丁 強，管京樂，王勝軍，彭 偉

(安徽省第二人民醫(yī)院，安徽 合肥 230041)

原發(fā)性肝癌為常見惡性腫瘤，且發(fā)病率和死亡率逐年上升，因早期發(fā)病隱匿，部分患者確診時錯過最佳手術(shù)治療時機，故多予介入治療[1]。經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞(TACE)可縮小腫瘤大小，以盡量爭取手術(shù)機會[2]。奧沙利鉑聯(lián)合吉西他濱是介入治療的常規(guī)藥物，其中奧沙利鉑為鉑類藥物，可阻斷腫瘤細胞DNA合成，引發(fā)細胞毒性，吉西他濱其代謝產(chǎn)物可在細胞內(nèi)摻入DNA以產(chǎn)生抗癌作用，但該方案治療效果較為緩慢[3]。表柔比星為細胞周期非特異性藥物，為阿霉素的同分異構(gòu)體，與奧沙利鉑聯(lián)合值得研究?；诖?，本研究將探討奧沙利鉑聯(lián)合表柔比星介入治療原發(fā)性肝癌的療效?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者及家屬同意后，將本院2017年7月至2019年7月51例原發(fā)性肝癌患者為研究對象，將其分為對照組(n=25)和觀察組(n=26)。納入標準：(1)符合關(guān)于原發(fā)性肝癌診斷標準且經(jīng)病理檢查確診[4]；(2)具有介入治療適應(yīng)證；(3)預(yù)計生存期超過3個月。排除標準：(1)合并惡性腫瘤；(2)肝外轉(zhuǎn)移者；(3)嚴重感染無法控制者。其中對照組男11例，女14例；年齡45～65歲，平均(57.85±5.24)歲；病程3～6年，平均(3.89±0.36)年；腫瘤直徑4～10 cm，平均(6.96±1.85)cm；肝功能分級：B級10例，A級15例；臨床分期：Ⅰ期6例，Ⅱ期9例，Ⅲ期10例；體重指數(shù)(BMI)21～24 kg/m2，平均(22.63±0.65)kg/m2。觀察組男11例，女15例；年齡51～70歲，平均(60.12±5.41)歲；病程2～8年，平均(6.37±1.03)年；腫瘤直徑4～11 cm，平均(6.88±1.89)cm；肝功能分級：B級9例，A級17例；臨床分期：Ⅰ期5例，Ⅱ期10例，Ⅲ期11例；BMI 21～24 kg/m2，平均(22.59±0.66)kg/m2。兩組一般資料對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法 兩組完善相關(guān)檢查后接受TACE，手術(shù)由同一組醫(yī)生實施，在患者右側(cè)股動脈穿刺后置入動脈血鞘，但全身肝素化后，經(jīng)鞘內(nèi)注入5 mg地塞米松(吉林敖東藥業(yè)，規(guī)格：1 mL∶5 mg)、8 mg昂丹司瓊(齊魯制藥，規(guī)格：4 mL∶8 mg)，注射完畢后將導(dǎo)管(型號：5F-RH)置入肝左動脈或肝右動脈。隨后造影確定腫瘤具體情況，常規(guī)灌注10 mL鹽酸阿扎司瓊氯化鈉(正大天晴藥業(yè)，規(guī)格：100 mL∶10 mg)后灌注化療藥物。對照組予以奧沙利鉑聯(lián)合吉西他濱治療：85 mg/m2奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥，規(guī)格：50 mg/瓶)溶于5%葡萄糖溶液，隨后灌注800 mg/m2吉西他濱(江蘇豪森藥業(yè)，規(guī)格：0.2 g/瓶)。 觀察組予以奧沙利鉑聯(lián)合表柔比星治療：灌注奧沙利鉑后，注入85 mg/m2表柔比星(依比威藥品，規(guī)格：25 mL∶50 mg)與碘油混合液，持續(xù)灌注30 min以上，灌注完成后再次造影，在明確腫瘤染色消失后，超選下一病灶，并根據(jù)患者肝、腎功能情況和腫瘤大小確定栓塞劑劑量及化療藥物劑量。治療期間密切檢測患者肝功能、腎功能等水平，同時根據(jù)腫瘤大小及時調(diào)整化學(xué)藥物用藥劑量。每個療程灌注1次，30 d為1個療程，連續(xù)治療3個療程后評價。

1.2.2觀察指標和評價標準 觀察兩組療效、腫瘤標志物水平及肝功能。(1)療效[5]：治療后，病灶完全消失持續(xù)4周以上為完全緩解(CR)；腫瘤最大直徑和最大徑的乘積減小超過50%為部分緩解(PR)；腫瘤兩徑乘積變化程度減少>25%～<50%為穩(wěn)定(SD)；病灶無改善為進展(PD)。總有效率=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。(2)腫瘤標志物水平：治療前后抽取靜脈血4 mL采用全自動生化儀(型號：7600)以酶聯(lián)免疫吸附法測量甲胎蛋白(AFP)、缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)、高爾基體蛋白73(GP73)水平。(3)肝功能：治療前后抽4 mL靜脈血，經(jīng)全自動生化儀(型號：7600)采用放射免疫法測量谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)水平。

2 結(jié) 果

2.1兩組療效對比 觀察組總有效率(88.46%)較對照組(64.00%)高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.238，P=0.040)，見表1。

表1 兩組療效對比[n(%)]

2.2兩組腫瘤標志物水平對比 觀察組治療后AFP、HIF-1α及GP73水平較對照組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組腫瘤標志物水平對比

2.3兩組肝功能對比 觀察組治療后ALT、TBIL及AST水平均較對照組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組肝功能對比

3 討 論

目前，TACE是原發(fā)性肝癌姑息治療及圍手術(shù)期輔助治療的手段之一，將碘化油作為化療藥物的載體經(jīng)導(dǎo)管注入腫瘤供血動脈，進而借助化療藥物沉積作用致腫瘤細胞缺血、壞死[6]。奧沙利鉑因具有廣譜抗腫瘤作用成為治療該疾病介入治療的主要藥物，除此之外，為進一步提高治療效果常聯(lián)合吉西他濱以細胞內(nèi)匯聚后競爭性參與到DNA雙鍵合成，抑制腫瘤細胞DNA合成和復(fù)制過程。但實踐證明，該方案對腫瘤標志物的下調(diào)作用較為緩慢[7]。為此，現(xiàn)階段探求合理的方案成為重點。

奧沙利鉑為新型鉑類藥物，可促進腫瘤細胞DNA鏈及鏈內(nèi)交聯(lián)的建立，發(fā)揮其細胞毒性以阻斷DNA合成過程，表柔比星可通過結(jié)合腫瘤細胞DNA，抑制其復(fù)制、轉(zhuǎn)錄等過程和促進自由基生成等方面阻斷腫瘤細胞大量增殖，同時可結(jié)合金屬離子、細胞膜等抑制癌細胞分化，縮小病灶。兩者聯(lián)合經(jīng)TACE更容易進入腫瘤細胞，以充分發(fā)揮藥效，提高治療效果。

AFP是肝癌特異性標志物，而GP73相較于AFP的靈敏度和特異度更高，是評價病情發(fā)展的理想血清標志物；HIF-1α則是腫瘤細胞增殖過程中較為重要的調(diào)控因子，可誘導(dǎo)多種基因轉(zhuǎn)錄，創(chuàng)造腫瘤耐受的低氧環(huán)境，加重疾病[8-10]。本研究中，觀察組治療后總有效率(88.46%)較對照組(64.00%)高，AFP、HIF-1α及GP73水平較對照組低(P<0.05)，說明奧沙利鉑聯(lián)合表柔比星介入治療可通過降低腫瘤標志物表達，提高治療效果。因奧沙利鉑能促使細胞內(nèi)DNA形成鏈間、鏈內(nèi)交聯(lián)，對DNA合成通路進行阻斷，最終產(chǎn)生抗腫瘤活性作用[11-12]。聯(lián)合表柔比星可嵌入雙螺旋堿基對之間，先對DNA聚合酶進行抑制，然后對腫瘤細胞DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過程進行阻礙，使細胞增殖停留在G2期，同時可與細胞膜、金屬離子等結(jié)合，以抑制腫瘤細胞進一步分化，縮小病灶，進而降低腫瘤標志物水平，在一定程度上可提高治療效果。

ALT、TBIL及AST為肝細胞損傷標志物，其中ALT主要存在于肝細胞中，正常情況下只有少量釋放入血，當肝功能受損時，該水平將急劇升高；TBIL則通過反映肝臟內(nèi)膽紅素水平以判斷肝功能情況；AST存在于組織細胞中，肝功能損傷后該水平相應(yīng)升高[13-14]。本研究顯示，觀察組治療后ALT、TBIL及AST水平均較對照組低(P<0.05)，提示奧沙利鉑聯(lián)合表柔比星介入治療有助于改善患者肝功能水平。因奧沙利鉑是以DNA作為靶作用部位鉑原子和DNA鏈形成交聯(lián)，產(chǎn)生阻斷DNA轉(zhuǎn)錄和復(fù)制的目的。聯(lián)合表柔比星可促進自由基生成，減輕對肝細胞損傷，同時強化奧沙利鉑的穩(wěn)定性，抑制奧沙利鉑損傷后DNA的修復(fù)，兩者聯(lián)合在腫瘤體虹吸作用下，快速且容易進入腫瘤細胞，以發(fā)揮其抗腫瘤作用，有助于改善肝功能水平。

綜上所述，奧沙利鉑聯(lián)合表柔比星介入治療可通過下調(diào)原發(fā)性肝癌患者腫瘤標志物表達，改善肝功能水平，在一定程度上可提高治療效果。