王 娜，劉春麗，鄧爰平，徐圣康

缺血性腦血管病(ICVD)主要病理生理基礎(chǔ)是動脈粥樣硬化(AS)，采用介入治療可有效解除病變腦血管狹窄或梗阻，已成為現(xiàn)階段頭頸部血管狹窄的重要治療方法，但介入術(shù)后再狹窄是難以處理的醫(yī)學(xué)難題，雖然臨床對其發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識已明確，診斷時(shí)仍主要依賴于血管造影等影像學(xué)檢查結(jié)果[1-2]。有報(bào)道顯示，D-二聚體(D-D)是纖維蛋白單體經(jīng)水解后形成的特異性纖溶過程標(biāo)志物，可反映因動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定所致凝血纖溶系統(tǒng)紊亂狀態(tài)，現(xiàn)已廣泛用于心肌細(xì)胞損傷評估[3]。汪冰等[4]研究發(fā)現(xiàn)，血清胱抑素C(CysC)水平與顱內(nèi)外動脈粥樣硬化性狹窄程度密切相關(guān)，是腦血管病變的主要危險(xiǎn)因素?？梢奃-D及CysC在頭頸部血管狹窄發(fā)生發(fā)展過程中可能占有重要地位。本研究分析腦血管介入術(shù)后病人D-D和CysC水平變化，探討其對腦血管介入術(shù)后再狹窄的預(yù)測價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年8月—2016年8月于我院介入治療的缺血性腦血管病病人107例， 腦血管病變類型：短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)69例，腦梗死38例；狹窄部位：大腦前動脈17例，大腦中動脈29例，大腦后動脈13例，椎動脈16例，基底動脈32例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合腦梗死和TIA相關(guān)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②因腦梗死或TIA成功接受支架置入治療，術(shù)后殘余狹窄<20%，且圍術(shù)期未見嚴(yán)重并發(fā)癥；③年齡18～80歲；④病人及家屬知曉本研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有惡性腫瘤或嚴(yán)重感染等基礎(chǔ)疾??；②伴心、肝、腎等器官功能不全；③伴凝血功能障礙；④妊娠期或哺乳期病人；⑤介入治療后未完成2年隨訪。

1.2 治療方法 入選病人均根據(jù)《中國缺血性腦血管病血管內(nèi)介入診療指南2015》[6]中相關(guān)操作規(guī)范和方法，實(shí)施腦血管狹窄部位支架置入，術(shù)后給予阿司匹林、氯吡格雷等藥物抗凝，并針對基礎(chǔ)疾病進(jìn)行治療；囑病人術(shù)后定期門診復(fù)查，隨訪2年內(nèi)頭頸部病變血管再狹窄發(fā)生情況。根據(jù)北美癥狀性頸內(nèi)動脈膜切除協(xié)作研究組(NASCET)評估標(biāo)準(zhǔn)，再狹窄判斷標(biāo)準(zhǔn)為CT血管造影(CTA)顯示病變腦血管狹窄≥30%[7]。

1.3 研究方法 收集病人臨床資料，根據(jù)隨訪2年內(nèi)有無再狹窄發(fā)生將病人分為再狹窄組與對照組，比較兩組手術(shù)時(shí)基線資料及術(shù)后1個月時(shí)血清D-D及CysC水平，繪制血清D-D及CysC水平受試者工作特征曲線(ROC)，計(jì)算ROC曲線下面積(AUC)，分析其對病變腦血管再狹窄的預(yù)測價(jià)值；根據(jù)Youden指數(shù)選擇D-D及CysC最佳臨界值。

血清D-D測量采用雙抗體夾心法，試劑盒由上海捷門生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)；CysC測量采用雙抗體夾心法，試劑盒由上海佑隆生物科技有限公司提供。所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書執(zhí)行。

2 結(jié) 果

2.1 兩組基線資料比較 隨訪2年內(nèi)，107例中出現(xiàn)再狹窄病人28例(26.17%)為再狹窄組，未發(fā)現(xiàn)再狹窄79例為對照組，兩組基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2 兩組血清D-D及CysC水平比較 再狹窄組術(shù)后1個月時(shí)血清D-D及CysC水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組血清D-D及CysC水平比較(±s) 單位：mg/L

2.3 D-D及CysC對腦血管介入術(shù)后再狹窄的預(yù)測價(jià)值 根據(jù)腦血管介入術(shù)后再狹窄發(fā)生情況和血清D-D、CysC水平繪制預(yù)測診斷ROC曲線，結(jié)果顯示AUC分別為0.948和0.884，其血清D-D最佳臨界值為0.77 mg/L，診斷靈敏度和特異度分別為92.86%和81.01%；血清CysC最佳臨界值為1.55 mg/L，診斷靈敏度和特異度分別為82.14%和83.54%，兩者診斷價(jià)值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.309，P>0.05)。詳見表3、圖1。

表3 血清D-D及CysC對腦血管介入術(shù)后再狹窄的預(yù)測價(jià)值

圖1 D-D及CysC預(yù)測腦血管介入術(shù)后再狹窄的ROC曲線

3 討 論

腦血管病是中老年人群常見疾病，據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，我國每年約150萬人因腦血管病死亡，且幸存病人中喪失勞動力者占75%[8]。缺血腦血管病在全部腦血管病中占65%～85%，是因供血動脈狹窄、梗阻或閉塞導(dǎo)致相應(yīng)部位腦組織血流灌注減少，進(jìn)而引起腦組織缺血壞死和神經(jīng)功能障礙[9]。近年來，隨著神經(jīng)介入技術(shù)發(fā)展和材料改進(jìn)，腦血管支架置入治療發(fā)展迅速，但如何預(yù)防、診斷和治療腦血管介入術(shù)后再狹窄，從而減少腦卒中再發(fā)生，仍是現(xiàn)階段臨床面臨的主要難題。

研究顯示，糖尿病等基礎(chǔ)疾病及支架內(nèi)再狹窄病史、支架類型和病人病程長短等均為腦血管再狹窄發(fā)生的危險(xiǎn)因素[10-11]。Langwieser等[12]對35例椎動脈支架置入病人進(jìn)行研究顯示再狹窄發(fā)生率為23%。崔濤[13]回顧性分析145例因大腦中動脈狹窄行支架置入術(shù)病人臨床資料，26例術(shù)后出現(xiàn)明顯再狹窄，發(fā)生率為17.9%。表明介入術(shù)后再狹窄發(fā)生率較高，且不同地區(qū)或醫(yī)院發(fā)生率差異較小。本研究隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，再狹窄發(fā)生率為26.17%，稍高于既往文獻(xiàn)報(bào)道，其原因可能與研究對象自身病情、不同地區(qū)醫(yī)療水平及術(shù)后康復(fù)條件等因素相關(guān)[13]。本研究結(jié)果顯示，再狹窄組病人中伴糖尿病、冠心病、高脂血癥及吸煙史病人所占比例高于對照組病人，但兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能因本研究樣本量偏小所致，提示糖尿病、冠心病、高脂血癥及吸煙等也可能是增加缺血性腦血管病病人介入術(shù)后再狹窄發(fā)生的影響因素，有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

血栓形成是腦血管介入術(shù)后再狹窄發(fā)生的重要環(huán)節(jié)，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是動脈粥樣硬化發(fā)病的早期關(guān)鍵環(huán)節(jié)，缺血性腦血管病病人中廣泛存在動脈粥樣硬化，而支架置入治療可導(dǎo)致?lián)p傷加重，促使損傷標(biāo)志物血友病因子大量釋放進(jìn)入血漿，與血小板糖蛋白Ⅰb-Ⅸ結(jié)合或連同纖維連接蛋白與血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa結(jié)合，誘導(dǎo)血小板向受損內(nèi)皮細(xì)胞表面聚集并釋放顆粒物質(zhì)，啟動凝血反應(yīng)，并造成繼發(fā)性纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)，導(dǎo)致纖維蛋白降解產(chǎn)物D-D表達(dá)水平升高，因此，D-D作為機(jī)體高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的重要標(biāo)志物，對預(yù)測微小血栓形成具有重要指導(dǎo)意義[14-15]。血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷還可引起血管壁舒張功能異常和血管平滑肌細(xì)胞增殖、遷移，從而可加快動脈粥樣硬化病程進(jìn)展，CysC則可通過抑制組織蛋白酶B活性發(fā)揮保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞作用。CysC與組織蛋白酶保持動態(tài)平衡還有利于減少細(xì)胞外基質(zhì)成分細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)重塑，從而維持動脈壁正常結(jié)構(gòu)和功能。此外，有研究表明，CysC可抑制氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，同時(shí)可有效減少活性氧(ROS)生成，發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡效果[16-17]。可見CysC可通過多種機(jī)制延緩動脈粥樣硬化病情進(jìn)展，防止動脈血管狹窄。本研究結(jié)果顯示，腦血管介入術(shù)后再狹窄病人術(shù)后1個月時(shí)血清D-D及CysC水平高于非狹窄病人，經(jīng)ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，D-D和CysC對腦血管介入術(shù)后再狹窄發(fā)生均具有較高的預(yù)測價(jià)值，AUC分別為0.948和0.884，其中D-D以0.77 mg/L為臨界值時(shí)，靈敏度和特異度分別為92.86%和81.01%；CysC以1.55 mg/L為臨界值時(shí)，靈敏度和特異度分別為82.14%和83.54%，提示D-D預(yù)測腦血管介入術(shù)后再狹窄發(fā)生具有較高的靈敏度，而CysC則具有較高的特異度。

血清D-D和CysC水平與缺血性腦血管病病人介入治療后再狹窄發(fā)生有關(guān)，再狹窄病人血清D-D和CysC水平明顯升高，二者對介入術(shù)后再狹窄發(fā)生均具有較高預(yù)測價(jià)值。