陸洋 沈浩亮 崔曉莉 劉向新 陳新龍 王逸平

(南通大學附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學科，江蘇 南通 226001)

膿毒癥是危重病人死亡的主要原因，在不同種族患者中發(fā)病率不同〔1，2〕。急性生理學與慢性病健康評估(APACHE)Ⅱ評分是最常用于評估患者狀況的模型，與正常人相比，膿毒癥患者的APACHEⅡ評分更高〔3〕。因為膿毒癥患者的死亡率往往很高，通過生物標志物預(yù)測膿毒癥患者的死亡風險具有十分重要的意義。老年患者常患有多種并發(fā)癥，膿毒癥的診斷可能會被遺漏或延遲〔4，5〕。與年輕患者相比，老年患者膿毒癥導致的死亡率更高，老年患者嚴重膿毒癥和膿毒性休克的死亡率約60%〔6〕。因為老年人和年輕人生理狀態(tài)的不同，老年膿毒癥的癥狀往往與年輕人并不一致且不夠明確清晰，使得急診科室醫(yī)師早期診斷老年人的膿毒癥十分困難〔7〕。老年人隨著各器官系統(tǒng)的老化，疾病特點呈現(xiàn)不明確、不具體表現(xiàn)。研究表明對于年輕患者可以準確預(yù)測疾病的指標可能不適用于老年人〔8〕。

C反應(yīng)蛋白(CRP)是一個對炎癥、組織損傷和感染非常敏感的標志物〔9〕。也常用于預(yù)測和評估重癥監(jiān)護室(ICU)患者的病情及預(yù)后〔10〕。研究表明ICU患者CRP水平越高往往伴有更嚴重的器官功能障礙〔10〕。據(jù)報道CRP是評估早期新生兒敗血癥的重要指標〔4〕，然而CRP目前在老年人中的評價作用尚未進行充分探討。N末端腦鈉肽原(NT pro-BNP)是大腦前激素的非活性多肽利鈉肽(BNP)〔11〕，在心臟中合成，隨著血流動力學改變而改變，對心力衰竭具有診斷價值〔12〕。在過去幾年里，有幾項研究提示NT-pro-BNP水平與嚴重膿毒癥有關(guān)〔13～15〕。研究表明APACHEⅡ評分結(jié)合NT-pro-BNP或CRP水平可能得出類似的死亡率預(yù)測效果，但該研究受試者未進行嚴格的入排選擇，年齡差異影響了結(jié)果〔16〕。在APACHEⅡ評分的基礎(chǔ)上加入NT pro-BNP和CRP是否能提升膿毒癥結(jié)局的預(yù)測價值，目前尚無研究進行充分的探討。本研究旨在評價NT-pro-BNP、CRP對死亡率的預(yù)測價值。

1 材料與方法

1.1研究對象 納入2017年1月至2018年12月在南通大學附屬醫(yī)院ICU住院的老年患者245例，隨訪1年。納入標準：(1)經(jīng)至少一名重癥護理專家和一名醫(yī)學專家診斷為膿毒癥；(2)年齡≥60歲。排除標準：(1)有獲得性免疫缺陷綜合征；(2)患有腫瘤；(3)入院后24 h內(nèi)死亡，或研究期間決定停止治療。患者在入院時被診斷為輕度膿毒癥、重度膿毒癥或膿毒性休克，隨訪后225例納入研究，分為生存組與死亡組。

1.2方法 采用Elecsys法測定NT-pro-BNP水平電化學發(fā)光分析(AQT90flex；丹麥雷度米特)。實驗室對NT-pro-BNP的檢測范圍為12～35 000 ng/L。運用飲食在腎臟疾病中的作用(MDRD)研究方程計算了估計的腎小球過濾率(eGFR)：eGFR=186×血肌酐(Scr)-1.154×(年齡)-0.203×0.742(女性)。在基線檢查時，收集所有人口統(tǒng)計學和臨床特征其中包括APACHEⅡ評分。在住院期間對患者進行隨訪。

1.3統(tǒng)計學方法 采用SAS9.4軟件進行t檢驗、χ2檢驗、單因素Logistic回歸分析。連續(xù)性變量的優(yōu)勢比(OR)計算每個因素相關(guān)的死亡風險。受試者工作特征(ROC)曲線檢驗其預(yù)測ICU死亡率的性能。

2 結(jié) 果

2.1研究對象基本資料 與生存組相比，死亡組年齡更大、APACHEⅡ評分更高，感染率更高；NT-pro-BNP、CRP、中性粒細胞(NEU)更高，e-GFR、紅細胞比容(HCT)和前白蛋白水平更低(P<0.05,P<0.000 1)。見表1。

表1 研究對象的基本資料

2.2老年膿毒癥患者死亡風險預(yù)測因素 單因素Logistic回歸分析表明，年齡、血漿NT-pro-BNP、CRP、NEU水平和APACHEⅡ評分與死亡風險均呈正相關(guān)，HCT和前白蛋白與死亡風險呈負相關(guān)。對于老年膿毒癥患者，年齡每增加1歲，死亡風險增加41%(OR=1.41，95%CI：1.10～1.53，P<0.000 1)；APACHE Ⅱ評分每增加1分，死亡風險增加42%(OR=1.42，95%CI：1.25～1.58，P<0.000 1)；NT-pro-BNP每增加1 ng/ml，死亡風險增加1.21倍(OR=2.21，95%CI：1.42～3.42，P<0.000 1)；CRP每增加1 mg/L死亡風險增加1.13倍(OR=2.13，95%CI：1.15～3.76，P=0.003)；紅細胞比容每增加1%，死亡風險降低19%(OR=0.81，95%CI：0.72～0.95，P=0.003)。

2.3CRP和NT-pro-BNP對老年膿毒癥患者的死亡預(yù)測價值分析 通過每個預(yù)測指標的ROC曲線計算AUC面積評估指標對老年膿毒癥患者的死亡的預(yù)測價值。其中APACHE Ⅱ評分的AUC為0.837±0.022(P<0.001)，敏感性77.93%，特異性69.21%；NT-pro-BNP的AUC為0.692±0.041(P<0.01)，敏感性82.91%，特異性60.42%；CRP的AUC為0.633±0.041(P<0.01)，敏感性80.01%，特異性49.43%；NT-pro-BNP和CRP的AUC均低于APACHE Ⅱ評分(均P<0.01)。進一步分析NT-pro-BNP或CRP結(jié)合APACHE Ⅱ評分的預(yù)測價值發(fā)現(xiàn)，NT-pro-BNP+APACHE Ⅱ的AUC為0.871±0.032(P<0.000 1)，敏感性82.12%，特異性69.21%;CRP+APACHE Ⅱ的AUC為0.851±0.391(P<0.000 1)，敏感性84.91%，特異性77.9%;CRP+NT-pro-BNP+APACHE Ⅱ的AUC為0.866±0.51(P<0.000 1)，敏感性88.4%，特異性78.4%；在APACHE Ⅱ評分的基礎(chǔ)上加入NT-pro-BNP或CRP能提升對老年膿毒癥患者死亡的預(yù)測價值。

2.4CRP、NT-pro-BNP對老年膿毒癥患者的多器官衰竭預(yù)測價值分析 通過每個預(yù)測指標的ROC曲線計算AUC面積評估指標對老年膿毒癥患者的多器官衰竭的預(yù)測價值。其中APACHE Ⅱ評分的AUC為0.751±0.031(P=0.007)，敏感性74.58%，特異性80.28%；NT-pro-BNP的AUC為0.771±0.036(P=0.008)，敏感性76.23%，特異性66.45%；CRP的AUC為0.671±0.032(P=0.004)，敏感性77.10%，特異性44.34%；NT-pro-BNP和CRP的AUC均低于APACHE Ⅱ評分(P<0.05)。進一步分析NT-pro-BNP或CRP結(jié)合APACHE Ⅱ評分的預(yù)測價值發(fā)現(xiàn)，NT-pro-BNP+APACHE Ⅱ的AUC為0.823±0.021(P<0.000 1)，敏感性83.27%，特異性81.21%;CRP+APACHE Ⅱ的AUC為0.801±0.022(P<0.000 1)，敏感性81.31%，特異性73.80%;CRP+NT-pro-BNP+APACHE Ⅱ的AUC為0.824±0.026(P<0.000 1)，敏感性83.45%，特異性80.18%；與APACHE Ⅱ評分相比，在APACHE Ⅱ評分的基礎(chǔ)上加入NT-pro-BNP或CRP能提升對老年膿毒癥患者多器官衰竭的預(yù)測價值。

3 討 論

生物標志物對膿毒癥患者病情的評估并不充分。盡管已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多生物標志物與膿毒癥有相關(guān)性，但這些生物標志物在預(yù)測膿毒癥的預(yù)后方面并沒有充分發(fā)揮作用〔17〕。年齡可能是干擾生物標志物預(yù)測能力的一個重要因素，因此，本研究在老年人群中充分研究膿毒癥患者預(yù)后預(yù)測模型的敏感性。

研究表明降鈣素原水平可預(yù)測膿毒癥的發(fā)生，并可用于預(yù)測膿毒癥患者的預(yù)后〔18〕。然而，最近的一些研究表明降鈣素原可預(yù)測老年人膿毒癥，但不能準確膿毒癥患者的死亡風險〔19，20〕。本研究還表明，NT-pro-BNP和CRP水平是老年膿毒癥患者死亡率的獨立預(yù)測因素。雖然NT-pro-BNP和CRP單獨的預(yù)測能力低于APACHEⅡ評分，但在APACHEⅡ評分的基礎(chǔ)上加入CRP、NT-pro-BNP或兩者兼有可以顯著提升預(yù)測價值。

NT-pro-BNP是一種臨床診斷的生物標志物，常用于心血管疾病患者的危險分層〔21〕。近年來，與其他生物標志物相比，NT-pro-BNP在研究中顯示出了對膿毒癥患者更高診斷和預(yù)后的敏感性和特異性〔22〕。有研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者NT-pro-BNP水平與APACHEⅡ評分呈顯著正相關(guān)，同時與膿毒癥患者預(yù)后存在一定的相關(guān)性〔23〕。有研究還發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者的NT-pro-BNP水平與心功能不全有關(guān)〔24〕。CRP是一種對組織損傷和感染診斷特異、敏感的生物標志物〔25〕。有研究也提示CRP可能是器官衰竭的一個指標，目前廣泛應(yīng)用于膿毒癥的診斷〔26〕。 CRP常用于預(yù)測膿毒癥患者的死亡風險，但目前還沒有任何研究對CRP與NT-pro-BNP聯(lián)合應(yīng)用在預(yù)測高血壓中的價值進行探討。研究表明CRP水平也是ICU老年膿毒癥患者死亡的一個獨立預(yù)測因子〔27〕。CRP、 NT-pro-BNP對于老年膿毒癥患者多器官衰竭的預(yù)測價值與對死亡的預(yù)測價值基本一致。

本研究存在一定的局限性。首先本研究納入的都是75歲以上的老年膿毒癥患者，對于研究結(jié)論推廣到更廣泛的人群有一定限制。其次，本研究主要通過AUC評估各項指標的預(yù)測價值，納入更多有效測量模型有助于研究結(jié)論更可靠。