陳麗麗，楊 揚，夏 曦，吳秀偉

安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院腫瘤中心（合肥 230000）

胃癌是常見惡性腫瘤之一，約2/3的胃癌初治時已是進展期，即使根治術后也有很多患者會出現局部復發(fā)和（或）遠處轉移[1]?；暖熓浅Ｓ玫闹委熓侄?，但一線和二線化療方案失敗的胃癌患者往往很難再從化療中獲益，而放療只是局部治療手段。分子靶向治療是晚期胃癌的重要治療方法，以表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）等為靶點的分子靶向治療能延長晚期胃癌的總生存期，針對HGF/c-Met、PI3K、PARP、FGFR2b等靶點的藥物相繼開展臨床試驗。已有免疫檢查點抑制劑用于晚期胃癌一線、二線和三線指南推薦和FDA批準，圍手術期的治療也有眾多研究在開展。本文對目前在研和臨床應用的靶向藥物及免疫檢查點抑制劑在胃癌領域的進展作一綜述。

1 靶向HER-2

EGFR 家族主要包括人類表皮生長因子受體（human epidermal growth factor receptor，HER）-1、HER-2、HER-3和HER-4四個成員，其中HER-2 為胃癌主要的靶點[2]。

在EGFR 家族中，HER-2 是唯一沒有直接配體的受體，在胃癌細胞中擴增的比例約為4%～44%。her-2擴增與一些腫瘤臨床病理學特點有關，大多數學者認為男性、年齡大、腸型胃癌、發(fā)病部位在胃中上1/3 段和多個淋巴結轉移者更常表達HER-2[3]。her-2擴增在胃癌中的預后價值還有爭議。

1.1 曲妥珠單抗

ToGA 研究首次將曲妥珠單抗聯合化療治療晚期胃癌。入組標準：HER-2 陽性、局部進展或復發(fā)轉移的胃癌及胃食管結合部腺癌。共入組594 例患者，隨機分為聯合組（曲妥珠單抗聯合化療）和單純化療組，其中HER-2 表達陽性定義為IHC 3+或FISH+。結果顯示，聯合組和單純化療組的OS分別為13.8個月和11個月，PFS分別為6.7個月和5.5個月，差異均有統(tǒng)計學意義；死亡率下降26%；總反應率、至疾病進展時間（time to progress，TTP）和緩解周期也有提高。盡管ToGA 研究獲得陽性結果，但聯合化療的最佳方案并不清晰。一線進展后曲妥珠單抗的跨線效果也不佳，研究認為，這可能與抗HER-2 治療后該靶點過表達消失有關[4]。

為取得更好的抗HER-2效果，JACOB研究嘗試曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙靶治療，然而總體生存沒有顯著提高[5]。

1.2 拉帕替尼

拉帕替尼是雙靶點酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI），能夠同時抑制HER-2 和EGFR相關的下游信號傳導而發(fā)揮抗腫瘤作用。拉帕替尼單藥并沒有使晚期胃癌及胃食管結合部腺癌患者有臨床獲益[6]。一項國際多中心臨床試驗結果顯示，拉帕替尼聯合ECF 方案化療用于HER-2 陽性晚期胃癌的一線及圍手術期治療，結果并沒有提高轉化率，毒性反而增大[7]。

在拉帕替尼二線治療HER-2 陽性晚期胃癌失敗后，胃癌的抗HER-2 治療經歷了一段時間的沉寂，直到抗體偶聯藥物的問世。

1.3 抗體偶聯藥物

Trastuzumab Deruxtecan（DS-8201）是一種新一代抗體藥物偶聯物（ADC），通過一種4 肽鏈接子將靶向HER-2 的曲妥珠單抗與新型拓撲異構酶Ⅰ抑制劑exatecan 衍生物鏈接在一起，可靶向遞送細胞毒藥物至癌細胞內，與通常的化療相比，可減少細胞毒藥物的全身暴露[8]。DESTINY-Gastric 01研究結果顯示：DS-8201 組和化療組ORR 分別為51% vs 14%，CR 為9% vs 0%，PR 為42% vs 14%。mOS 為12.5 個月vs 8.4 個月，mPFS 為5.6 個月vs 3.5 個月，基于這項研究，FDA 已批準DS-8201 用于經曲妥珠單抗治療的HER-2 陽性局部晚期或轉移性胃癌和GEJ腺癌患者[9]。

ARX788 是一種精準設計的ADC，由兩個細胞毒素特異性連接到以曲妥珠單抗為基本骨架的抗體上。通過一系列的對細胞毒素AS269（一種微管蛋白抑制劑）的數量、位置和化學鍵的設計篩選，ARX788在臨床前實驗中的活性得以最大的優(yōu)化，并且在HER-2 低表達的乳腺癌和胃癌中觀察到很好的療效[10]。目前正在進行的Ⅰ期臨床試驗顯示，在曾經接受過曲妥珠單抗和化療治療的轉移性胃癌患者中，ARX788 表現出可喜的抗腫瘤活性[11]。預計2021 年底公布Ⅰ期臨床試驗的更多數據，并且將在2021年下半年啟動全球性Ⅲ期臨床試驗，檢驗ARX788 作為二線療法，治療HER-2陽性胃癌的療效。

此外，我國首個自主研發(fā)的ADC藥物維迪西妥單抗已正式獲批上市，其申請依據主要源于關鍵性Ⅱ期C008研究[12]。

1.4 新型單克隆抗體

Zanidatamab（ZW25）是一種雙特異性抗體，可以同時結合HER-2的兩個非重疊表位，稱為雙互補位結合。在一項Ⅰ期臨床試驗中，3/4 線治療經治的HER2陽性胃癌患者（90%接受過HER2靶向治療）。結果顯示，ZW25 單藥ORR 為33%，疾病控制率（DCR）為61%；聯合化療療效更好，ORR 為54%，DCR高達79%[13]。

Margetuximab 是一款靶向HER-2 的Fc 優(yōu)化單抗，具有與曲妥珠單抗類似的HER-2結合和抗增殖效應，但Fc 優(yōu)化技術進行了工程設計，增強了其免疫系統(tǒng)的參與度。在一項開放標簽、劑量遞增和擴展的Ⅲ期研究（NCT02689284）分析中，共納入95 例HER-2 陽性胃食管癌患者，其中94%的患者經過一線治療，6%的患者經過二線及以上治療，所有患者都接受過曲妥珠單抗治療。結果顯示：DCR 為53%，ORR為18%，PFS為2.73個月，OS為12.48個月[14]。

2 靶向HER-1（EGFR）

EGFR 在頭頸部腫瘤、肺癌均有高表達，胃腸道腫瘤也常有表達。一般認為，EGFR高表達者侵襲性強，預后更差。有學者嘗試將EGFR作為晚期胃癌治療的靶點。但抗EGFR的西妥昔單抗、帕尼單抗以及靶向EGFR的小分子化合物等臨床研究均證實該靶點在晚期胃癌靶向治療中沒有很好的應用前景[15]。

3 以VEGF或VEGFR為靶點

3.1 靶向VEGF

抗血管生成一直是胃癌靶向治療領域的熱點，AVAGAST研究中，入組患者為晚期胃癌或胃食管結合部腺癌。774例初治患者隨機分為貝伐珠單抗聯合化療和安慰劑聯合化療組，化療方案采用卡培他濱+順鉑。結果顯示，貝伐珠單抗和安慰劑組中位OS分別為12.1 個月和10.1 個月，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.1002）；但是貝伐珠單抗組中位PFS（6.7 個月vs.5.3個月，P=0.0037）和總反應率（46%vs.37.4%，P=0.0037）卻較安慰劑組明顯要高.；亞組分析提示亞洲胃癌患者并無明顯獲益。該研究進一步分析表明，血漿高VEGFA 水平及腫瘤組織低neuropilin-1表達與貝伐珠單抗療效有關[16]。

3.2 靶向VEGFR

3.2.1雷莫蘆單抗 雷莫蘆單抗為靶向VEGFR-2的單克隆抗體，FDA批準其單藥或與紫杉醇聯合治療一線含鉑/5-FU治療失敗后的進展期胃癌及胃食管結合部腺癌。REGARD Ⅲ期臨床研究奠定了雷莫蘆單抗治療晚期胃癌的價值。在此基礎上又進行了RAINBOWⅢ期臨床研究[17]。665 例一線DLF 方案化療后進展的晚期胃癌患者隨機接受紫杉醇聯合雷莫蘆單抗治療和單藥紫杉醇化療，結果發(fā)現聯合組中位OS、中位PFS和客觀緩解率均明顯優(yōu)于單純化療組。

3.2.2阿帕替尼 阿帕替尼是我國自主研發(fā)新一代小分子化合物，可抑制VEGFR-2、RET、c-kit、c-src 酪氨酸激酶，競爭性結合胞內酪氨酸ATP 結合位點，阻斷相應通路的信號傳導，從而抑制腫瘤血管生成，達到抗腫瘤的目的。李進等[18]進行了一項Ⅱ期臨床研究，共入組144 例二線及以上化療失敗后的晚期胃癌或胃食管結合部腺癌患者，隨機分為安慰劑組、阿帕替尼850 mg qd 組和阿帕替尼425 mg bid組。阿帕替尼850 mg qd 組客觀緩解率為6.38%，中位OS 為4.83 個月，中位PFS 為3.67 個月，與阿帕替尼425 mg bid 組無明顯差異。對照組中位OS 為2.5個月，中位PFS 為1.4 個月，與阿帕替尼兩組相比差異均有統(tǒng)計學意義，不良反應可以耐受。另有研究表明，阿帕替尼與紫杉醇、氟尿嘧啶聯合可以提高化療的敏感性[19]。

4 以HGF/c-Met通路為靶點

肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）是具有多種生物學活性的細胞因子，HGF/c-Met 通路能使細胞內多種信號通路如Ras/RAF、PI3K/AKT/mTOR、JAK/STAT、Crk/C3G/Rap1 等被激活，促進細胞增殖、再生、分化、血管生成、侵襲及轉移[20]。c-Met 在胃癌組織中有較高的表達率，且往往提示腫瘤具有更高的侵襲性和轉移能力，高表達者預后更差。但與患者的性別、年齡，腫瘤的大小、位置及分化程度無關[21]。

rilotumumab 通過選擇性結合HGF、抑制c-Met激酶的活化來阻止HGF/c-Met 通路[22]。Malka 等[23]進行了一項Ⅱ期臨床隨機對照試驗，162例晚期胃癌采用mFOLFOX6+rilotumumab 組與mFOLFOX6+安慰劑組相比較，OS為11.5個月vs 13.1 個月。化療聯合rilotumumab并沒有帶來生存獲益。

onartuzumab 為抗c-Met 的單克隆抗體[24]，Ⅲ期臨床研究結果表明（METGastric），123例初治晚期胃癌及胃食管結合部腺癌患者（c-Met 陽性、HER-2 陰性）應用onartuzumab 聯合FOLFOX6 進行治療，但無論是客觀緩解率還是生存時間均未獲得理想的結果[25]。

5 以PI3K信號通路為靶點

PI3K/Akt/mTOR 通路作為細胞內非常重要的信號轉導途徑，在細胞的生長、存活、增殖、凋亡、血管生成、自吞噬等過程中發(fā)揮著生物學功能[26]。

mTOR（哺乳動物雷帕霉素靶蛋白）是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，依維莫司是口服mTOR 抑制劑，已被批準用于多種實體瘤如晚期腎癌、乳腺癌、神經內分泌瘤等的治療。RADPAC 研究[27]將依維莫司聯合紫杉醇對照安慰劑聯合化療用于既往接受鉑類/氟尿嘧啶類藥物進展的晚期胃癌患者。結果顯示，依維莫司中位PFS延長，但并未帶來生存獲益。

6 以PARP為靶點

多聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）參與DNA 修復和轉錄調控，不但在調節(jié)細胞存活和死亡過程中具有關鍵作用，同時也是腫瘤發(fā)展過程中的重要轉錄因子。盡管奧拉帕利單藥臨床研究在胃癌中未獲得陽性結果，但此后有研究顯示，奧拉帕利與talaporfin 光動力治療有協(xié)調增效作用，在晚期胃癌領域有一定的應用前景[28]。

7 靶向FGFR2b

可選擇性與成纖維細胞生長因子受體2b（FGFR2b）結合的人源化IgG1 單克隆抗體，可抑制配體結合并介導抗體依賴的細胞介導的細胞毒性[29]。FIGHT 研究是一項全球性、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗。入組患者為FGFR2b 過表達陽性或循環(huán)腫瘤DNA的FGFR2擴增陽性、非HER2+的不可切除局部進展期或轉移性胃癌。910例一線評估的胃癌患者中，有275 例（30%）為FGFR2b+。中位PFS改善：9.5個月vs 7.4個月；中位OS方面，bema組未達到vs 安慰劑組12.9 個月；ORR 為53%vs 40%。隨著腫瘤細胞上FGFR2b過表達水平的增加，所有3個終點（PFS、OS、ORR）都得到了改善[30]。

8 CLDN18.2

Claudin-18（CLDN18）是Claudin家族成員之一，是參與調節(jié)細胞旁屏障功能的緊密連接的組成部分。CLDN18的屏障功能受損，細胞間粘附減少，侵襲性增強[31]。胃癌CLDN18的表達不僅與腫瘤大小和侵襲性有關，還與潛在的轉移能力和患者預后有關。CLDN18 亞型2（CLDN18.2）的表達僅限于胃粘膜和原發(fā)性胃惡性腫瘤中的分化上皮細胞，可能是胃癌治療的新靶點[32]。

Zolbetuximab 是一種嵌合型IgG1 單克隆抗體，在腫瘤細胞表面結合CLDN18.2，通過抗體依賴性細胞毒性和補體依賴性細胞毒性誘導癌細胞凋亡。一項Ⅱ期臨床研究入組了54例晚期胃、胃食管結合部或食管腺癌患者，這些患者≥50%的腫瘤細胞中有中度至重度CLDN18.2表達。43名患者的抗腫瘤活性數據可用，結果顯示，ORR為9%，SD為14%，臨床受益率為23%。在腫瘤細胞≥70% 的患者亞組中，CLDN18.2 表達為中高，ORR 為14%。最常見不良事件是惡心、嘔吐和疲勞[33]。FAST 研究[34]將Zolbetuximab 與EOX 化療聯合對照安慰劑聯合EOX 化療用于晚期胃癌一線治療，結果顯示PFS 和OS 都有改善，尤其在腫瘤細胞≥70%的患者中。在此基礎上，Ⅲ期臨床研究正在開展。

9 免疫檢查點抑制劑

免疫檢查點抑制劑是近年來腫瘤治療新的熱點和方向，兩個主要的免疫檢查點分別為細胞毒性T淋巴細胞蛋白4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）和PD-1/PD-L1、PD-L2通路。CTLA-4抑制劑無論是單藥還是聯合治療，在胃癌領域均未獲得重要進展。PD-1/PD-L1抑制劑在胃癌輔助和新輔助治療中的應用有眾多臨床研究正在進行中，期待其結果[35]。

9.1 一線治療

CheckMate 649[36]是一項Ⅲ期隨機、多中心、開放標簽的臨床研究，旨在評估與單獨化療相比，納武利尤單抗聯合化療或納武利尤單抗聯合伊匹木單抗用于治療既往未接受過治療的HER-2陰性、晚期或轉移性胃癌、胃食管連接部癌或食管腺癌患者的療效。無論PD-L1 表達陽性且聯合陽性評分（CPS）≥5、CPS ≥1的患者，還是所有隨機人群，均觀察到OS及PFS獲益。鑒于此結果，2021年4月美國FDA批準了納武利尤單抗與化療聯用一線治療晚期或轉移性的上消化道腫瘤，包括胃癌/胃食管結合部癌/食管腺癌，并且沒有限定PD-L1和HER-2的表達情況。

另外一項在亞洲人群中開展的ATTRACTION-4[37]研究也驗證了納武利尤單抗聯合化療在晚期胃癌一線治療中的作用。結果顯示，納武利尤單抗聯合化療的中位PFS 和客觀緩解率均顯著優(yōu)于單純化療，中位PFS 分別為10.4 個月和8.3 個月，ORR 分別為57.5%和47.8%。但二者的中位OS相近。

前述臨床研究都是將HER-2 陽性患者作為排除標準，KEYNOTE-811[38]研究納入692 例HER-2 陽性不可切除或轉移性胃癌/胃食管交界處腺癌，評估帕博利珠單抗聯合曲妥珠單抗和化療一線治療的療效和安全性。所有患者1:1 隨機分配到帕博利珠單抗+曲妥珠單抗+化療組和安慰劑+曲妥珠單抗+化療組。中期分析結果顯示，帕博利珠單抗組ORR高達74.4%，對照組51.9%。其中完全緩解率帕博利珠單抗組為11%，接近對照組（3%）的4倍。美國FDA今年5月加速批準帕博利珠單抗與曲妥珠單抗和含氟嘧啶類/鉑類化療聯用，一線治療HER-2陽性局部晚期不可切除或轉移性胃或胃食管結合部腺癌患者。

9.2 二線治療

KEYNOTE-061 研究[39]探索了帕博利珠單抗在晚期胃癌或胃食管結合部腺癌的二線治療療效與安全性。研究結果：作為PD-L1 CPS ≥1 的晚期或轉移性胃癌及胃食管結合部腺癌的二線治療，帕博利珠單抗較紫杉醇在提高PFS、OS、ORR 方面，均未達到統(tǒng)計學顯著性差異。對于ECOG PS 0的患者，PD-L1 CPS ≥10 的腫瘤，或者MSI-H 的腫瘤帕博利珠單抗在改善OS方面有更好的治療效果。

Checkmate 032[40]是隨機開放多標簽多腫瘤隊列Ⅰ/Ⅱ期、晚期胃或胃食管結合部癌隊列的研究，對比納武利尤單抗聯合或不聯合ipilimumab在二線及二線后的療效（n=160）。結果提示納武利尤單抗單藥或與伊匹木單抗聯用都具有持久有效的抗腫瘤療效，后續(xù)分析PD-L1的表達狀態(tài)對OS的影響發(fā)現無論患者PD-L1 表達狀態(tài)，12 個月OS 率相似。整體看來，單藥免疫或雙免疫雖然看到了一定抗腫瘤活性，但是結果仍差強人意。

9.3 三線治療

KEYNOTE-059[41]是既往治療失敗的晚期胃癌患者給予帕博利珠單抗的全球多中心、多隊列的Ⅱ期研究。隊列1 患者為此前接受過二線以上化療的轉移性胃癌患者（PD-L1陽性或陰性）接受帕博利珠單抗單藥治療。結果顯示，ORR 為11.6%，2.3%達到CR，中位PFS 為2.0 個月，6 個月PFS 率為14.1%。中位OS 為5.6 個月，6 個月OS 率為46.5%。PD-L1 陽性患者ORR高于PD-L1陰性者（15.5%vs 6.4%）。

ATTRACTION-2[42]是在日本、韓國和臺灣地區(qū)進行的一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，共納入493 例至少兩種化療方案耐藥或不耐受的晚期胃及胃食管連接部腺癌患者。在該研究中，患者以2∶1（330 例vs 163 例）的比例隨機接受納武利尤單抗（3 mg/kg，每2 周一次靜脈注射）或安慰劑治療，直至疾病進展或不可接受的毒性作用導致的停藥。納武利尤單抗與安慰劑組mOS 為5.26 月vs 4.14月；1年總生存率27.3%vs 11.6%；2年總生存率10.6%vs 3.2%?；颊咭坏┇@益（CR或PR），使用納武利尤單抗有87.1% 患者生存期可延長一年以上，61.3%患者的生存期可延長至兩年以上。上述結果不依賴于PD-L1狀態(tài)?；诖搜芯?，國內外指南一致推薦納武利尤單抗為胃癌三線或三線以上治療新標準。

10 展望

胃癌分子分型的研究為識別胃癌發(fā)生、發(fā)展的驅動基因，開發(fā)新的分子靶向治療藥物提供了方向。但是胃癌分子靶向和免疫治療落后于許多其他類型的腫瘤。新的抗體偶聯藥物在治療HER-2陽性胃癌的應用中有了喜人的結果；抗FGFR2b 藥物初步療效較好，然而該靶點突變人群較低；抗血管生成藥物盡管ORR 不高，但對于延遲生存期有一定的益處。如何更好地尋找靶點和有效使用靶向藥物，如何尋找合適的人群實施個體化治療，還需要進一步探索。

除了本文提到的胃癌免疫治療臨床研究，很多國產1.1類新藥免疫檢查點抑制劑蓬勃發(fā)展，在胃癌的多線治療領域獲得了較好的療效。胃癌前線免疫治療需要探索最佳的優(yōu)勢人群，輔助和新輔助在現階段仍需慎重。此外，在后線治療中，免疫聯合靶向、放療、介入等研究也在進行，希望能給晚期胃癌患者帶來更長的生存。需要注意的是，部分患者在前線臨床研究中已經應用免疫檢查點抑制劑，這部分人群進展后的治療選擇是我們將要面對的問題，也是免疫治療“向前走”帶來的新話題。