盧素文，湯 婷，賴雪云，陳思環(huán)

(海南省人民醫(yī)院，海南 ?？?570311)

胃癌是臨床最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率占所有惡性腫瘤的第二位，且死亡率占第三位[1]。由于早期胃癌無(wú)明顯特異性癥狀，常造成漏診或誤診，患者就診時(shí)已發(fā)展為中晚期。胃癌根治術(shù)是胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，而中晚期患者的根治性切除率僅為25%，術(shù)后常采用化療藥物進(jìn)一步治療，以控制病灶生長(zhǎng)和促使病灶縮小[2]。常規(guī)化療有助于延長(zhǎng)胃癌患者的生存期，但長(zhǎng)期化療可引起不同程度的藥物毒副作用，給患者的生活質(zhì)量及治療依從性造成嚴(yán)重影響[3]?，F(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為胃癌的發(fā)生、發(fā)展與脾胃之氣關(guān)系密切，手術(shù)、化療等治療手段在殺死邪毒的同時(shí)損耗機(jī)體正氣，寒濕痰瘀等病理因素交阻于胃腸，影響脾胃運(yùn)化，逐漸形成脾胃虛寒證候[4]。中醫(yī)藥治療可扶正祛邪兼顧，攻補(bǔ)并施，調(diào)和脾胃臟腑功能，促使機(jī)體保持陰陽(yáng)平衡[5]，對(duì)胃癌化療的減毒增效作用逐漸受到廣大醫(yī)師的關(guān)注。本研究針對(duì)中晚期胃癌患者術(shù)后脾胃虛寒的特點(diǎn)，觀察了健脾養(yǎng)胃方聯(lián)合艾灸治療的減毒增效作用，旨在進(jìn)一步明確中醫(yī)藥綜合療法在胃癌治療中的優(yōu)勢(shì)。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《中國(guó)常見惡性腫瘤診治規(guī)范》[6]中胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中脾胃虛寒證的診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括胃脘冷痛、宿谷不化、面色白、神疲肢冷、水腫便溏、苔白滑、脈沉細(xì)；③生存期不低于6個(gè)月，卡氏評(píng)分不低于70分；④精神意識(shí)正常，同意配合完成治療；⑤順利進(jìn)行腹腔鏡胃切除術(shù)，無(wú)術(shù)后并發(fā)癥；⑥均簽訂知情同意書。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①機(jī)體其他部位有原發(fā)性惡性腫瘤者；②胃癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；③既往有胃癌手術(shù)治療史者；④藥物過敏者；⑤其他主要器官嚴(yán)重功能病變者；⑥伴有內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)的病變者；⑦未按照規(guī)定治療，影響療效判斷者。

1.3一般資料 選取2019年6月—2020年5月在海南省人民醫(yī)院治療的82例中晚期胃癌術(shù)后脾胃虛寒證患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組：對(duì)照組41例，女13例，男28例；年齡42～71(54.9±5.3)歲；TNM分期：Ⅱ期13例，Ⅲ期19例，Ⅳ期9例。治療組41例，女15例，男26例；年齡43～69(54.8±5.4)歲；TNM分期：Ⅱ期15例，Ⅲ期18例，Ⅳ期8例。2組的基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)海南省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(HN20181107)。

1.4治療方法

1.4.1對(duì)照組 患者術(shù)后給予SOX化療方案治療：奧沙利鉑(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093487)120 mg/m2靜滴2 h，第1～14天，21 d為1個(gè)治療周期，治療3個(gè)周期；替吉奧膠囊(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100135)口服，每次40 mg/m2，每日早晚各1次，連服14 d停7 d為1個(gè)周期，治療3個(gè)周期。治療過程中根據(jù)患者情況給予胃復(fù)安等止吐治療。

1.4.2治療組 SOX化療方案同對(duì)照組，同時(shí)給予健脾養(yǎng)胃方聯(lián)合艾灸治療。健脾養(yǎng)胃方組成：炙黃芪30 g、炒白術(shù)15 g、當(dāng)歸10 g、醋三棱10 g、白花蛇舌草15 g、茯苓20 g、白芍15 g、制半夏6 g、陳皮15 g、石見穿10 g、醋莪術(shù)15 g、炙甘草6 g、砂仁15 g、木香10 g、黨參20 g，胃陰不足者加麥冬15 g、北沙參10 g，脾陽(yáng)不運(yùn)者加肉豆蔻15 g、炮姜炭10 g，中焦虛寒者加高良姜15 g、桂枝10 g，中虛氣滯者加枳殼15 g、蘇梗15 g。每日1劑，由我院中藥藥劑科統(tǒng)一煎制，每劑300 mL平均分裝為2袋，分為早晚2次溫服，連續(xù)治療9周。艾灸選取胃俞、脾俞、內(nèi)關(guān)、足三里、公孫、上中下脘穴，將艾柱剪成3 cm長(zhǎng)的艾柱，每穴施灸1柱，每周治療2次，共治療9周。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1臨床療效 按照RESICT實(shí)體瘤效果標(biāo)準(zhǔn)[8]評(píng)定2組療效。完全緩解：病灶基本消失，穩(wěn)定至少1個(gè)月；部分緩解：病灶(最大直徑與垂直直徑乘積)縮小至少50%；穩(wěn)定：病灶縮小不足50%，或增大不超過25%；進(jìn)展：病灶增大超過25%。穩(wěn)定+部分緩解+完全緩解為總有效。

1.5.2中醫(yī)癥狀評(píng)分 參考文獻(xiàn)[7],按照中醫(yī)癥狀量化評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)患者的主要癥狀進(jìn)行評(píng)分，包括胃脘冷痛、宿谷不化、面色白、神疲肢冷、水腫便溏，按照無(wú)、輕、中、重分為4個(gè)等級(jí)，分別記為0,1,2,3分，計(jì)算總分。

1.5.3血液學(xué)腫瘤相關(guān)指標(biāo) 取2組患者治療前后外周靜脈血，在全自動(dòng)酶標(biāo)儀(賽默飛世爾 Thermo Multiskan FC型)上采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平，運(yùn)用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)血清中糖類抗原199( CA199)、糖類抗原724( CA724)水平。

1.5.4不良反應(yīng) 按照WHO抗腫瘤藥物毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)[9]，對(duì)惡心嘔吐、口腔炎癥、血小板減少、轉(zhuǎn)氨酶異常、白細(xì)胞減少發(fā)生情況進(jìn)行分級(jí)評(píng)估。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。運(yùn)用2檢驗(yàn)對(duì)組間的計(jì)數(shù)資料進(jìn)行比較；運(yùn)用表示計(jì)量資料，采用獨(dú)立t檢驗(yàn)對(duì)組間計(jì)量資料進(jìn)行比較，采用配對(duì)t檢驗(yàn)對(duì)組內(nèi)計(jì)量資料進(jìn)行比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組治療效果比較 治療組總有效率為90.2%，高于對(duì)照組的73.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組中晚期胃癌術(shù)后脾胃虛寒證患者治療9周后療效比較 例(%)

2.22組中醫(yī)癥狀評(píng)分比較 治療9周后，治療組患者中醫(yī)癥狀評(píng)分均顯著低于治療前及對(duì)照組(P均<0.05)，對(duì)照組評(píng)分與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組中晚期胃癌術(shù)后脾胃虛寒證患者治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分比較分)

2.32組血清檢測(cè)指標(biāo)水平比較 2組患者治療9周后的血清VEGF、MMP-9、CA199、CA724水平均顯著降低(P均<0.05)，且治療組均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組中晚期胃癌術(shù)后脾胃虛寒證患者治療前后血清VEGF、MMP-9、CA199、CA724水平比較

2.42組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療組惡心嘔吐、血小板減少、白細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶異常、口腔炎癥的1～2級(jí)和3～4級(jí)發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組中晚期胃癌術(shù)后脾胃虛寒證患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

3 討 論

外科手術(shù)是治療胃癌的金標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后常配合化療、免疫治療、靶向治療、中醫(yī)治療等。目前SOX化療方案是治療中晚期胃癌的一線方案，可延長(zhǎng)患者生存期，但該方案在殺死惡性腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)對(duì)機(jī)體正常組織細(xì)胞造成損傷，長(zhǎng)期治療可引起不同程度的毒副作用[10]。

中醫(yī)認(rèn)為，胃癌的常見病因?yàn)橄忍旆A賦不足、正氣虧虛、飲食不節(jié)、情志不悅、勞倦內(nèi)傷、外感邪毒等，臟腑功能失衡，日久必虛，形成痰濕、血瘀、癌毒等病理產(chǎn)物，積聚于胃，形成癥瘕腫塊，加之手術(shù)、化療藥物進(jìn)一步損傷正氣，導(dǎo)致脾胃功能紊亂[11]。脾胃乃三焦之中，脾主運(yùn)化，胃主消化，二者協(xié)同發(fā)揮承上啟下之效，不斷將水谷精微散布至全身。脾胃虛弱則水谷精微失源，運(yùn)化無(wú)力，漸生寒證，氣血不榮，聚濕生痰，痰阻脈絡(luò)，加重病情。本研究選用健脾養(yǎng)胃方治療，方中炙黃芪健脾益氣、扶正固本；黨參健脾補(bǔ)氣、養(yǎng)血；二藥合為君藥。炒白術(shù)苦燥健脾、甘溫補(bǔ)氣，與黃芪相配，加強(qiáng)健脾益氣之效；白芍養(yǎng)血、斂陰、護(hù)營(yíng)，與白術(shù)相配相輔相成，加強(qiáng)健脾助運(yùn)之效；半夏消痞散結(jié)、降逆止嘔；陳皮燥濕和胃、理氣健脾；茯苓健脾燥濕、利水；四藥用作臣藥。當(dāng)歸養(yǎng)血補(bǔ)虛、活血；木香行氣健脾、消失止痛；砂仁開胃燥濕、溫脾止瀉、理氣；石見穿、三棱、莪術(shù)行氣破血、消毒清熱、軟堅(jiān)散結(jié)；白花蛇舌草清熱燥濕、抗癌解毒；甘草緩急止痛、調(diào)和諸藥；八藥用作佐使藥。全方共同發(fā)揮健脾益氣、理氣和胃、燥濕祛瘀、軟堅(jiān)散結(jié)之效，攻補(bǔ)適宜，重在調(diào)理中焦脾胃，脾胃得運(yùn)，氣血生化有源，培補(bǔ)虧虛，為化療打好基礎(chǔ)。艾灸是中醫(yī)重要治療手段之一，能溫經(jīng)散寒、祛瘀散結(jié)、補(bǔ)元?dú)狻⑼ń?jīng)絡(luò)，且操作簡(jiǎn)便、無(wú)不良反應(yīng)，易被患者接受[12]。選取內(nèi)關(guān)理氣和胃、安神寧心；足三里健脾和胃、通經(jīng)活絡(luò)、扶正培元、升降氣機(jī)；公孫調(diào)理脾胃、安神寧心；上中下脘穴理氣和胃、降逆化濕、消積化滯。本研究治療組近期療效優(yōu)于對(duì)照組，治療9周后中醫(yī)癥狀評(píng)分明顯低于對(duì)照組。提示健脾養(yǎng)胃方聯(lián)合艾灸能提高中晚期胃癌術(shù)后脾胃虛寒證患者化療療效，可明顯減輕患者中醫(yī)癥狀。

VEGF是促進(jìn)血管生長(zhǎng)的重要細(xì)胞因子，能促使腫瘤細(xì)胞的自我更新和轉(zhuǎn)移，還能促使血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，為腫瘤病灶建立側(cè)支循環(huán)[13]。MMP-9能降解細(xì)胞基質(zhì)上的膠原蛋白，促使惡性腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)和血管新生[14]。CA199能破壞細(xì)胞的黏附作用，促使腫瘤細(xì)胞增殖，可用于胃癌的診斷[15]。CA724是種廣譜的腫瘤標(biāo)志物，與胃癌的病情具有相關(guān)性[16]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組治療后VEGF、MMP-9、CA199、CA724均明顯低于對(duì)照組，提示健脾養(yǎng)胃方聯(lián)合艾灸有助于抑制胃癌患者新血管的形成，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。本研究結(jié)果還顯示，治療組惡心嘔吐、血小板減少、白細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶異常、口腔炎癥的1～2級(jí)和3～4級(jí)發(fā)生率更低，表明健脾養(yǎng)胃方聯(lián)合艾灸能進(jìn)一步降低中晚期胃癌術(shù)后脾胃虛寒證患者化療過程中的藥物毒副作用。

綜上所述，健脾養(yǎng)胃方聯(lián)合艾灸治療在中晚期胃癌術(shù)后脾胃虛寒證患者化療中能發(fā)揮減毒增效的作用，增效作用可能與降低VEGF水平，抑制新血管形成，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)有關(guān)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。