金科，陳偲，章遠江

常熟市第二人民醫(yī)院甲乳外科，江蘇常熟 215500

2015 年我國有26.86 萬例新發(fā)乳腺癌，死亡6.95萬例[1]，大部分乳腺癌為激素依賴性腫瘤。現(xiàn)有研究證實肥胖與多種惡性腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移等具有相關(guān)性[2]，包括子宮內(nèi)膜癌[3]、結(jié)直腸惡性腫瘤[4]以及乳腺癌[5]等。體質(zhì)量指數(shù)（body mass index,BMI）是最常用的評價肥胖的指標(biāo)。國內(nèi)外學(xué)者對體質(zhì)量指數(shù)與乳腺癌關(guān)系的研究結(jié)果不盡相同。絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素主要在脂肪組織、肝臟、腎臟等處經(jīng)芳香化酶的作用轉(zhuǎn)化而來，因而，脂肪組織對絕經(jīng)后女性雌激素水平高低影響更大。該文回顧性分析了2016 年1 月—2019 年12 月在該院病理確診乳腺癌的144 例絕經(jīng)后患者的臨床病理資料,探討不同BMI 分組與絕經(jīng)后乳腺癌患者臨床病理特征的關(guān)系。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取144 例乳腺癌，年齡50～80 歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)病理確診為I～Ⅲ期乳腺癌，臨床分期采用乳腺癌TNM 分期（AJCC 癌癥分期手冊第8 版）；②可明確月經(jīng)狀態(tài)為絕經(jīng)后患者；③均行手術(shù)治療，具有完整的病例資料；④均為女性患者。

1.2 方法

1.2.1 體質(zhì)指數(shù)計算與分組 BMI 是國際上常用用于衡量人體胖瘦程度及是否健康的一個指標(biāo)。BMI 計算：體質(zhì)量（kg）/身高2（m2）。世界衛(wèi)生組織制定的BMI 界限值：25.0～29.9 kg/m2為超重，≥30 kg/m2為肥胖。由“中國肥胖問題工作組”制定的《中國成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南》[6]中提出了適合我國成年人的BMI 界限值：＜18.5 kg/m2為過低，18.5～23.9 kg/m2為正常，24.0～27.9 kg/m2為超重，≥28 kg/m2為肥胖。因納入病例中體質(zhì)過低及肥胖例數(shù)較少，故將該研究分組設(shè)為非超重組（BMI＜24 kg/m2）和超重組（BMI≥24 kg/m2）。

1.2.2 免疫組化 雌激素受體（ER）或孕激素受體（PR）陽性判定標(biāo)準(zhǔn)為腫瘤細胞核染色≥1%，ER 和/或PR 陽性判定為激素受體（HR）陽性。人類表皮生長因子受體2（HER2）狀態(tài)判定依賴免疫組化（IHC）和熒光原位免疫雜交（FISH）技術(shù)。HER2 陽性是指IHC 結(jié)果為3+或FISH 結(jié)果為HER2 基因擴增。

根據(jù)St.Gallen 乳腺癌專家共識[7]，將乳腺癌分為4種分子分型：Luminal A 型指HR 陽性且PR≥20%，HER2 陰性，Ki67（腫瘤增殖指數(shù)）≤14%；Luminal B 型指HR 陽性，HER2 陽性，Ki67 任何狀態(tài)HR 陽性，HER2 陰性，Ki67 15%以上或PR＜20%；HER2 過表達型指HR 陰性，HER2 陽性；三陰性乳腺癌（TNBC）指ER、PR 和HER-2 均陰性。

1.3 觀察指標(biāo)

收集患者相關(guān)病例資料，包括年齡、身高、體質(zhì)量、腫瘤大小、臨床分期、淋巴結(jié)狀態(tài)、ER、PR、HER2 等免疫組化各指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用（）表示，組間差異比較采用t 檢驗；計數(shù)資料用[n(%)]表示，組間差異比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 乳腺癌患者臨床病理特征

144 例均為絕經(jīng)后乳腺癌病例，平均年齡為（61.30±7.19）歲，平均BMI 為（23.60±2.92）kg/m2，非超重組79 例，超重組65 例。病理類型包括128 例浸潤性導(dǎo)管癌，6 例浸潤性小葉癌，7 例黏液癌，2 例伴有大量淋巴細胞浸潤的髓樣癌，1 例腺樣囊性癌。

2.2 BMI 與絕經(jīng)后乳腺癌患者臨床病理特征的關(guān)系

超重組與非超重組患者在有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、HER2狀態(tài)、HR 狀態(tài)、分子分型及臨床分期方面對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者在絕經(jīng)后乳腺癌腫瘤大小的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 BMI 與絕經(jīng)后乳腺癌患者臨床病理特征的關(guān)系[n(%)]

3 討論

目前國內(nèi)外研究中，肥胖促進乳腺癌發(fā)生發(fā)展的機制可能有以下幾個方面[8]：脂肪組織在芳香化酶的作用下產(chǎn)生雌激素[9-10]，促進激素依賴性腫瘤的生長；肥胖可產(chǎn)生高胰島素水平，可促進胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor 1,IGF-1）合成，促進腫瘤細胞的增殖[11]。國內(nèi)外各項研究顯示肥胖與乳腺癌的關(guān)系并不明確。相關(guān)學(xué)者的一項前瞻性研究觀察發(fā)現(xiàn)，從18歲開始的長期體質(zhì)量增加與絕經(jīng)后乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險呈正相關(guān)，而絕經(jīng)前體質(zhì)量增加與絕經(jīng)前乳腺癌發(fā)生風(fēng)險無關(guān)，原因可能是絕經(jīng)后雌激素的主要來源為脂肪組織，大部分乳腺癌表現(xiàn)為激素受體陽性，肥胖患者的脂肪組織產(chǎn)生了更多的雌激素，促進了腫瘤的生長，而絕經(jīng)前患者雌激素大部分來源于卵巢，脂肪產(chǎn)生的影響更小[12]。多項研究證明肥胖對于絕經(jīng)后乳腺癌的影響更顯著。來自韓國的一項研究發(fā)現(xiàn)[13]，絕經(jīng)后女性乳腺癌風(fēng)險隨BMI 增加而增加，且這種風(fēng)險呈線性增加，BMI＜18.5 kg/m2的女性患浸潤性癌的風(fēng)險較低（HR=0.82,95% CI:0.75～0.89）,BMI 為25～30 kg/m2（HR=1.28，95% CI:1.25～1.32）和 BMI ≥30 kg/m2（HR=1.54，95%CI:1.47～1.62）的女性患浸潤性乳腺癌的風(fēng)險逐步增加。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)BMI 與ER 狀態(tài)（P=0.524）、PR 狀態(tài)（P=0.373）、HER2 狀態(tài)（P=0.501）、Ki-67 數(shù) 值（P=0.173）、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.833）、分子分型（P=0.526）、腫瘤大小（P=0.308）、TNM 分期（P=0.629）等無關(guān)，而與是否絕經(jīng)有關(guān)（P=0.021），這提示了高BMI 與絕經(jīng)后乳腺癌的關(guān)系密切[14]。在一項對亞洲女性研究中，通過BMI、腹圍等數(shù)據(jù)的測量評估肥胖與女性乳腺癌發(fā)病率的關(guān)系，絕經(jīng)后女性中，相比BMI 穩(wěn)定組（BMI：-2.5～2.5），BMI 增加≥5.0 的女性罹患乳腺癌的可能性顯著增加（HR=1.902,95%CI:1.202～3.009）[15]，而腹圍≥90 cm 的絕經(jīng)后女性罹患乳腺癌的可能性顯著高于腹圍＜70 cm的絕經(jīng)后婦女（HR=2.500,95%CI:1.091～5.730）,由此可得出亞洲絕經(jīng)后女性乳腺癌發(fā)病率與肥胖呈正相關(guān)的結(jié)論。更多的臨床數(shù)據(jù)顯示，肥胖是激素受體陽性乳腺癌的獨立危險因素[16-19]。相關(guān)研究回顧性分析了8 742 例早期浸潤性乳腺癌病例，結(jié)果顯示在激素受體陽性的乳腺癌病例中，肥胖患者表現(xiàn)出更差的總生存（overall survival，OS）風(fēng)險比，（HR=1.51，95%CI為0.92～2.98），而在激素受體陰性的乳腺癌病例中，高BMI 患者則顯示出更好的OS（HR=0.44，95%CI:0.16～1.19）。王斐等[12]回顧性篩選了672 例乳腺癌病例，分析發(fā)現(xiàn)超重肥胖是激素受體陽性接受新輔助化療乳腺癌DFS（disease-free survival,DFS）和OS 的預(yù)測因素。

高艷等[14]對593 例腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌病例進行研究發(fā)現(xiàn)，101 例肥胖組中腫瘤≤2 cm 共6 例（5.9%），2～5 cm 共45 例（44.6%），≥5 cm 共50 例（49.5%），492 例非肥 胖組中腫瘤≤2 cm 共70 例（14.2%），2～5 cm 共290 例（59.0%），≥5 cm 共132 例（26.8%），腫瘤大小在兩組中差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、HR 狀體、病理類型及絕經(jīng)狀態(tài)的分布頻率無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，多因素分析提示肥胖是影響乳腺癌患者OS 的獨立不良因素（HR=1.565，95%CI:1.170～2.094）。該研究中，因病例數(shù)較少，按腫瘤大小分為＞2 cm 及≤2 cm 兩組，65 例超重組中腫瘤＞2 cm 共25 例（38.5%），79 例非超重組中腫瘤＞2 cm 共15 例（19.0%），說明BMI 與絕經(jīng)后乳腺癌腫瘤大小相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.741，P=0.009），與高艷等的研究結(jié)果類似，這可能是因為肥胖患者乳房體積較大，導(dǎo)致其發(fā)現(xiàn)腫瘤較晚，延誤診治時間。羅代琴等[15]研究分析了913 例乳腺癌患者病例,539 例正常組中三陰性共5 例（1.6%），222 例中間組中三陰性共36 例（16.2%），48 例超重組中三陰性共27 例（56.2%）。超重組中三陰性乳腺癌的例數(shù)更多（P=0.046），這可能是導(dǎo)致超重組預(yù)后更差的一個原因，而腫瘤大小、臨床分期、淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移與BMI 無關(guān)（P＞0.05）。該研究結(jié)果提示65 例超重患者出現(xiàn)三陰性共9 例（13.8%），而79例非超重組三陰性共18 例（22.8%），此結(jié)果與羅代琴等研究結(jié)果不同，可能與樣本數(shù)量較少有關(guān)。張曉靜等[20]研究發(fā)現(xiàn)131 例超重肥胖組共45 例（34.3%）出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，平均淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目為（2.17±5.36）個，89 例非超重肥胖組共32 例（36.0%）出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，平均淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目為（1.51±3.97）個，肥胖乳腺癌患者具有更多的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量（P=0.047），這與患者肥胖導(dǎo)致較晚發(fā)現(xiàn)癥狀而延誤就診有關(guān)，同時，其研究結(jié)果提示超重組與非超重組在病理分期、腫塊大小、ER、PR、HER2 表達情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.235、1.228、0.665、1.621、1.541，P=0.736、0.385、0.415、0.203、0.463）。在該研究中，65 例超重組出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移共20 例（30.8%），79 例未超重組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移共22 例（27.8%），超重組出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者比例更高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.147，P=0.701），BMI 與絕經(jīng)后患者腋窩淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移、HR 狀態(tài)、HER2 狀態(tài)、分子分型及臨床分期無明顯相關(guān)。不同研究中肥胖與多項臨床病理特征的關(guān)系不盡相同，造成該結(jié)果可能的原因：①乳腺癌患者是否能夠及時就醫(yī)受到多方面影響，包括受教育程度，疾病篩查普及程度等；②該研究為回顧性分析，且納入病例數(shù)較少，可能存在選擇偏倚，若增大樣本量或許可得到其他陽性結(jié)果。

綜上所述，絕經(jīng)后肥胖乳腺癌患者初始治療時腫瘤體積更大，提示絕經(jīng)后乳腺癌中，肥胖患者可能具有更晚的腫瘤分期以及更差的預(yù)后。該研究僅分析了BMI 與絕經(jīng)后乳腺癌臨床病理特征的關(guān)系，需要更進一步的研究驗證BMI 與絕經(jīng)后乳腺癌預(yù)后的關(guān)系。