuàng)舉的教授所賦予的最高敬意與推崇。當(dāng)代MIT學(xué)院教授不超過十二位，各種領(lǐng)域的杰出世界級(jí)人士中不乏諾貝爾獎(jiǎng)得主及美國(guó)三學(xué)院院士，更值得一提的是，王教授是MIT工程領(lǐng)域?qū)W院教授中唯一的美籍華人。

此外，他還是美國(guó)工程院資深院士、美國(guó)藝術(shù)和科學(xué)院資深院士等。他跨多個(gè)領(lǐng)域共發(fā)表了近300篇學(xué)術(shù)論文。王教授開啟跨界先河，除了化學(xué)和生物化學(xué)工程系（Chemical and Biochemical Engineering）外，如今各大院校都設(shè)有化學(xué)和生物工程學(xué)系（Chemical and Biological Engineering）、化學(xué)和分子生物工程學(xué)系（Chemical and Biomolecular Engineering）等。當(dāng)年國(guó)際會(huì)議基金會(huì)（Engineering Conferences International，ECI）支持的生化工程會(huì)議如今已經(jīng)衍生出生化分子生物工程會(huì)議系列（Biochemical and Molecular Engineering）、動(dòng)物細(xì)胞工程會(huì)議系列（Cell Culture Engineering）、酵素（酶）工程系列（Enzyme Engineering）、生物制品純化回收系列（Recovery of Biological Products）、代謝工程系列（Metabolic Engineering）、微生物工程系列（Microbial Engineering）、細(xì)胞療法生產(chǎn)放大會(huì)議系列（Scale Up and Manufacturing of Cell-Based Therapies）以及整合連續(xù)生藥生產(chǎn)工藝系列（Integrated Continuous Manufacturing）等。在這些國(guó)際工程專家會(huì)議上，該領(lǐng)域領(lǐng)軍學(xué)者和產(chǎn)業(yè)人士聚集一堂，互相切磋，集思廣益，討論最新技術(shù)發(fā)展趨勢(shì)及未來的挑戰(zhàn)與機(jī)會(huì)，與會(huì)專家均收獲豐富。

1.2 扎根科學(xué)基礎(chǔ)，著重表達(dá)溝通

“嚴(yán)師出高徒”——除了學(xué)術(shù)到位外，王教授對(duì)學(xué)生們的溝通技巧及系統(tǒng)思考也有全方位嚴(yán)格要求。他常常說：“技術(shù)工作做好是一半，另一半是要求能溝通說清楚?！庇浀妹看蔚綄W(xué)術(shù)會(huì)議發(fā)表論文報(bào)告時(shí)，他一定要求我們練習(xí)多次，闡明科學(xué)基礎(chǔ)，要求極高。剛開始時(shí)生澀不通，被批評(píng)得體無完膚。多次再思考改進(jìn)，終于成熟地把一個(gè)故事說得完美。所以當(dāng)時(shí)美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)（ACS）生物技術(shù)分會(huì)的最佳學(xué)生報(bào)告獎(jiǎng)（Peterson Award），經(jīng)常都是王老師的學(xué)生包攬。他一直強(qiáng)調(diào)遇到繁雜難題時(shí)，返回基礎(chǔ)知識(shí)層面找答案，行遠(yuǎn)自邇啊！當(dāng)時(shí)訓(xùn)練嚴(yán)苛，多年來不自覺已經(jīng)養(yǎng)成好習(xí)慣。據(jù)此原則，每逢困難，終能迎刃而解。

1.3 突破現(xiàn)狀轉(zhuǎn)型，領(lǐng)導(dǎo)顛覆創(chuàng)新

綜觀王教授的研究方向，包羅萬(wàn)象，且總是每五年左右改變重點(diǎn)，領(lǐng)先進(jìn)入新領(lǐng)域，從酵素（酶）工程、單細(xì)胞蛋白質(zhì)、再生能源生物燃料、重組微生物基因表達(dá)高價(jià)值生物藥、微生物反應(yīng)器設(shè)計(jì)及放大、動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)及反應(yīng)器設(shè)計(jì)、蛋白質(zhì)折疊與重折疊再到蛋白質(zhì)藥物緩釋放系統(tǒng)，皆是當(dāng)時(shí)最艱難無解的當(dāng)務(wù)之急。他勇于克服科技瓶頸，提出顛覆性創(chuàng)新方案。例如，分別以微載體（microcarrier）培養(yǎng)技術(shù)和填充床（fiberbed）設(shè)計(jì)克服了當(dāng)時(shí)動(dòng)物細(xì)胞需要表面吸附才能生長(zhǎng)的低產(chǎn)能基本限制，即是一個(gè)典型的例子。

1.4 因應(yīng)時(shí)勢(shì)變遷，勇敢迎接挑戰(zhàn)

1965—1975 年［4］：60 年代傳統(tǒng)發(fā)酵產(chǎn)品主要是農(nóng)業(yè)品加工制造，仰賴于多年的實(shí)際經(jīng)驗(yàn)。微生物系統(tǒng)衍生的多為簡(jiǎn)單的化學(xué)品如酒精、醋酸、丁醇和丁酸等。更復(fù)雜的也止于氨基酸、抗生素等。此時(shí)大環(huán)境為石油價(jià)廉，石化副產(chǎn)物充分，但全球糧食及飼料面臨供應(yīng)短缺的危機(jī)。因此推動(dòng)了微生物系統(tǒng)化石化副產(chǎn)物或農(nóng)產(chǎn)廢料為可食可飼的單細(xì)胞蛋白（single cell protein，SCP）研究成為開發(fā)主題。王教授的團(tuán)隊(duì)利用微生物的天然多樣性，深入研究了生物反應(yīng)器的傳質(zhì)性質(zhì)及優(yōu)化設(shè)計(jì)，量產(chǎn)單細(xì)胞蛋白。當(dāng)時(shí)亞洲的發(fā)酵工藝由常規(guī)的醬油、釀酒等產(chǎn)業(yè)快速走向微生物突變篩選高表達(dá)菌株生產(chǎn)氨基酸，如味精（MSG）等調(diào)味料系列及以青霉素為主的抗生素系列。

1975—1985 年［4］：基因重組技術(shù)成功地將外源基因?qū)胛⑸锊⒏弑磉_(dá)高價(jià)值藥物。生物科學(xué)的巨大進(jìn)步，革命性地改變了制藥產(chǎn)業(yè)，也促進(jìn)了生化工程迎接第一波生物制藥的量產(chǎn)挑戰(zhàn)?；蛱┛耍℅enentech，1976 年創(chuàng)立）及百健（Biogen，1978 年成立）開啟了生物制藥歷史新頁(yè)。目前約有130 多個(gè)基因重組蛋白藥物經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，全球合計(jì)近170 個(gè)。1982 年，第一個(gè)重組蛋白藥——人工胰島素上市，開啟新的糖尿病治療里程碑，替代不可靠的豬胰臟提取胰島素。此后，人源生長(zhǎng)激素（rh-growth hormone）、干擾素（interferons）陸續(xù)上市。

此時(shí)的大環(huán)境為石油能源危機(jī)暴發(fā)，促進(jìn)了純化酵素技術(shù)的開發(fā)。在美國(guó)國(guó)家自然科學(xué)基金（NSF）支持下，再生能源的追求導(dǎo)致了直接轉(zhuǎn)化纖維素生物質(zhì)（cellulosic biomass）各種平臺(tái)的研究。王教授多元性團(tuán)隊(duì)合作計(jì)劃成功地創(chuàng)造技術(shù)平臺(tái)量產(chǎn)純化酶，改善非牛頓流體（nonnewtonian fluid）真菌發(fā)酵的質(zhì)量傳遞、氣升式生物反應(yīng)器（air lift bioreactor）、生物系統(tǒng)測(cè)試器（biosensors and monitoring），計(jì)算機(jī)對(duì)生化工藝過程控制及了解（computer bioprocess control）等研究。

2 立功

2.1 合產(chǎn)官學(xué)一體，格局恢宏天下

1985—1995 年［4］：大環(huán)境由于第一波用基因重組技術(shù)成功，開始改變傳統(tǒng)化學(xué)為主的醫(yī)藥市場(chǎng)。上游研發(fā)成果豐碩造成下游形成瓶頸——CMC 變成生物藥開發(fā)的重要人才缺口。所以，1985 年美國(guó)NSF 決定支持王教授領(lǐng)軍成立定位國(guó)家工程研究中心（Engineering Research Center，ERC）的Biotechnology Process Engineering Center（BPEC）。這是當(dāng)時(shí)生物技術(shù)領(lǐng)域唯一的美國(guó)國(guó)家工程中心，旨在跨越生命科學(xué)和化學(xué)工程技術(shù)，系統(tǒng)地開發(fā)生物體系的工程應(yīng)用，為未來的生物藥產(chǎn)業(yè)奠定基礎(chǔ)。這是生化工程大幅成長(zhǎng)的黃金時(shí)代。除了著重于新技術(shù)平臺(tái)的開發(fā)外，培養(yǎng)未來生物藥產(chǎn)業(yè)CMC 人才的搖籃已成型。BPEC 最大貢獻(xiàn)之一就是把生物、化學(xué)、化工和應(yīng)用生物學(xué)緊密結(jié)合，利用各個(gè)項(xiàng)目充分橫向連接發(fā)揮潛能。很重要的一點(diǎn)是當(dāng)時(shí)在MIT校園中，這四個(gè)科系所在建筑皆相連相通，除了各系名師紛紛開新生化技術(shù)課程外，學(xué)生選課自由，論文題材包羅萬(wàn)象，且互補(bǔ)銜接。這種環(huán)境促進(jìn)多元碰撞，時(shí)常產(chǎn)生創(chuàng)新火花。有趣的是每天午餐時(shí)間，常見大牌教授（諾貝爾獎(jiǎng)得主們）和學(xué)生一起排隊(duì)吃飯，大談尖端生物科技。

此時(shí)生物藥制品仍以微生物為主流。但是以大腸桿菌為宿主高表達(dá)的重組蛋白經(jīng)常造成在體內(nèi)形成包涵體（inclusion body）無法釋出體外。頑強(qiáng)的包涵體必須在細(xì)胞打碎以變性劑溶解后重新準(zhǔn)確折疊回復(fù)原來活性后，再用色譜方法純化回收。另一障礙是人類體內(nèi)的蛋白質(zhì)95%皆是糖基修飾過的糖蛋白。微生物沒有糖化機(jī)制，因此動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)蓬勃發(fā)展成為主流課題。王教授帶著團(tuán)隊(duì)建立了多項(xiàng)可以商業(yè)化的動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)平臺(tái)如微載體等。動(dòng)物細(xì)胞因?yàn)闆]有細(xì)胞壁，容易被攪拌器產(chǎn)生的剪切力或氣泡破裂釋能損害以致死亡。王教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)多種反應(yīng)器及供氧機(jī)制徹底解決了工藝放大及量化困境。第二波生物制藥此時(shí)出爐，多為動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)的產(chǎn)品。如紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）、Factor Ⅷ和Enbrel（ethanercept）等。大環(huán)境下分子生物學(xué)的快速開展、分析技術(shù)的突飛猛進(jìn)，引導(dǎo)著宏觀的工程基礎(chǔ)理論可以直接研究生物反應(yīng)器設(shè)計(jì)及操作條件如何影響細(xì)胞代謝及蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)受環(huán)境影響的程度及變化。糖蛋白上附加的糖類結(jié)構(gòu)繁雜且受生長(zhǎng)環(huán)境影響大，直接改變最終產(chǎn)品藥效，如體內(nèi)存留時(shí)間、殺癌細(xì)胞效果等。筆者后來在百時(shí)美施貴寶（BMS）成功研發(fā)上市的Orencia?奧倫西亞（Abatacept，阿巴西普）就是極端的實(shí)例：抗體融合蛋白（antibody fusion protein）附有八個(gè)糖基體，其結(jié)構(gòu)高度影響藥效且對(duì)生產(chǎn)工藝條件極為敏感，放大時(shí)控制條件甚難掌控。當(dāng)時(shí)生產(chǎn)工藝放大時(shí)糖基結(jié)構(gòu)不易復(fù)制是在工業(yè)界遇到的前所未有的挑戰(zhàn)，造成美國(guó)FDA 在BLA 審批時(shí)的極大困擾。這也是三期臨床樣品CMC 質(zhì)量控制的重要案例。當(dāng)時(shí)其他出名案例就是商品爾必得舒?（Erbitux?）的附有二糖基修飾的西妥昔單抗（Cetuximab）。BPEC 時(shí)期的更多細(xì)節(jié)可參考本專輯中蘇志國(guó)老師的文章《王義翹先生和BPEC 對(duì)生物化學(xué)工程犮展的巨大作用》［7］。

2.2 造育領(lǐng)導(dǎo)英才，桃李遍布天下

2006 年慶祝王義翹教授70 歲生日時(shí)，我們把他的所有門生和他們的學(xué)生們的名字收集好畫成一棵根深葉茂圓滿的大樹——王教授學(xué)生家族樹（Daniel I.C.Wang’s Academic Family Tree）送他作禮物（見圖1、圖2）。學(xué)生畢業(yè)后，無論是在產(chǎn)業(yè)界、學(xué)術(shù)界或政府單位，都能發(fā)揚(yáng)“王教授精神”，成為國(guó)際生物技術(shù)領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)中堅(jiān)力量。由王教授學(xué)生們捐資創(chuàng)立的Daniel I.C.Wang Award 第一位得獎(jiǎng)人Noubar Afeyan 博士，是美國(guó)旗艦創(chuàng)投基金公司（Flagship Venture）創(chuàng)始人及總裁，1986 年畢業(yè)后白手起家，研發(fā)新型高效色譜系統(tǒng)，創(chuàng)立的PerSeptive Biosystms 后來被Perkins Elmer 收購(gòu)。其旗艦創(chuàng)投基金多年來執(zhí)意投資顛覆性創(chuàng)新的生技公司，成功開發(fā)了許多技術(shù)平臺(tái)，例如，當(dāng)前Moderna 的mRNA 疫苗應(yīng)用于對(duì)抗新冠病毒（COVID-19）。他秉持的就是王教授的追求卓越、勇于創(chuàng)新的精神！第二位得獎(jiǎng)人James Swartz 博士更是生技產(chǎn)業(yè)界的翹楚，美國(guó)國(guó)家工程學(xué)院院士，先后于禮來（Eli Lilly）及羅氏基因泰克公司（Genentech/Roche）任職后，返回斯坦福大學(xué)任教，研發(fā)無細(xì)胞合成生產(chǎn)技術(shù)平臺(tái)（Cell-Free Biosynthsis）成功，并創(chuàng)立Sutro Biotch 將平臺(tái)付諸產(chǎn)業(yè)化。他是“學(xué)而優(yōu)則商，商而優(yōu)則學(xué)”的典范之一。其他“學(xué)而優(yōu)則商”的領(lǐng)?同學(xué)還有Dr.Jeff Cleland 博士，他是王教授的得意門生，進(jìn)行醫(yī)療蛋白活性方面的研究，畢業(yè)后到基因泰克任職，開發(fā)生藥制劑增進(jìn)穩(wěn)定度、保持活性之后，連續(xù)設(shè)立多家創(chuàng)新生技公司，是“連續(xù)創(chuàng)業(yè)者”（serial entrepreneur），Ashvattha Therapeutics，Inc.創(chuàng)辦人，現(xiàn)任董事長(zhǎng)及總裁。Dr.Rahul Sighvi 博士是另一特例，MIT 畢業(yè)后到默克疫苗研發(fā)部門工作，同時(shí)在賓州大學(xué)商學(xué)院讀商業(yè)管理（EMBA）后加入Novavax 為總執(zhí)行官，領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊(duì)開發(fā)創(chuàng)新微米顆粒疫苗平臺(tái)。

Daniel I.C.Wang,a MIT Institute Professor,was considered as one of the founding fathers of biochemical engineering.Source Image:Stu Rosner

圖1 王義翹教授學(xué)生家庭樹（70歲生日禮物）［4］（2006年底，兩百多位學(xué)生、同事、好友在MIT共聚一堂，慶祝王教授70歲生日）

圖2 王義翹教授與”生化工程一代宗師”詩(shī)句本人特別作了一首詩(shī)作為他的生日禮物：生化工程一代宗師生命科學(xué)本造化工藝巧技創(chuàng)新程一世勤耕益百代宗啟萬(wàn)流崇良師

在完成了關(guān)于動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)基系統(tǒng)定量分析及設(shè)計(jì)的經(jīng)典論文后，謝良志博士先到美國(guó)默克公司生物工藝開發(fā)部門任職數(shù)年，2007 年返回中國(guó)和王老師合作創(chuàng)立北京義翹神州科技股份有限公司，同時(shí)任協(xié)和醫(yī)科大學(xué)教職，提供全方位CRO 服務(wù)賦能中國(guó)生藥產(chǎn)業(yè)早期研發(fā)的重大技術(shù)需求。2020 年6 月22 日，北京神州細(xì)胞生物技術(shù)集團(tuán)股份公司（Sinocelltech Group）（簡(jiǎn)稱：神州細(xì)胞）在上海證券交易所科創(chuàng)板掛牌上市，開啟在A 股資本市場(chǎng)的新征程。神州細(xì)胞從事創(chuàng)新生物藥產(chǎn)品包括蛋白藥物、抗體藥物和基因工程疫苗，適應(yīng)證涵蓋腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病、遺傳病和感染性疾病等。他是王老師另一“學(xué)而優(yōu)則商”的創(chuàng)業(yè)典范。由臺(tái)灣去MIT，先后受教于王教授門下的，除了本文作者以外，還包括胡維碩教授（現(xiàn)任美國(guó)明尼蘇達(dá)大學(xué)教授）、王思達(dá)博士（曾任臺(tái)灣國(guó)光生技公司首席技術(shù)官）、邱紫文教授（現(xiàn)任臺(tái)灣“東華大學(xué)”生命科學(xué)系暨生物技術(shù)研究所教授）、張幼翔博士（現(xiàn)任藥明康德先進(jìn)細(xì)胞及基因治療公司CEO）等，都是生技產(chǎn)學(xué)界的領(lǐng)導(dǎo)人物。

2.3 深耕亞太發(fā)展，嘉惠新興市場(chǎng)

王教授一直關(guān)心和支援華人國(guó)家和地區(qū)生物技術(shù)的發(fā)展，對(duì)回饋亞太地區(qū)不遺余力。多年來，在MIT及中國(guó)，王教授也一直廣泛支持訪問學(xué)者交流及博士后研究項(xiàng)目。他在中國(guó)與眾多學(xué)者交流及闡述生化工程之道，如曹竹安教授［8］（清華大學(xué)化工系生物化工研究所前所長(zhǎng)，曾主持國(guó)家發(fā)改委重大生物醫(yī)藥事項(xiàng)行動(dòng)計(jì)劃）以及陳克勤博士［9］（曾任丹麥諾和諾德中國(guó)研發(fā)中心主任）等。

2003 年，王教授應(yīng)新加坡政府邀請(qǐng)協(xié)助成立生物工藝技術(shù)學(xué)院（The Bioprocessing Technology Institute，BTI）在A*STAR（Agency for Science，Technology and Research）出資下，指導(dǎo)落實(shí)國(guó)家戰(zhàn)略重點(diǎn)：生化科技與工程。在新加坡國(guó)立大學(xué)設(shè)立分子生物及化學(xué)工程統(tǒng)合計(jì)劃后，成立新加坡-MIT 研究和技術(shù)聯(lián)盟（SMART），培養(yǎng)本土專業(yè)人力資源。同時(shí)聯(lián)合政府成立A-BioPharma，這是亞洲首家動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)的合約研發(fā)生技（CDMO）公司。2008 年，和王教授朕手在新加坡創(chuàng)建其生技產(chǎn)業(yè)。本人應(yīng)邀接手總裁（CEO）領(lǐng)導(dǎo)A-Bio Pharma 成長(zhǎng)，為國(guó)際大藥廠包括禮來（Eli Lilly）、葛蘭素史克（GSK）、澳大利亞CSL等提供新藥研發(fā)服務(wù)，學(xué)習(xí)關(guān)鍵技術(shù)，訓(xùn)練人才，實(shí)現(xiàn)新加坡自建生物醫(yī)藥研發(fā)及產(chǎn)業(yè)的愿景。適逢中國(guó)生物類似藥（biosimilars）崛起，市場(chǎng)對(duì)質(zhì)優(yōu)價(jià)廉的抗癌生物藥需求廣大，卻缺少研發(fā)生產(chǎn)的能力。2012 年成功為中國(guó)大藥商綠葉制藥集團(tuán)（當(dāng)時(shí)乃新加坡上市公司）收購(gòu)，旨在以新加坡為國(guó)際基地，將高端生物科技引入中國(guó)，著手共同開發(fā)生物類似藥，滿足中國(guó)人民保健需求。

3 立德

3.1 工作勤奮有恒，凡事以身作則

王教授一生行事謹(jǐn)慎，自律甚嚴(yán)。當(dāng)年他在MIT 的辦公室和實(shí)驗(yàn)室在一起。他每天早上六點(diǎn)前后就到了，一直工作到晚上七八點(diǎn)。一周七天如是。學(xué)生們耳濡目染，自然受到感召，身教重于言傳?。∮浀卯?dāng)時(shí)準(zhǔn)備BPEC 申請(qǐng)方案時(shí)，王教授早上三四點(diǎn)就到辦公室工作了，持續(xù)了好幾個(gè)月。后來才了解有五家名校申請(qǐng)NSF 經(jīng)費(fèi)，競(jìng)爭(zhēng)激烈。成立后固定要交進(jìn)度報(bào)告，定期現(xiàn)場(chǎng)核查評(píng)估績(jī)效考核。畢業(yè)后還要接受釆訪，驗(yàn)證BPEC培訓(xùn)學(xué)生的結(jié)果。印象特別深刻的是在BMS 升任副總裁后，返校參加BPEC 校友會(huì)接受采訪錄影。當(dāng)時(shí)心情很激動(dòng)，覺得總算沒有辜負(fù)了老師教誨的一番苦心。

3.2 畢生追求卓越，堅(jiān)持創(chuàng)新不渝

王老師給我人生最重大的啟示就是“追求卓越，不求名利”（Pursue excellence，not money and fame）。他教學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)，要求極高，挑戰(zhàn)學(xué)生獨(dú)立思考解決問題能力。在博士論文題目選擇上，記得他常說“千萬(wàn)別做別人做過的事”（Don’t do anything others have done）。當(dāng)時(shí)學(xué)生的論文題目是不可以用別人已經(jīng)做過的題目。很多論文遇到死角常常向前走兩步倒退三步，必須大膽選擇走出去甚至改變方向，但是兼顧理論靈活運(yùn)作。工程技術(shù)實(shí)質(zhì)上就是科學(xué)知識(shí)的利用，許多發(fā)明就是在走到盡頭時(shí)“山窮水盡疑無路，柳暗花明又一村”。如果不堅(jiān)持創(chuàng)新理念，很容易面對(duì)難度高的挑戰(zhàn)就選擇較容易的捷徑走下去。最終的結(jié)果就難以達(dá)到“卓越”的境界。

3.3 立論刨根究底，勇于冒險(xiǎn)嘗試

我們當(dāng)時(shí)的論文題目皆是難解的實(shí)際問題，尋求創(chuàng)新理念，不循常規(guī)的解決方案。還記得第一次討論博士論文題材時(shí)，他只說了一句：“這邊有一個(gè)大難題，工業(yè)界不能解決。你去想想看?！彼Ｕf“要去黑暗無光的角落去找尋失去的金幣”（Find the coin in the dark）?？偸枪膭?lì)我們“跳出框框的方式思考”（Think outside the box）。一旦確定目標(biāo)就必須追根究底，克服萬(wàn)難，擇善固執(zhí)不可輕易放棄。在構(gòu)思博士論文題目時(shí)，必須有理論基礎(chǔ)，方能以簡(jiǎn)御繁，從根本上解決復(fù)雜的難題。但是也要講究務(wù)實(shí)：生化工程技術(shù)設(shè)計(jì)和應(yīng)用常受到生物系統(tǒng)的限制——其繁復(fù)的巧奪天工使得基本研究不到位，只能冒險(xiǎn)嘗試用各種假設(shè)去做實(shí)驗(yàn)嘗試。

3.4 誠(chéng)心照顧學(xué)生，慷慨無私支持

每次開國(guó)際會(huì)議他都會(huì)邀約學(xué)生在中餐館聚餐，幾屆同學(xué)齊聚一堂，再聽老師述說經(jīng)典、講笑話。他為人幽默風(fēng)趣，喜愛與徒弟們共處，打網(wǎng)球，玩撲克，說故事……在產(chǎn)學(xué)界工作時(shí)大家都感覺得到作為“王教授家庭”一份子所受到的呵護(hù)與關(guān)懷。學(xué)生有所成就，是他最高興欣慰的事。作學(xué)生時(shí)對(duì)王老師自然是敬畏有加，總是覺得自己不夠“卓越”，尚需努力。畢業(yè)后發(fā)現(xiàn)他變成自己最好的朋友和同志，處處都得到他有形無形的加持。王教授是極少的在學(xué)校任教卻滿腹生意經(jīng)的大師，他是全球首個(gè)生物技術(shù)公司百健公司的發(fā)起人之一。他還曾擔(dān)任數(shù)個(gè)大型制藥企業(yè)（如默克、輝瑞、百時(shí)美施貴寶等）、生物技術(shù)公司（如基因泰克、百健等）和新創(chuàng)企業(yè)的董事或顧問。在學(xué)時(shí)除了博士論文外，我們還做了許多解決重大產(chǎn)業(yè)問題的項(xiàng)目，比如當(dāng)年最新式的優(yōu)模22（Paragon 22）分站式生物反應(yīng)器管理系統(tǒng)使用、抗生素高表達(dá)菌株篩選搖瓶自動(dòng)系統(tǒng)開發(fā)；甚至在我們實(shí)驗(yàn)室地下室裝備1500 升生物反應(yīng)器配連續(xù)離心機(jī)，做放大實(shí)驗(yàn)及提供生技公司早期臨床實(shí)驗(yàn)樣品，實(shí)開合約式生產(chǎn)外包（CDMO）之先河。印象最深的是佛羅里達(dá)州一家全美最大食用酒精生產(chǎn)工廠，用柑橘榨汁后的殘余為原料，加酵母發(fā)酵生產(chǎn)酒精，突然遭遇零酒精產(chǎn)量，每日損失百萬(wàn)美金。廠長(zhǎng)十萬(wàn)火急，找王教授求救。他派兩個(gè)學(xué)生（本文作者和Noubar Afeyan）親赴戰(zhàn)場(chǎng)，我們?cè)跇O短時(shí)間內(nèi)認(rèn)定原因是開放式發(fā)酵糟乳酸菌嚴(yán)重污染，快速清理后，徹底改善生產(chǎn)工藝，得以恢復(fù)正常生產(chǎn)，解決了難題。感恩王教授為學(xué)生開道學(xué)習(xí)工業(yè)經(jīng)驗(yàn)。

本人于1989 年畢業(yè)后，適逢現(xiàn)代生藥產(chǎn)業(yè)萌芽，以基因重組動(dòng)物細(xì)胞生產(chǎn)的高價(jià)值醫(yī)療蛋白藥物為目標(biāo)快速發(fā)展。承吾師指點(diǎn)加入跨國(guó)制藥企業(yè)羅氏、默克和百時(shí)美施貴寶，利用豐富現(xiàn)有制藥體系及經(jīng)驗(yàn)，由各種項(xiàng)目實(shí)戰(zhàn)中學(xué)習(xí)，把握機(jī)會(huì)革新轉(zhuǎn)型。記得王教授曾私下諄諄教誨：“我們中國(guó)人在美國(guó)是少數(shù)，即使有才智過人，也必須要加倍努力才有出人頭地的機(jī)會(huì)?！眰€(gè)人到默克公司多年，先去生物工藝研發(fā)部門（Bioprocess Development，Merck Research Labs）接手建立下游純化先行工廠及實(shí)驗(yàn)室，雖沒有經(jīng)驗(yàn)但是一面做一面學(xué)各式分離純化方法和工藝。參與放大到2 萬(wàn)升的大型發(fā)酵糟回收抗霉菌副產(chǎn)物的項(xiàng)目，實(shí)際用上了MIT 學(xué)的工藝放大理論。開發(fā)創(chuàng)新工藝，收率大幅提升，同時(shí)申請(qǐng)了專利，成為上市藥物抗霉劑（Candidas?）的生產(chǎn)工藝。之后默克全面發(fā)展疫苗，本文作者應(yīng)邀轉(zhuǎn)戰(zhàn)生產(chǎn)部門（Merck Manufacturing Division），從事各種（100+）商用上市疫苗的生產(chǎn)。提升技術(shù)層面之余，還要時(shí)時(shí)面對(duì)FDA 核查及質(zhì)量管理的挑戰(zhàn)。生產(chǎn)部門最大的限制是時(shí)間——所以養(yǎng)成了“戰(zhàn)術(shù)解決眼前問題，戰(zhàn)略根除長(zhǎng)期障礙”的靈活手段。當(dāng)時(shí)默克是全盛時(shí)期，連續(xù)七年當(dāng)選為世界第一名的公司，有幸從生藥工藝研發(fā)到最終商品制造，完成整個(gè)CMC 價(jià)值鏈流程的實(shí)戰(zhàn)學(xué)習(xí)。

2002 年，百時(shí)美施貴寶（BMS）決定從傳統(tǒng)化學(xué)藥進(jìn)入生物藥領(lǐng)域，開發(fā)兩個(gè)二期臨床抗體融合蛋白治療免疫疾病。急需一位有完整CMC 經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)領(lǐng)軍人，全面招募團(tuán)隊(duì)（包括工藝開發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量、法規(guī)申報(bào)等），同時(shí)將實(shí)驗(yàn)工場(chǎng)整體提升成為商品生產(chǎn)基地，為日后公司產(chǎn)品全球化打下基礎(chǔ)。這是少有的契機(jī)亦是絕大的挑戰(zhàn)。本文作者傳承“王教授精神”迎接挑戰(zhàn)，克服萬(wàn)難，在3 年內(nèi)建立專業(yè)團(tuán)隊(duì)，完成工廠cGMP 現(xiàn)代化，三期臨床生產(chǎn)申報(bào)成功，于2005 年底Orencia?獲得美國(guó)FDA 批準(zhǔn)上市。啟動(dòng)利用大型代工公司Celltrion 和Lonza（CDMOs）生產(chǎn)初期商品供應(yīng)外，在馬薩諸塞州建設(shè)大生藥工廠進(jìn)軍全球市場(chǎng)。

在生藥產(chǎn)業(yè)“學(xué)?！睂W(xué)習(xí)20 年，2008 年“畢業(yè)”后適逢亞洲生物技術(shù)興起，受吾師感召在新加坡A-BIo Pharma 之后，2012 年遠(yuǎn)赴印度投入貢獻(xiàn)高品質(zhì)且價(jià)格低廉（high quality and affordable）的生物類似藥，參與全球第一輪戰(zhàn)場(chǎng)——2007 年全球首個(gè)生物類似藥Rituxiimab biosimilar，Reditux?在印度上市生產(chǎn)?；仡檪€(gè)人職場(chǎng)經(jīng)歷，處處都有王教授的德行感召，也延襲其風(fēng)格，為不少“子弟兵”創(chuàng)造機(jī)會(huì)，直接支持其中國(guó)公司成長(zhǎng)，如上海復(fù)宏漢霖生物制藥有限公司總裁劉世高（Dr.Scott Liu）博士、澳斯康生藥有限公司創(chuàng)始人和總經(jīng)理徐霏（Dr.Fei Xu）博士及珠海普米斯生物技術(shù)有限公司總裁劉曉林（Xiao-Lin Liu）等。

展望未來

自1998 年基因泰克（Genentech）公司研發(fā)成功曲妥珠單抗（Trastuzumab）（HERCEPTIN?）上市以來，生物制藥在抗癌和治療自主免疫性疾病方面蓬勃發(fā)展，已成新藥研發(fā)高效治療免疫系統(tǒng)疾病主流。配合分子生物學(xué)革命性成長(zhǎng)，更進(jìn)入了基因和細(xì)胞治療（gene and cell therapy）時(shí)代。中國(guó)自2015 年來快速改革政策，由生物類似藥著手，以各種激勵(lì)政策帶動(dòng)中國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)，而今成果豐碩。本文作者有幸直接參與上海復(fù)宏漢霖生物制藥公司歷經(jīng)十年努力成功上市的中國(guó)首個(gè)生物類似藥漢利康?（利妥昔單抗，biosimilar RITUXAN?，Rituximab）以及首個(gè)中歐雙批的國(guó)產(chǎn)生物類似藥漢曲優(yōu)?（曲妥珠單抗，biosimilar HERCEPTIN?，Trastuzumab，歐盟商品名Zercepac?）研發(fā)，親身經(jīng)歷了中國(guó)史無前例的生物醫(yī)藥快速發(fā)展期。目前中國(guó)生藥產(chǎn)業(yè)加速成長(zhǎng)，國(guó)際級(jí)的生藥產(chǎn)業(yè)“領(lǐng)頭羊”已有信達(dá)、百濟(jì)神州及復(fù)宏漢霖等。最大的瓶頸之一就是CMC 專業(yè)人才欠缺?，F(xiàn)在的形勢(shì)就如同1980 年左右美國(guó)生物制藥起始的狀況，正需要如王教授般的世界級(jí)領(lǐng)導(dǎo)人創(chuàng)立類似BPEC的國(guó)家中心，全方位帶動(dòng)跨界人才的基本訓(xùn)練以及量產(chǎn)投入。王教授對(duì)中國(guó)培養(yǎng)人才的貢獻(xiàn)可由紀(jì)念文章參考文獻(xiàn)［7-9］等中略見。新一代的領(lǐng)導(dǎo)人是“有技術(shù)深度，又懂得商業(yè)運(yùn)作”的綜合體。正如跨界教育吸引和培養(yǎng)的都是興趣寬廣、好學(xué)好奇、工作勤奮、充滿創(chuàng)意的年輕人。希望盡綿薄之力貢獻(xiàn)所學(xué)，培養(yǎng)生技領(lǐng)導(dǎo)人才，協(xié)助創(chuàng)新公司順利成長(zhǎng)、成熟。和大家一起努力，繼續(xù)完成大師任務(wù)與愿景。

Steven Lee

2021 年3 月