金鑫蕊，古秀娟，伍 煜，田 剛，劉靳波

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)部（瀘州 646000）

膽汁酸是肝臟中膽固醇分解代謝的最終產(chǎn)物，作為膽汁的活性成分從肝臟分泌到腸腔中，對(duì)膳食脂肪、藥物和脂溶性維生素在腸道中的乳化以及隨后的吸收和運(yùn)輸起著重要作用[1]。此外，膽汁酸可以作為信號(hào)分子和代謝調(diào)節(jié)劑，通過激活核受體法尼基衍生物X 受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）和G 蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor，TGR5），以調(diào)節(jié)宿主脂質(zhì)、葡萄糖和膽固醇穩(wěn)態(tài)[2-4]。作為人體內(nèi)源性的代謝物，膽汁酸種類繁多，由于其側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)、立體化學(xué)性質(zhì)以及羥基的數(shù)量和位置等不同，表現(xiàn)出多樣化甚至相反的生化和生理特性[5]。例如，膽酸（cholic acid，CA）促進(jìn)腸道膽固醇吸附，而鵝去氧膽酸（chenodexycholic acid，CDCA）抑制腸道膽固醇吸附[6]；石膽酸（lithocholic acid，LCA）和去氧膽酸（deoxycholic acid，DCA）被認(rèn)為是潛在的致癌因子，而熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）具有一定的抑制癌癥作用[7]。不同種類的膽汁酸對(duì)疾病的作用差異較大，而目前臨床上僅通過檢測人血清總膽汁酸水平來診斷相關(guān)疾病，由于其靈敏度和特異性較差容易造成漏診、誤診[8]。因此，通過全面、準(zhǔn)確的監(jiān)測不同生物樣品中各種類型膽汁酸含量，有助于探索疾病診療和預(yù)后的新策略。

代謝組學(xué)是一個(gè)新興的組學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，可以揭示外源性刺激或生物系統(tǒng)基因突變后體液或組織中小分子代謝物的整體變化，用于疾病的早期診斷和治療監(jiān)測[9]。隨著分析儀器的快速發(fā)展，基于質(zhì)譜（mass spectrometry，MS）檢測技術(shù)的膽汁酸代謝組學(xué)分析能夠完全、準(zhǔn)確地監(jiān)測其類型和內(nèi)容，使得膽汁酸代謝組學(xué)在肝膽疾病研究中得到廣泛應(yīng)用[10]。因此，本文將重點(diǎn)綜述近年來基于質(zhì)譜技術(shù)的膽汁酸代謝組學(xué)分析以及其在探索肝膽疾病分子標(biāo)志物中的研究進(jìn)展，為常見肝膽疾病診斷、治療提供新思路。

1 質(zhì)譜技術(shù)

MS 技術(shù)具有特異性強(qiáng)、分辨率高、靈敏度高等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)于生物體液或組織樣本，在一次檢測分析中，能同時(shí)覆蓋成百上千種小分子代謝物特征[11]。其鑒定手段主要基于將樣品轉(zhuǎn)化為運(yùn)動(dòng)的氣態(tài)離子后，各種帶電離子將按照各自特定的質(zhì)荷比（m/z）進(jìn)行分離，然后在施加電場或磁場的高真空質(zhì)量分析器中形成各自不同的運(yùn)動(dòng)軌跡，并通過數(shù)據(jù)記錄和轉(zhuǎn)換產(chǎn)生最終的質(zhì)譜圖[12]。質(zhì)譜儀一般由進(jìn)樣系統(tǒng)、離子源、質(zhì)量分析儀、離子檢測器和數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)五個(gè)部分組成（圖1）。目前，最常見的離子源是電噴霧離子化（electrospray ionization，ESI）和基質(zhì)輔助激光解吸離子化（Matrix Assisted Laser Desorption Ionization，MALDI）離子源，前者的電離是通過在大氣壓下對(duì)液滴施加高電壓來發(fā)生的，通常與三重四級(jí)桿、四極桿或離子阱質(zhì)量分析器耦合；而MALDI是通過脈沖激光束使分子升華而發(fā)生電離的，常與飛行時(shí)間質(zhì)譜耦合。基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜（matrix-assisted laser desorption ionization time of flight mass spectrometry，MALDI-TOF-MS）用于識(shí)別大型生物分子，如蛋白質(zhì)、肽、核酸和聚合物[13]。然而，由于生物樣品成分太過復(fù)雜，基于MS 的代謝組學(xué)研究通常需要結(jié)合互補(bǔ)分離技術(shù)使用，如氣相色譜（Gas chromatography，GC）或液相色譜（Liquid chromatography，LC）。ESI-MS 與色譜聯(lián)用的分析平臺(tái)已證明在膽汁酸代謝組學(xué)中是有效的，可用于相對(duì)復(fù)雜樣品的分析[14]。

圖1 MS的示意圖

2 代謝組學(xué)分析方法

由于代謝組學(xué)研究通常包含數(shù)百到數(shù)千個(gè)變量，多元統(tǒng)計(jì)方法被用于減少和可視化復(fù)雜的數(shù)據(jù)集，如主成分分析（PCA）、部分最小二乘法判別分析（PLS-DA）、正交偏最小二乘判別分析（OPLS-DA）和二元邏輯回歸。PCA是一種無監(jiān)督的統(tǒng)計(jì)方法，它降低了高維數(shù)據(jù)的維度，根據(jù)代謝物數(shù)據(jù)集模式在主成分圖上（PC）可視化樣本分布和分組，因此被大多數(shù)代謝組學(xué)研究作為數(shù)據(jù)分析的第一步[15]。但PCA只有當(dāng)組內(nèi)變異遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于組間變異時(shí)才顯示組分離，因此需要進(jìn)一步使用PLS-DA、OPLS-DA等監(jiān)督方法來增強(qiáng)分類性能[16-17]。然而，由于分析的代謝物數(shù)量通常遠(yuǎn)大于樣本量，監(jiān)督模型可能會(huì)過度擬合數(shù)據(jù)信息，需要通過內(nèi)部交叉驗(yàn)證和排列方法進(jìn)行驗(yàn)證。這種過擬合問題可以通過刪除無用信息來避免，即通過選擇與類別成員最相關(guān)的變量或制定更好的患者分層策略。此外，邏輯回歸是另一種廣泛使用的基于邏輯函數(shù)的回歸分析方法，在生物醫(yī)學(xué)問題中也被廣泛應(yīng)用于預(yù)測和分類[18]。

3 基于質(zhì)譜技術(shù)的膽汁酸代謝組學(xué)在肝膽疾病中的應(yīng)用

肝、膽囊和腸共同參與維持人體膽汁酸平衡，在正常狀態(tài)下只有少量膽汁酸進(jìn)入血液循環(huán)。肝臟或膽道疾病可引起膽汁酸的代謝紊亂，導(dǎo)致血清膽汁酸的成分和含量發(fā)生顯著變化[19-20]。目前，許多學(xué)者利用質(zhì)譜技術(shù)對(duì)生物樣品中的膽汁酸代謝特征進(jìn)行了相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究，為肝膽疾病的診斷提供了新方法。

3.1 在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥中的應(yīng)用

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）孕婦具有獨(dú)特的血清膽汁酸代謝特征，HPLC-MS結(jié)果顯示在未經(jīng)治療的女性中，CA是主要的膽汁酸（51%），并且UDCA 濃度＜0.5%，而UDCA占治療后血清膽汁酸的60%，CA降至＜20%[21]。UDCA作為目前治療ICP的一線藥物，能顯著減輕患者瘙癢癥狀，改善肝功能指標(biāo)，同時(shí)降低不良的母嬰結(jié)局發(fā)生率[22]。CA已被證明可以誘導(dǎo)子宮肌層催產(chǎn)素受體的表達(dá)，并在注入綿羊體內(nèi)時(shí)可誘導(dǎo)早產(chǎn)[23]。此外，在嚙齒類動(dòng)物和人類胎心體外模型的培養(yǎng)基中添加CA可導(dǎo)致心律失常，這可能是導(dǎo)致胎兒致命的心律失常的原因[24-26]。因此，ICP 與胎兒并發(fā)癥之間的關(guān)聯(lián)增加了對(duì)膽汁酸濃度監(jiān)測的關(guān)注。例如，通過超高效液相色譜-三重四級(jí)桿-飛行時(shí)間質(zhì)譜（UPLC-TripleTOF-MS/MS）方法對(duì)50 例正常孕婦、51例ICP孕婦、14 例早期ICP孕婦和21例妊娠肝功能紊亂孕婦血清中的56種膽汁酸成分進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)早期ICP 孕婦的膽汁酸濃度與正常妊娠孕婦相比，?；悄懰幔╰aurocholic acid，TCA）、甘氨膽酸（glycocholic acid，GCA）、甘氨結(jié)合型三羥基膽汁酸-3（Gtri-3）、甘氨結(jié)合型三羥基膽汁酸-5（Gtri-5）顯著升高；采用PLS-DA建立的聯(lián)合診斷模型對(duì)ICP的早期診斷具有較高效能，靈敏度為85.7%，特異度為95.2%，AUC 為0.966[27]。Zhu 等[28]通過LC-MS 方法分析了290 例妊娠中期（12～28 周）和492 例妊娠晚期（29～40 周）ICP 患者的14 種膽汁酸濃度，發(fā)現(xiàn)總膽汁酸濃度保持穩(wěn)定，但膽汁酸個(gè)體變化不同；未結(jié)合的膽汁酸（CA，CDCA、LCA、DCA）在28 周前占主導(dǎo)地位，而結(jié)合膽汁酸濃度在31 周之后增加；胎齡28～31 周是膽汁酸代謝的顯著變化期。趙等[8]發(fā)現(xiàn)ICP 患者血清中牛磺脫氧膽酸（taurogoose deoxycholic acid，TDCA）濃度是妊娠期內(nèi)高膽汁酸血癥（hyperbilirubinemia during pregnancy，AHP）孕婦的2倍，AHP 孕婦的DCA 和甘氨脫氧膽酸（glycodeoxycholic acid，GDCA）濃度分別較ICP孕婦高出2.72倍和3.22倍，以上三種膽汁酸可作為AHP 與ICP 鑒別診斷的潛在生物標(biāo)記物。

除了血清，尿液中膽汁酸代謝譜也可用于ICP的鑒別。尿液中70%～80%的膽汁酸通過硫酸化結(jié)合，硫酸化是膽汁酸排泄的重要代謝途徑[29]。OPLS-DA 結(jié)果顯示七種硫酸化膽汁酸包括硫酸化二羥基甘氨酸膽汁酸（di-GBA-S）、甘氨酸膽酸-3-硫酸鹽（GCA-3S）、硫酸化二羥基牛磺酸膽汁酸（di-TBA-S-3、di-TBA-S-2）、?；撬崮懰?3-硫酸鹽（TCA-3S）、?；鞘懰?3-硫酸鹽（TLCA-3S）和膽酸-3-硫酸鹽（CA-3S）。在投影（VIP）值中變量重要性大于1，可能是區(qū)分ICP孕婦和正常孕婦的潛在生物標(biāo)志物[30]。在另外一項(xiàng)研究中，Chen等[12]開發(fā)了一種基于UPLC-QTOF-MS平臺(tái)的偽靶向方法，用于測定隨機(jī)尿液靶向和非靶向膽汁酸代謝譜，結(jié)果顯示mono-S、Gtri-S-2 聯(lián)合TLCA-S 是AHP 和ICP 鑒別診斷的潛在組合生物標(biāo)志物（AUC為0.990）。

3.2 在非酒精性脂肪性肝病中的應(yīng)用

非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種慢性進(jìn)行性肝病，涵蓋一系列肝損傷，包括脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）、纖維化和肝硬化[31]。NAFLD 中肝臟膽汁酸代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的變化可能會(huì)改變主要的膽汁酸種類，從而影響餐后膽汁酸依賴性信號(hào)傳導(dǎo)和調(diào)節(jié)肝臟炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[32-34]。通過對(duì)NAFLD患者膽汁酸種類進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)糞便中排出的次級(jí)膽汁酸減少，血清中甘氨酸和?；撬峤Y(jié)合的膽汁酸增加[35]。近期有研究[28]采用穩(wěn)定同位素稀釋的LC/MS/MS 靶向代謝組學(xué)方法來探索膽汁酸多組分與NAFLD 組織病理學(xué)指標(biāo)（肝細(xì)胞纖維化、晚期脂肪變性、氣球樣變和炎癥）的關(guān)聯(lián)，以及它們與NAFLD和NASH相關(guān)遺傳變異的關(guān)聯(lián)。結(jié)果顯示，血漿次級(jí)膽汁酸7-Keto-DCA 和7-Keto-LCA 的劑量水平與氣球樣變和NASH 相關(guān)，而初級(jí)膽汁酸的水平與炎癥和纖維化相關(guān)。幾個(gè)NAFLD/NASH位點(diǎn)的基因變異與7-酮和甘氨酸結(jié)合形式的膽汁酸水平升高相關(guān)，而TRIB1位點(diǎn)的NAFLD風(fēng)險(xiǎn)等位基因表現(xiàn)出血漿GCA 和糖醛脫氧膽酸（GUDCA）水平升高的強(qiáng)烈趨勢(shì)。此外，Caussy 等[36]也報(bào)道了NAFLD 和NASH 患者的血清膽汁酸成分隨著肝纖維化階段（F0-F4）的演變而顯著變化。一般來說，更疏水的膽汁酸種類（如未結(jié)合的次級(jí)膽汁酸）具有更大的細(xì)胞毒性作用[37]。通過采用LC-MS 方法分別檢測在空腹條件下和標(biāo)準(zhǔn)化餐后的15 名健康志愿者和7 名NASH 患者的30 種血清膽汁酸和16 種尿膽汁酸代謝變化，結(jié)果顯示NASH 患者的空腹和餐后膽汁酸譜表現(xiàn)出更大的變異性，其接觸疏水和細(xì)胞毒性更強(qiáng)的次級(jí)膽汁酸幾率更高，所以膽汁酸暴露量的增加可能與肝損傷以及NAFLD 和NASH 的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[38]。

此外，中藥研究者們也從膽汁酸代謝組學(xué)分析的角度出發(fā)，將其應(yīng)用于中藥療效的評(píng)價(jià)。例如，采用UPLC-MS/MS檢測非酒精性脂肪性肝炎相關(guān)肝細(xì)胞癌（NASH-HCC）小鼠模型中多種膽汁酸代謝產(chǎn)物含量，發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇（RSV）干預(yù)后DCA、GCA、TCA、?；铅率竽懰幔═βMCA）、?；蛆Z去氧膽酸（TCDCA）、CDCA、CA、TLCA 等多種致癌膽汁酸組分水平顯著下降，模型小鼠肝癌早期脂肪變、炎癥損傷及纖維化程度明顯改善。RSV調(diào)控膽汁酸代謝譜，激活膽汁酸受體，促進(jìn)膽汁酸在肝內(nèi)的排泄，從而減少HCC 發(fā)病率[39]。Han等[40]研究了龍膽苦苷（GPS）對(duì)小鼠血液、肝臟、尿液中73種小分子物質(zhì)和84種蛋白質(zhì)代謝情況的影響，從而探討其對(duì)萘基硫氰酸酯（ANIT）誘導(dǎo)膽汁淤積性肝損傷的作用和機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，TCA、GCA、TCDCA 和甘氨鵝去氧膽酸（GCDCA）在ANIT 組中顯著上調(diào)，但GPS 可以顯著降低血清、尿液和肝臟中這些代謝物的水平，并減輕肝損傷。

3.3 在肝細(xì)胞癌中的應(yīng)用

肝細(xì)胞癌（hepatocellur carcinoma，HCC）是最常見的原發(fā)性肝癌，占這類惡性腫瘤的80%～90%[41]。研究發(fā)現(xiàn)CDCA、DCA、LCA 等膽汁酸成分可對(duì)肝星狀細(xì)胞（HSCs）內(nèi)NLRP3 炎性小體的活性產(chǎn)生雙向調(diào)節(jié)，從而影響HCC形成[42]。近期研究[43]也發(fā)現(xiàn)DCA可導(dǎo)致LX2的細(xì)胞衰老，通過G0/1期的細(xì)胞周期阻斷導(dǎo)致細(xì)胞生長抑制，并伴有DNA損傷和細(xì)胞周期停滯。衰老HSCs分泌的與衰老相關(guān)的分泌表型因子（SASP）積極誘導(dǎo)細(xì)胞遷移和HCC 細(xì)胞入侵，而TGFβ或IL8 的信號(hào)阻斷顯著抑制了HCC 細(xì)胞的遷移和入侵，這表明對(duì)TGFβ和IL8的干預(yù)可能成為一種新的治療策略。此外，王等[44]應(yīng)用UPLC-QTOF-MS/MS技術(shù)對(duì)50例肝硬化（liver cirrhosis，LC）患者和50例HCC患者的血清進(jìn)行了代謝組學(xué)研究，鑒定出了19 種膽汁酸相關(guān)代謝物，其中變化最顯著的是GCA，在RPLC-POS、RPLC-NEG 和HILIC-NEG 3 種檢測模式下均檢測出變化且變化倍數(shù)一致，VIP 值分別為8.0，16.0 和33.0。另外2 個(gè)差異顯著的膽汁酸代謝物2-脫氧栗甾酮和脫氧膽酸甘氨酸偶聯(lián)物，VIP 值均為8.9。VIP 值越大，表示對(duì)LC 和HCC 區(qū)分的貢獻(xiàn)值越大，所以這3 個(gè)代謝物可以作為區(qū)分HCC和LC患者的潛在標(biāo)志物。張等[45]應(yīng)用LC-MS技術(shù)對(duì)24 例HCC、15 例LC、6 例慢性乙肝（HBV）患者及12 例健康對(duì)照者（HC）血漿膽汁酸組分進(jìn)行了比較研究，結(jié)果顯示HCC組中CA、CDCA、TDCA、LCA、GCDCA 及GDCA 的濃度明顯高于HBV-LC 組與HC組，其中LCA 濃度與HCC 進(jìn)展呈正相關(guān)，有可能成為HCC 發(fā)生進(jìn)展的評(píng)價(jià)指標(biāo)。此外，采用非靶向代謝組學(xué)方法檢測262 例HCC 患者、76 例LC 患者和74 例HBV 患者的血清，結(jié)果顯示由TCA、溶血磷乙醇胺和溶血磷酰膽堿組成的聯(lián)合標(biāo)記物對(duì)鑒別小肝腫瘤（直徑小于2cm 的單獨(dú)結(jié)節(jié)）有效，敏感性為80.5%，特異性為80.1%。而且，它們對(duì)鑒別HCC和慢性肝病患者也有效，可獲得87.5%的敏感性和72.3%的特異性，研究結(jié)果為這些代謝物被用作HCC和慢性肝病分類的標(biāo)記物提供了初步證據(jù)[46]。

3.4 在膽道系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用

原發(fā)性硬化性膽管炎（Primary sclerosing cholangitis，PSC）是一種慢性膽汁淤積性肝病，其特征是肝內(nèi)和肝外膽管的持續(xù)炎癥、破壞和纖維化。目前，PSC 與原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）的鑒別診斷有時(shí)由于臨床、血清學(xué)、組織學(xué)和放射學(xué)發(fā)現(xiàn)重疊而更加復(fù)雜。Bell 等[47]使用UHPLC-MS-MS-MS、UHPLC-MS-MS、GC-MS 三個(gè)獨(dú)立質(zhì)譜平臺(tái)檢測了18例PBC患者、21例PSC患者和10例健康對(duì)照者的血清代謝物，并識(shí)別可能區(qū)分這兩種膽汁淤積性疾病的代謝物。在PBC 和PSC 組中都觀察到未結(jié)合、結(jié)合和硫酸化膽汁酸的升高，而來自腸道微生物繼發(fā)性膽汁酸有微小變化；其中有一項(xiàng)特別有趣的發(fā)現(xiàn)，PBC患者與PSC患者相比，血清氫酸鹽明顯升高，這是一種不尋常的由CDCA 合成的三羥基膽汁酸。這種變化與Trottier 等[48]的研究結(jié)果基本一致，證明PBC 和PSC 的病理學(xué)特點(diǎn)是主要影響原發(fā)性膽汁酸。此外，研究發(fā)現(xiàn)氫酸鹽在患有拜勒病的成人[49]和兒童[50]的尿液中升高，因此可作為膽汁淤積和肝臟將膽汁酸代謝為其分泌形式能力的生物標(biāo)志物。

目前將膽管癌（cholangiocarcinoma，CCA）與良性膽道疾病（benign biliary disease，BBD）區(qū)分開來是一個(gè)挑戰(zhàn)。Song 等[51]分析了與CCA 細(xì)胞系中CCA 發(fā)育相關(guān)的膽汁酸受體的基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)在用GCA處理的CCA 細(xì)胞中，TGR5 和蛋白苷1-磷酸受體2（S1PR2）的基因表達(dá)比對(duì)照組（不用膽汁酸處理）分別高出8.6 倍和3.4 倍。在TCDCA 處理的細(xì)胞中，TGR5和S1PR2的基因表達(dá)與對(duì)照組并無顯著差異，說明GCA和TCDCA可作為CCA的表型特異性生物標(biāo)志物。其他研究小組報(bào)告顯示，CCA 患者中CA 和CDCA 的 比 例 高 于BBD 或HCC 患 者[33]。利 用UPLC-MS/MS 測量329 名受試者包括BBD、CCA、膽囊癌（gallbladder carcinoma，GC）患者、HCC 患者和健康受試者血漿中15 種膽汁酸濃度，發(fā)現(xiàn)由CDCA和TCDCA 組成的聯(lián)合標(biāo)志物分別對(duì)CCA 與BBD、CCA 與HC 顯示出較高的診斷性能，具有比糖類抗原19-9（CA 199）更高的AUC、敏感性和特異性[52]。

關(guān)于藥物療效評(píng)價(jià)方面，考來維侖增加了硬化性膽管炎Mdr2-/-小鼠模型中糞便膽汁酸的排泄，可以逆轉(zhuǎn)膽汁性肝和膽管損傷，肝和膽汁中的膽汁酸組分更多地顯示出向親水性次級(jí)膽汁酸轉(zhuǎn)化[53]。此外，采用LC-MS 方法對(duì)13 例健康對(duì)照者，292 例膽囊結(jié)石和25 例非腫瘤息肉患者血漿中14 種代謝物進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)在膽囊疾病組（gallbladder disease，GBD）中UDCA、尿脫氧膽酸（TUDCA）、糖苷脫氧膽酸（GUDCA）、TCDCA 和GCDCA 顯著降低，UDCA 與白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞百分比呈負(fù)相關(guān)。GBD 患者血液中白細(xì)胞數(shù)量的異常增加，尤其是中性粒細(xì)胞的積累，提示誘導(dǎo)的炎癥損傷可能導(dǎo)致炎癥性膽囊息肉。UDCA是治療GBD很有吸引力的候選藥物，因?yàn)樗赡軙?huì)影響腸道微生物群落結(jié)構(gòu)[54]。

4 結(jié)語

眾所周知，膽汁酸是重要的信號(hào)分子，在調(diào)節(jié)脂質(zhì)、葡萄糖和能量代謝方面起著重要作用。在肝膽疾病患者中，肝臟合成、代謝和清除以及腸道吸收的紊亂會(huì)影響膽汁酸在不同部位（血漿、肝臟、膽囊、尿液和糞便）中的濃度和分布。近年來，隨著質(zhì)譜技術(shù)和軟件算法的發(fā)展，質(zhì)譜與各種分離技術(shù)結(jié)合尋找肝膽疾病生物標(biāo)志物的研究層出不窮。目前，質(zhì)譜分析廣泛應(yīng)用于ICP、HCC 和PSC 等肝膽疾病的膽汁酸代謝組學(xué)研究，可分析多種類型的組織樣本，其研究成果為常見肝膽疾病的精準(zhǔn)診療提供新的理論依據(jù)，將成為今后研究的熱點(diǎn)。