付閃閃，孫萬飛，張 坤

(安徽省太和縣人民醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，安徽 太和 236600)

急性腦梗死是不同原因引起的突發(fā)腦部血液循環(huán)障礙，引起腦組織缺血、缺氧壞死，導(dǎo)致對應(yīng)神經(jīng)功能缺損的臨床綜合征，具有起病突然、致死率、致殘率高等特點(diǎn)，高發(fā)于中老年群體，據(jù)報(bào)道，我國50～60歲人群發(fā)病率高達(dá)30%～40%，臨床主要表現(xiàn)為頭痛、眩暈、惡心、半身不遂[1，2]。溶栓治療是臨床上早期急性腦梗死主要治療方案，可迅速疏通阻塞的血管恢復(fù)腦部血流灌注。尿激酶是臨床上常見的溶栓藥物，可通過激活內(nèi)源性纖維蛋白溶解系統(tǒng)加快血液中纖維蛋白凝塊、凝血因子降解，從而發(fā)揮溶栓作用，具有起效快、效果好等特點(diǎn)[3]。阿替普酶是重組組織型纖溶酶原激活劑，屬于第二代溶栓藥物，其通過選擇性激活纖維蛋白酶原及與之結(jié)合的纖溶酶原使之轉(zhuǎn)化為纖溶酶，進(jìn)而發(fā)揮溶解血栓、疏通血管的作用，主要用于急性心肌梗死、急性腦梗死、深靜脈血栓及其他心腦血管疾病[4]。本研究探討尿激酶與阿替普酶靜脈溶栓治療急性腦梗死的療效及對神經(jīng)功能、血清炎癥的影響，以期為藥物臨床應(yīng)用提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年3月至2020年12月我院收治的92例急性腦梗死靜脈溶栓患者，參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[5]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病迅速，患者一側(cè)肢體麻木、無力；②單側(cè)面部麻木或口角歪斜，雙眼向一側(cè)凝視；③伴有說話不清晰或溝通障礙；④一側(cè)視力模糊、眩暈，部分患者伴有頭痛、嘔吐。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)頭顱CT排除腦出血診斷為急性腦梗死；②年齡50～80歲；③發(fā)病至接受溶栓治療時(shí)間<4.5 h；④治療前3個(gè)月內(nèi)未接受過抗凝治療；⑤研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重肝、腎、心功能及免疫、造血功能障礙患者；②頭顱CT掃描出現(xiàn)腦出血或大面積腦梗死者；③存在溶栓禁忌證或?qū)Ρ狙芯克幬镞^敏者；④腦部惡性腫瘤或精神障礙患者。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組各46例，觀察組男28例，女18例，年齡51～79歲[(65.83±7.36)歲]，合并基礎(chǔ)疾病：高血壓33例，高血脂14例，糖尿病12例；對照組男23例，女23例，年齡51～79歲[(67.07±7.30)歲]，合并基礎(chǔ)疾病：高血壓33例，高血脂22例，糖尿病7例，兩組一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法治療期間，根據(jù)患者基礎(chǔ)疾病進(jìn)行相應(yīng)的控制性降血壓、調(diào)控血脂、血糖等一般處理。對照組：采用尿激酶(武漢人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字：H42021792)溶栓治療，將(100～150)萬U的尿激酶用100～200 ml生理鹽水稀釋，靜脈滴注治療，滴注時(shí)間30 min，治療過程需采用心電監(jiān)護(hù)且需密切觀察患者疾病變化情況，如發(fā)現(xiàn)神經(jīng)功能缺損癥狀加重、頭痛、嘔吐，立即復(fù)查頭顱CT檢查，若出現(xiàn)腦出血，立即停止繼續(xù)溶栓藥物應(yīng)用，給予輸注新鮮血漿等處理，如無腦出血，繼續(xù)溶栓治療，所有患者溶栓治療24小時(shí)后均復(fù)查頭顱CT，排除腦出血后，給予加用阿司匹林(拜耳醫(yī)藥，進(jìn)口藥品注冊證號：H20130339)100 mg qd、氯吡格雷(賽諾菲制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：J20180029)75 mg qd聯(lián)合抗血小板治療，均連續(xù)治療3周。觀察組：采用按照0.9 mg/kg(最大劑量為90 mg)的阿替普酶劑量(德國，批準(zhǔn)文號：S20160054)靜脈溶栓治療，先靜脈推注總量的10%藥液(1 min內(nèi)完成)，其余藥液行靜脈滴注治療，滴注時(shí)間1 h，用藥期間及用藥24小時(shí)內(nèi)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)患者，若出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損癥狀加重、嚴(yán)重頭痛、血壓顯著升高、嘔吐等則立即停止溶栓藥物應(yīng)用，急查頭顱CT。如無腦出血，后續(xù)治療同對照組。

1.3 觀察指標(biāo)①神經(jīng)功能指標(biāo)：分別采用神經(jīng)功能缺損量表(NIHSS)、簡易智能精神狀態(tài)評價(jià)量表(MMSE)及改良Rankin量表(mRS)評估兩組患者治療前及治療7天后精神狀態(tài)變化，其中NIHSS包括意識、視覺、感覺、運(yùn)動(dòng)、語言等10個(gè)維度，總分42分，分值越高表示神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重[6]。MMSE包含注意力、定向力等7個(gè)評分維度，總分30分，分值越高表示神經(jīng)功能越高[7]。mRS包含6個(gè)等級，評分0～6分，分值越低表示患者神經(jīng)功能恢復(fù)越好[8]。②血液生化指標(biāo)：分別于治療前及治療7天后，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法評估兩組血清白介素-6(IL-6)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、血漿血管性血友病因子(vWF)及血漿內(nèi)皮素-1(ET-1)水平，以上試劑盒均由上海恒斐生物科技有限公司提供，所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均經(jīng)過3次以上重復(fù)測定去除異常數(shù)據(jù)取平均值所得。③預(yù)后不良事件：治療后隨訪3個(gè)月，隨訪日期截止2021年3月，統(tǒng)計(jì)兩組腦出血、再發(fā)腦梗死及顱外出血情況。④臨床療效：采用NIHSS評分變化及臨床癥狀改善情況評估兩組療效[9]，顯效：治療后語言、活動(dòng)等生活能力基本恢復(fù)正常，NIHSS評分降低大于50%；有效：治療后患者語言、活動(dòng)等生活能力有所改善，NIHSS評分下降20%～50%；無效：治療后患者語言、活動(dòng)等生活能力未見改善，NIHSS評分下降小于20%?？傆行?顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，同組治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較觀察組療效及臨床有效率均高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較 [n(%)]

2.2 兩組神經(jīng)功能評分比較治療7天后，兩組NIHSS、mRS評分均降低，MMSE評分升高，且觀察組指標(biāo)優(yōu)于對照組 (P<0.05)，見表2。

表2 兩組NIHSS、MMSE、mRS評分比較 (分)

2.3 兩組血液生化指標(biāo)比較治療7天后，兩組血清IL-6、hs-CRP、血漿ET-1、vWF水平均降低，且觀察組指標(biāo)低于對照組 (P<0.05)，見表3。

表3 兩組血清生化指標(biāo)比較

2.4 兩組預(yù)后不良事件比較兩組預(yù)后不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組不良事件比較 [n(%)]

3 討論

急性腦梗死是因腦動(dòng)脈急性閉塞所致的神經(jīng)功能性障礙，靜脈溶栓治療是目前最佳治療方案之一[10]。研究發(fā)現(xiàn)，在急性腦梗死發(fā)病4～6 h及時(shí)恢復(fù)腦部供血可在很大程度上阻止疾病惡化，促進(jìn)腦神經(jīng)恢復(fù)[11]，因此加快清除血管阻塞，減少梗死面積是早期腦梗死治療的重點(diǎn)。

尿激酶是是一種非選擇性溶解栓藥物，可同時(shí)通過作用于內(nèi)源性纖維蛋白溶解系統(tǒng)及血管ADP酶凝血系統(tǒng)抑制血液凝集，溶栓作用可持續(xù)12～24 h，具有起效快，效果顯著等特點(diǎn)，對早期急性腦梗死具有較好的治療效果[12]。阿替普酶是特異性纖維酶原激活劑，可選擇性結(jié)合纖維蛋白促進(jìn)其轉(zhuǎn)化為纖溶酶，以達(dá)到溶栓目的[13]。與尿激酶相比，阿替普酶溶栓特異性更高，其特異性激活纖維酶原且不會(huì)觸發(fā)全身性纖溶亢進(jìn)，故而出血事件發(fā)生率較低，是歐美國家的首選溶栓藥。施學(xué)松研究發(fā)現(xiàn)，采用阿替普酶溶栓治療可在短時(shí)間提高血管再通率，降低血栓對神經(jīng)元的損傷[14]。本研究結(jié)果表明，尿激酶治療急性腦梗死的臨床療效為78.26%，阿替普酶為93.48%，且治療7天后，兩組患者神經(jīng)功能障礙均顯著降低，這主要由于患者在腦梗死發(fā)生早期給予抗凝治療，及時(shí)恢復(fù)血流再灌注，因而降低了血管狹窄及堵塞引起的腦神經(jīng)損傷，而觀察組療效更好則與阿替普酶的神經(jīng)修復(fù)功能有關(guān)，其通過保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的線粒體功能，促進(jìn)病灶神經(jīng)恢復(fù)及血管再生，故而神經(jīng)功能損傷更小。

大量研究表明，炎癥反應(yīng)參與心腦血管疾病的發(fā)展及轉(zhuǎn)歸過程，其中炎癥因子釋放是神經(jīng)損傷的重要病理機(jī)制[15]。其中IL-6參與中樞神經(jīng)的腦組織損傷過程，其水平升高可加速神經(jīng)元損傷；hs-CRP是炎癥反應(yīng)急性期標(biāo)志物，可刺激TNF-α、IL-6等炎性因子的生成，有文獻(xiàn)報(bào)道，IL-6、hs-CRP還可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞合成，促進(jìn)血管收縮，同時(shí)炎癥反應(yīng)亦可加快血栓生成[16]。本研究結(jié)果表明，治療后兩組患者血清炎癥指標(biāo)均顯著降低，提示溶栓治療有助于促進(jìn)血管再通，減輕神經(jīng)損傷，分析其原因可能是溶栓藥物通過與纖維蛋白原結(jié)合，加快了血管阻塞部位再通，故而抑制了因子釋放，觀察組效果更佳則是由于其酶親和性更強(qiáng)。

ET-1是血管內(nèi)皮細(xì)胞生成的主要縮血管因子，可參與血管收縮，引起心率抑制，造成心肌供血不足；vWF反映血管損傷程度，其水平越高表示血管損傷越嚴(yán)重。本研究結(jié)果證實(shí)，經(jīng)過溶栓治療后兩組血管損傷現(xiàn)象均顯著改善，且觀察組改善更為顯著，推測是阿替普酶的藥物靶向作用加快改善血管堵塞情況，故而降低了血管損傷。此結(jié)果鮮有文獻(xiàn)報(bào)道，為本文亮點(diǎn)之處，需后續(xù)加大樣本量進(jìn)一步佐證。預(yù)后不良事件發(fā)生方面，觀察組發(fā)生率為10.87%，對照組為21.74%，兩組對比無顯著性差異，說明兩種藥物安全性相當(dāng)。本研究的不足之處在于未在藥物對神經(jīng)因子水平的影響方面展開剖析，以待后續(xù)研究補(bǔ)足。

綜上，與尿激酶相比，阿替普酶治療治療急性腦梗死療效更高，對神經(jīng)功能及血清炎癥的改善更為顯著，不良反應(yīng)較少。