于燕喬，史大卓，曲 華，駱金文，段文慧，李圣耀

據統(tǒng)計，目前常用于治療不穩(wěn)定型心絞痛的中藥注射液有十余種[1]。血瘀證是不穩(wěn)定型心絞痛的核心證候[2]，活血化瘀法是血瘀證的基本治療方法?；钛鲋兴幾⑸湟菏怯删哂惺柰ㄑ}、化瘀通滯功效的中藥制作而成的注射液，約有55%的不穩(wěn)定型心絞痛病人住院期間在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎上應用活血化瘀中藥注射液治療[3]。許多臨床研究證實，活血化瘀中藥注射液聯(lián)用常規(guī)西藥可進一步減少心絞痛發(fā)作次數(shù)，縮短心絞痛持續(xù)時間并改善心電圖缺血改變，且不增加不良反應[4-5]。但是，活血化瘀類中藥注射液種類多，是否所有藥物皆有療效，不同藥物的作用是否存在差異，目前仍缺乏證據。因此，本研究采用貝葉斯網狀Meta分析方法，應用R軟件RJAGS和GEMTC程序包對臨床常用的8種活血化瘀中藥注射液合并常規(guī)西藥治療不穩(wěn)定型心絞痛的有效性和安全性進行評價，為臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究對象 明確診斷為不穩(wěn)定型心絞痛，符合中華醫(yī)學會制定的不穩(wěn)定型心絞痛臨床診斷標準[6]，病人性別、年齡、病程及種族不限。

1.1.2 研究類型 國內外公開發(fā)表的臨床隨機對照試驗(RCT)，語種限中英文。

1.1.3 干預措施 對照組給予中華醫(yī)學會《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》[6]中推薦的常規(guī)西藥，如抗血小板藥物、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、硝酸酯類藥物、他汀類降脂藥物等以調節(jié)血脂、控制血壓和改善心絞痛癥狀；試驗組在對照組基礎上加用一種活血化瘀中藥注射液?；钛鲋兴幾⑸湟簽樗幤氛f明書中明確標明具有活血化瘀功效的注射液。

1.1.4 心絞痛療效評定標準 顯效：心絞痛發(fā)作次數(shù)和硝酸甘油用量減少>80%；有效：心絞痛發(fā)作次數(shù)和硝酸甘油用量減少50%～80%；無效：心絞痛發(fā)作次數(shù)和硝酸甘油用量減少均<50%，或心絞痛發(fā)作次數(shù)增多、程度加重、時長增加，硝酸甘油用量增加[7]。

1.1.5 心電圖療效評定標準 參照中西醫(yī)結合治療冠心病心絞痛及心律失常座談會制定的《冠心病心絞痛及心電圖療效評定標準》[8]，顯效：靜息下心電圖ST段或T波倒置恢復到正常心電圖；有效：倒置T波變淺幅度≥50%或T波直立，或降低的ST段恢復至0.05～0.10 mV，但未達到正常范圍；無效：靜息心電圖變化不明顯或未達到上述標準，或ST段和T波情況加重。

1.1.6 不良反應 主要包括頭痛、惡心嘔吐、出血等。

1.2 排除標準 ①重復發(fā)表的文獻；②結局指標數(shù)據無法提取的文獻。

1.3 檢索策略 檢索The Cochrane Library、PubMed、EMbase、維普數(shù)據庫、中國知網(CNKI)與萬方(WangFang Date)等數(shù)據庫，檢索時限均為各數(shù)據庫建庫至2021年3月31日，語種限定為中英文。中文檢索詞包括中藥注射液、不穩(wěn)定心絞痛、活血化瘀、隨機對照試驗等；英文檢索詞包括： Chinese medicine injection，unstable angina，traditional Chinse medicine，TCM，promoting blood circulation to remove blood stasis，randomized controlled trial。

1.4 文獻篩選及資料提取 由兩位研究者根據納入與排除標準分別閱讀題目和摘要進行初篩，使用EndNote篩查重復文獻并進行剔除。對符合要求的文獻，閱讀全文，根據納入與排除標準進一步復篩。如出現(xiàn)分歧，則進行討論或請第3位研究者協(xié)商決定。資料提取內容主要包括納入研究的基本信息(第一作者、研究例數(shù)、發(fā)表年限)、研究對象基線情況、干預措施(用法、用量及療程)、結局指標等。

1.5 質量評價 采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊推薦的偏倚風險評估工具，使用Review Manager 5.4軟件對文獻質量進行評估，由兩名研究者獨立評價納入文獻的方法學質量。評價內容包括隨機方法、分配隱藏、盲法、數(shù)據完整性、選擇性報告、其他偏倚。將每個項目分為高風險(high risk)、低風險(low risk)和不清楚(unclear)。

1.6 統(tǒng)計學處理 將所有研究分成雙臂試驗，在R 軟件中調用RJAGS和GEMTC程序包建立貝葉斯模型，對9種干預措施(含常規(guī)西藥)的結局指標進行網狀Meta分析，并繪制各干預措施的證據網絡圖。證據網絡圖中節(jié)點表示干預措施，直線表示兩種干預措施之間存在直接比較證據，若無線相連則缺乏直接比較證據，直線越粗表示兩種干預措施進行直接比較的研究數(shù)量越多。

設置迭代次數(shù)為20 000次，退火5 000次，馬爾科夫鏈4條來擬合。通過規(guī)?？s減因子(potential scale reduction factor，PSRF)定量分析診斷模型的收斂程度，趨于1.00提示收斂程度滿意[9]。若收斂程度滿意，則繪制森林圖，計算優(yōu)選概率排名曲線(SUCRA)值，并根據SUCRA值運用R軟件 GEMTC包繪制Rank等級圖，預測各治療措施療效排序。SUCRA值越接近1，療效越好，排序概率越靠前；SUCRA值越接近0，療效越差，排序概率越靠后。柱狀排序概率圖中Probability數(shù)值越大，提示該干預措施位于該等級(rank)概率越大。

根據參考誤差信息準則(DIC)值選擇隨機或者固定效應模型，兩個模型之間的 DIC 差異值<3，選擇固定效應模型進行分析，否則采用隨機效應模型，且使用敏感性分析探討異質性來源。當異質性較大且無法解釋時，則僅進行描述性分析。

二分類變量采用比值比(odds ratio，OR)作為合并效應量，并分別計算其95%置信區(qū)間(credible interval，CI)。其中，95%CrI不包含1表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 經查重、閱讀題目及摘要后獲得文獻6 383篇，最終納入43篇，均為中文文獻。具體文獻檢索流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本信息 共納入43篇文獻，涉及4 769例病人，其中試驗組2 413例，對照組2 356例。干預措施涉及的中藥包括銀杏達莫注射液、丹紅注射液、丹參多酚酸鹽注射液、丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液、紅花黃色素注射液、血塞通注射液、舒血寧注射液、大株紅景天注射液。試驗組與對照組基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

(續(xù)表)

2.3 文獻質量評價 納入的43篇文獻均為 RCT。共有38篇提及隨機分組，其中8篇采用隨機數(shù)字表法[14-15，19，24，26，32，43-44]，1篇[22]采用就診日期，其余均未提及具體隨機方法。所有研究均未提及盲法、分配隱藏和是否存在其他偏倚；在選擇性報告及結局數(shù)據完整性方面，所有研究均為“低風險”。詳見圖2。

2.4 網狀Meta分析

2.4.1 心絞痛療效 共42項研究報道了心絞痛療效，均為雙臂研究?？偙蹟?shù)為84，均為直接比較。共涉及9種干預措施，包括銀杏達莫注射液、丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液、丹參多酚酸鹽注射液、丹紅注射液、紅花黃色素注射液、血塞通注射液、舒血寧注射液、大株紅景天注射液和常規(guī)西藥治療。各干預措施之間療效差異的證據網絡見圖3。模型擬合較好，收斂程度較好。

網狀Meta分析結果顯示，與常規(guī)西藥治療相比，銀杏達莫注射液+常規(guī)西藥[OR=4.22，95%CrI(1.23，15.09)]、丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液+常規(guī)西藥[OR=8.66，95%CrI(2.13，42.18)]、丹參多酚酸鹽注射液+常規(guī)西藥[OR=2.29，95%CrI(1.35，4.06)]、丹紅注射液+常規(guī)西藥[OR=3.32，95%CrI(2.11，5.33)]、血塞通注射液+常規(guī)西藥[OR=5.58，95%CrI(2.15，15.66)]、舒血寧注射液+常規(guī)西藥[OR=3.57，95%CrI(1.72，7.53)]、大株紅景天注射液+常規(guī)西藥[OR=4.14，95%CrI(1.83，9.77)]均能明顯提高心絞痛療效，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，詳見圖4。根據各干預措施改善心絞痛療效的SCURA值及概率排序圖，丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液+常規(guī)西藥療效最佳，其次為血塞通注射液+常規(guī)西藥>大株紅景天注射液+常規(guī)西藥>銀杏達莫注射液+常規(guī)西藥>舒血寧注射液+常規(guī)西藥>紅花黃色素注射液+常規(guī)西藥>丹紅注射液+常規(guī)西藥>丹參多酚酸鹽注射液+常規(guī)西藥>常規(guī)西藥，但中藥注射液組間兩兩比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見圖5、圖6及表2。

圖5 心絞痛療效網狀Meta分析森林圖

圖6 心絞痛療效排序概率圖

表2 網狀Meta分析結局指標SCURA概率排序結果

2.4.2 心電圖療效 共20項研究報道了心電圖療效，均為直接比較的雙臂研究。共涉及8種干預措施，包括常規(guī)西醫(yī)治療聯(lián)合丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液、丹參多酚酸鹽注射液、丹紅注射液、紅花黃色素注射液、血塞通注射液、舒血寧注射液、大株紅景天注射液及單純西醫(yī)常規(guī)治療。各干預措施之間療效差異的證據網絡見圖7。模型擬合較好，收斂程度較好。

圖7 心電圖療效證據網絡圖

網狀Meta分析結果顯示，與單純常規(guī)西藥治療相比，丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液+常規(guī)西藥[OR=4.45，95%CrI(1.26，17.36)]、丹參多酚酸鹽注射液+常規(guī)西藥[OR=1.87，95%CrI(1.18，3.00)]、丹紅注射液+常規(guī)西藥[OR=3.08，95%CrI(1.84，5.51)]、血塞通注射液+常規(guī)西藥[OR=5.88，95%CrI(2.15，18.24)]、舒血寧注射液+常規(guī)西藥[OR=2.59，95%CrI(1.24，5.84)]、大株紅景天注射液+常規(guī)西藥[OR=3.23，95%CrI(1.75，6.25)]均可提高病人心電圖改善有效率；紅花黃色素注射液+常規(guī)西藥[OR=2.86，95%CrI(0.84，10.85)]與常規(guī)西藥治療比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，詳見圖8。根據各干預措施改善心電圖療效的SCURA值及排序概率圖，血塞通注射液+常規(guī)西藥改善心電圖療效最優(yōu)的概率最大，其次為丹參酮ⅡA注射液+常規(guī)西藥>大株紅景天注射液+常規(guī)西藥>丹紅注射液+常規(guī)西藥>紅花黃色素注射液+常規(guī)西藥>舒血寧注射液+常規(guī)西藥>丹參多酚酸鹽注射液+常規(guī)西藥，但各中藥注射液組間兩兩比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，詳見表2及圖9、圖10。

圖9 心電圖療效排序概率圖

圖10 心電圖療效的網狀Meta分析森林圖

2.4.3 不良反應 共13項研究報道了不良反應，均為直接比較的雙臂研究，總臂數(shù)為26。共涉及7種干預措施，包括西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合銀杏達莫注射液、丹參多酚酸鹽注射液、丹紅注射液、紅花黃色素注射液、舒血寧注射液、大株紅景天注射液及單純西藥常規(guī)治療。各干預措施之間療效差異的證據網絡見圖11。模型擬合較好，收斂程度較好。

圖11 不良反應證據網絡圖

網狀Meta分析結果顯示，與常規(guī)西藥治療相比，銀杏達莫注射液+常規(guī)西藥[OR=0.25，95%CrI(0.05，1.35)]、紅花黃色素注射液+常規(guī)西藥[OR=0.67，95%CrI(0.14，2.67)]、大株紅景天注射液+常規(guī)西藥[OR=0.38，95%CrI(0.01，7.13)]不良反應發(fā)生率更低，詳見圖12。根據不良反應SUCRA及排序概率圖，在避免不良反應發(fā)生方面，銀杏達莫注射液+常規(guī)西藥可能是最佳選擇，其次為大株紅景天注射液+常規(guī)西藥>紅花黃色素注射液+常規(guī)西藥>常規(guī)西藥>丹紅注射液+常規(guī)西藥>舒血寧注射液+常規(guī)西藥>丹參多酚酸鹽注射液+常規(guī)西藥，但組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，詳見表2及圖13、圖14。

圖12 不良反應網狀Meta分析結果[OR(95%CrI)]

圖13 不良反應排序概率圖

圖14 不良反應網狀Meta分析森林圖

3 討 論

不穩(wěn)定型心絞痛介于穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死之間，是急性冠脈綜合征的一個類型。擴張冠狀動脈、改善冠狀動脈血供、穩(wěn)定斑塊和抗血小板聚集治療是目前常見的西醫(yī)治療方法。根據不穩(wěn)定型心絞痛臨床表現(xiàn)，可將其歸屬為中醫(yī)“胸痹”范疇。瘀血阻絡，不通則痛，因此活血化瘀法為其基本治則之一。

本研究對8種活血化瘀中藥注射液進行了貝葉斯網狀Meta分析。結果顯示，在心絞痛療效方面，與單純應用常規(guī)西藥治療相比，活血化瘀中藥注射液聯(lián)用西藥常規(guī)治療均可明顯改善心絞痛癥狀；在心電圖療效方面，除紅花黃色素注射液外，常規(guī)西藥聯(lián)合其余7種活血化瘀中藥注射液均優(yōu)于單獨應用常規(guī)西藥，其中血塞通注射液+常規(guī)西藥的療效最佳；在不良反應方面，與單純常規(guī)西藥相比，聯(lián)用銀杏達莫注射液、大株紅景天注射液、紅花黃色素注射液不會增加不良反應風險，其中聯(lián)用銀杏達莫注射液不良反應發(fā)生率最低。

網狀Meta分析可通過構建網狀關系，將沒有直接比較證據的幾種干預措施聯(lián)系起來，進行間接比較，并通過合并直接與間接比較證據，對干預措施的療效差異進行分析[53]。與傳統(tǒng)應用的基于頻率學框架的網狀Meta分析Stata軟件相比，基于貝葉斯框架的網狀Meta分析R軟件具有數(shù)據處理效果佳、操作簡單、構圖精美等優(yōu)點[54]。因此，本研究選擇基于貝葉斯框架的網狀Meta分析方法，以期為臨床中西醫(yī)結合治療不穩(wěn)定型心絞痛選擇最優(yōu)治療方案提供一些借鑒。

根據本研究結果，丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液、血塞通注射液、大株紅景天注射液在改善心絞痛癥狀、心電圖ST-T表現(xiàn)方面較優(yōu)，且不會增加不良反應，可能是治療不穩(wěn)定型心絞痛最佳的3種活血化瘀中藥注射液，臨床應用上可作為參考。但由于各活血化瘀中藥注射液組間差異無統(tǒng)計學意義，未來仍需要進一步研究來提供更有力的證據。另外，在改善心絞痛和心電圖ST-T表現(xiàn)方面，單純西藥治療排序均較為靠后，這說明中西醫(yī)結合治療較單純西藥療效更佳。丹參酮ⅡA磺酸鈉是中藥丹參的有效成分經磺化后制成的化合物，臨床研究證實其可緩解心律失常及冠心病心絞痛癥狀、減少短期心血管事件，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)其具有抑制炎癥反應、保護缺血心肌等作用[55]。血塞通的主要成分為三七總皂苷，已有大量研究證實，三七總皂苷具有抗血小板聚集、穩(wěn)定冠狀動脈斑塊的作用[56]，趙勤等[57]的Meta分析結果也顯示血塞通注射液治療冠心病不穩(wěn)定型心絞痛療效較好，與本研究結果一致。紅景天具有活血止血之功效，其注射液可以抗動脈粥樣硬化斑塊形成，有效改善冠狀動脈血供[58]。因此，臨床應用中為改善心絞痛癥狀、緩解心肌缺血時，可根據病人實際情況，在常規(guī)治療的基礎上考慮選擇丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液、血塞通注射液和大株紅景天注射液。但本研究納入的文獻中仍缺少有關丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液和血塞通注射液不良反應方面證據，后續(xù)需進行可靠的臨床研究來觀察不良反應情況。

綜上所述，本研究通過網狀Meta分析的方法，綜合直接比較和間接比較結果，對8種活血化瘀類中藥注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療不穩(wěn)定型心絞痛的療效及安全性進行評價并根據療效進行排序。本研究存在以下局限性：①納入文獻質量偏低，且均為中文文獻； ②部分活血化瘀中藥注射液納入的文獻較少，存在影響結論可靠性的可能，未來仍需高質量、多中心、大樣本的臨床試驗來進一步驗證。