閆 睿 趙 敏 韓 冬

(遼寧省朝陽市第二醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，朝陽市 122000，電子郵箱：yanrui34567@163.com)

胃癌是全球常見的惡性腫瘤，也是我國的高發(fā)腫瘤。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年全球新發(fā)胃癌病例約為108.9萬例，胃癌死亡病例約6.9萬例，中國新發(fā)病例、死亡病例分別占全球病例的43.9%、48.6%[1]。由于我國人口眾多，幅員遼闊，各省市衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展不平衡，加之早期胃癌篩查體系仍不健全，導(dǎo)致多數(shù)胃癌患者在確診時(shí)已進(jìn)展至中晚期，而對于無法根治的晚期胃癌患者，始終缺乏有效的治療手段。以全身化療為主的綜合治療，仍是當(dāng)前我國晚期胃癌的治療原則。替吉奧+順鉑(SP)方案是目前晚期胃癌患者全身化療的一線方案之一，具有療效確切、毒副反應(yīng)較少、患者耐受性良好等優(yōu)勢[2]。既往研究顯示，晚期胃癌患者的免疫功能嚴(yán)重受損，全身化療對機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答有一定的促進(jìn)作用，但其增強(qiáng)效果并不顯著，因此免疫治療可能是晚期胃癌患者行常規(guī)全身化療時(shí)的一個(gè)重要輔助治療手段[3]。脾多肽注射液作為免疫調(diào)節(jié)藥物，具有糾正機(jī)體免疫功能紊亂、改善骨髓抑制及抗腫瘤等藥理作用，現(xiàn)已被廣泛用于晚期癌癥的輔助治療[4]。本研究探討脾多肽注射液聯(lián)合SP方案治療晚期胃癌患者的療效及對外周血γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)/白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-4比值、T淋巴細(xì)胞亞群水平的影響，旨在探尋晚期胃癌更為有效的治療方案。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年3月至2019年10月我院收治的80例晚期原發(fā)性胃癌患者為研究對象。所有患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)及病理診斷分型、分級和分期均參照《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)胃癌診療指南(2017.V1)》中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[5]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)ⅢB～Ⅳ期的初治患者；(2)年齡18～75歲；(3)美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀況評分為0～2分；(4)無化療禁忌證；(5)具有影像學(xué)可測量的客觀病灶；(6)自愿簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)卡氏功能狀態(tài)量表[6](Karnofsky Performance Status Scale，KPS)評分<60分；(2)有酒精或藥物依賴者；(3)預(yù)計(jì)生存時(shí)間<3個(gè)月者；(4)無法用語言溝通者；(5)主要臟器功能異常者；(6)既往有其他惡性腫瘤病史者；(7)近6個(gè)月內(nèi)有其他放化療等抗腫瘤治療史者。按照簡單隨機(jī)數(shù)字表法將患者分成觀察組和對照組，各40例。觀察組中男性24例、女性16例；年齡37～75(58.3±7.6)歲；病理原發(fā)腫瘤-區(qū)域淋巴結(jié)-遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(pathological tumor-node-metastasis,pTNM)分期：ⅢB期13例，ⅢC期16例，Ⅳ期11例；低、中、高分化腺癌依次為21例、11例、6例，印戒細(xì)胞癌2例。對照組中男性26例、女性14例；年齡36～74(56.9±7.1)歲；pTNM分期：ⅢB期11例，ⅢC期19例，Ⅳ期10例；低、中、高分化腺癌依次為23例、9例、5例，印戒細(xì)胞癌2例，黏液細(xì)胞癌1例。兩組患者的以上臨床資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 兩組均給予相同的基礎(chǔ)治療，包括健康行為指導(dǎo)、鎮(zhèn)痛、營養(yǎng)支持治療和毒性反應(yīng)的防治。對照組采用SP方案治療：(1)口服替吉奧片(齊魯制藥，規(guī)格20 mg/片，批號為170105、180612)治療，體表面積<1.25 m2、1.25～<1.5 m2、≥1.5 m2時(shí)，服用劑量分別為40 mg/次、50 mg/次、60 mg/次，均為2次/d，早晚餐后服用，連服14 d；(2)靜脈滴注順鉑注射液(云南生物谷藥業(yè)，規(guī)格6 mL ∶30 mg，批號為20170103、20180507)，75 mg/m2，連用3 d。觀察組：在SP方案基礎(chǔ)上使用脾多肽注射液(吉林豐生制藥，規(guī)格10 mL/支，批號161209、180604)靜脈滴注治療，每次將10 mL脾多肽注射液加入500 mL生理鹽水中均勻混合后給藥，1次/d，連用7 d。兩組均以21 d為1個(gè)周期，連續(xù)治療3個(gè)周期后評估兩組療效。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7]所有靶病灶消失，靶結(jié)節(jié)、非靶結(jié)節(jié)等全部病理淋巴結(jié)短直徑減小至<10 mm者為完全緩解；靶病灶直徑之和較基線水平減小至少30%者為部分緩解；以所有可測量的靶病灶直徑之和的最小值作為參照，直徑之和相對增加至少20%(如果基線測量值最小則以基線值為參照)，除此之外，必須滿足直徑之和的絕對值增加至少5 mm(出現(xiàn)1個(gè)或多個(gè)新病灶也視為疾病進(jìn)展)者為病變進(jìn)展；靶病灶變化介于部分緩解和病變進(jìn)展之間者為病變穩(wěn)定?？陀^緩解率=(完全緩解+部分緩解)例數(shù)/總例數(shù)×100%，臨床獲益率=客觀緩解率+病變穩(wěn)定率。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：于治療前及治療3個(gè)周期后，采集患者2份空腹外周靜脈血，3 mL/份。其中一份不抗凝，在室溫下靜置，待血液完全凝固后3 000 r/min離心10 min，留取上清液用于測定血清腫瘤標(biāo)志物水平，包括癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖類抗原(carbohydrate antigen，CA)72-4、CA199，采用電化學(xué)發(fā)光法，使用德國羅氏公司生產(chǎn)的Elecsys 2010型電化學(xué)發(fā)光分析儀及其配套試劑盒(CEA、CA72-4及CA199的試劑盒批號依次為161209、170121、170113)進(jìn)行檢測。另一份標(biāo)本經(jīng)常規(guī)肝素抗凝后，分離淋巴細(xì)胞，并稀釋濃度至2×106個(gè)/mL，取1 mL淋巴細(xì)胞懸液，經(jīng)鼠抗人IFN-γ-異硫氰酸熒光素、鼠抗人IL-4-藻紅蛋白、鼠抗人CD3-藻藍(lán)蛋白、鼠抗人CD4-異硫氰酸熒光素、鼠抗人CD8-藻紅蛋白等特異性熒光標(biāo)記后，使用美國BD公司生產(chǎn)的FACSCalibur型流式細(xì)胞儀測定外周血IFN-γ/IL-4比值和T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+T淋巴細(xì)胞、CD4+/CD8+)水平，檢測所需試劑盒均購自美國SBA公司(批號依次為20161205、20170116、20161209、20170104、20161210)，均按說明書進(jìn)行操作。

1.4.2 KPS評分評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：治療前和治療3個(gè)周期后采用KPS評分評價(jià)患者體能狀況。治療后KPS評分較治療前增加≥10分為提高和改善，治療后KPS評分較治療前增加或減少<10分為穩(wěn)定，治療后KPS評分較治療前減少≥10分為降低[6]。

1.4.3 毒副反應(yīng)評價(jià)：記錄患者治療期間出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)(包括胃腸道反應(yīng)、口腔黏膜炎、手足綜合征及骨髓抑制等)，按照美國國立癌癥研究所常見不良反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)第4版[8]進(jìn)行評估，各類不良反應(yīng)均分為0～4級。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(%)表示，比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，等級資料的比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效的比較 觀察組的客觀緩解率、臨床獲益率分別為50.0%(20/40)、92.5%(37/40)；對照組的客觀緩解率、臨床獲益率分別為45.0%(18/40)、75.0%(30/40)。兩組客觀緩解率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.201，P=0.654)，但觀察組臨床獲益率高于對照組(χ2=4.501，P=0.034)。見表1。

表1 兩組臨床療效的比較[n(%)]

2.2 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較 治療前，兩組患者的血清CEA、CA72-4和CA199水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后兩組患者的血清CEA、CA72-4和CA199水平均低于治療前，且觀察組低于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較(x±s，U/mL)

2.3 兩組患者KPS評分改善情況的比較 治療后，觀察組KPS評分改善情況優(yōu)于對照組(z=-1.964，P=0.050)。見表3。

表3 兩組KPS評分改善情況的比較[n(%)]

2.4 兩組患者外周血IFN-γ/IL-4比值和T淋巴細(xì)胞亞群水平的比較 治療前，兩組患者的外周血IFN-γ/IL-4比值、CD4+/CD8+比值及CD3+T淋巴細(xì)胞水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后觀察組外周血IFN-γ/IL-4比值、CD4+/CD8+比值及CD3+T淋巴細(xì)胞水平均高于治療前且高于對照組(均P<0.05)，而對照組治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者外周血IFN-γ/IL-4比值和T淋巴細(xì)胞亞群水平的比較(x±s)

2.5 兩組患者毒副反應(yīng)發(fā)生情況的比較 (1)總體情況：兩組患者耐受性均較好，均未出現(xiàn)治療相關(guān)死亡。兩組藥物毒副反應(yīng)多為1～2級，3～4級則較少見，其中觀察組3～4級毒性反應(yīng)的總發(fā)生率僅為7.5%(3/40)，對照組為22.5%(9/40)。(2)血液學(xué)毒性反應(yīng)：觀察組1～2級貧血、中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率低于對照組(均P<0.05)，兩組1～2級血小板減少的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組3～4級血液學(xué)毒性反應(yīng)的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(3)非血液學(xué)毒性反應(yīng)：兩組惡心嘔吐、腹瀉、肝腎功能損害、手足綜合征、口腔黏膜炎的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表5。

表5 兩組患者毒副反應(yīng)發(fā)生情況的比較[n(%)]

3 討 論

流行病學(xué)資料顯示，2019年我國有87.3萬胃癌患者，其中約80%為中晚期患者，發(fā)病率和死亡率分別為29.31/10萬、21.16/10萬，胃癌位居我國癌癥發(fā)病譜第2位(僅次于肺癌)、死亡譜第3位(僅次于肺癌、肝癌)，總體上呈現(xiàn)出男性發(fā)病率和死亡率高于女性、農(nóng)村發(fā)病率和死亡率高于城市的特征，且發(fā)病率隨年齡增長而增加(常見于50～85歲)[9]。替吉奧是一種氟尿嘧啶類口服抗癌劑，是由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀按摩爾比1 ∶0.4 ∶1組成的復(fù)方制劑?？诜螅婕臃隗w內(nèi)逐漸轉(zhuǎn)化成具有抗腫瘤活性的5-氟尿嘧啶；吉美嘧啶可通過選擇性、可逆性抑制肝臟內(nèi)二氫嘧啶脫氫酶活性，提高體內(nèi)5-氟尿嘧啶濃度以增強(qiáng)其抗腫瘤療效；奧替拉西鉀則可通過選擇性、可逆性抑制胃腸道內(nèi)乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶活性，維持胃腸道內(nèi)5-氟尿嘧啶的藥物濃度處于較高且穩(wěn)定的水平，同時(shí)有利于減輕胃腸道毒性反應(yīng)。順鉑屬于周期非特異性抗腫瘤藥，主要通過破壞脫氧核糖核酸的結(jié)構(gòu)和功能來發(fā)揮廣譜抗腫瘤作用。替吉奧和順鉑兩者抗癌作用機(jī)制不同，聯(lián)合使用具有協(xié)同增效作用[10]。一項(xiàng)Meta分析表明，SP方案具有患者耐受性良好、抗腫瘤療效確切、毒副作用較少等優(yōu)勢，是較為理想的晚期胃癌一線治療方案[11]。

脾多肽注射液是一種由健康小牛脾臟提取物制成的免疫調(diào)節(jié)劑，主要成分是相對分子量<6 000的多肽、核酸、游離氨基酸和總糖。魏友芬等[12]發(fā)現(xiàn)，目前惡性腫瘤的臨床治療手段以手術(shù)、放化療為主，這些治療方法對患者機(jī)體免疫功能的改善效果并不明顯，甚至?xí)M(jìn)一步抑制免疫系統(tǒng)功能，且放化療的毒副作用較多，患者治療依從性較差，最終影響抗腫瘤療效，而脾多肽注射液可通過多種途徑增強(qiáng)機(jī)體免疫力、減少放化療毒性反應(yīng)和提高患者治療依從性。一項(xiàng)Meta分析也提示，腫瘤患者在化療基礎(chǔ)上應(yīng)用脾多肽注射液的療效與安全性均較好，能顯著提高治療有效率，改善患者生存質(zhì)量，同時(shí)還可降低骨髓抑制、神經(jīng)毒性等不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13]。

研究顯示，血清中CEA、CA72-4和CA199等腫瘤標(biāo)志物水平可作為評價(jià)晚期胃癌患者抗腫瘤治療方案療效的早期預(yù)測指標(biāo)[14]。本研究中，觀察組的臨床獲益率達(dá)92.5%，高于對照組的75.0%(P<0.05)，治療后血清CEA、CA72-4和CA199水平均低于治療前水平及對照組(P<0.05)，同時(shí)KPS評分改善情況優(yōu)于對照組(P<0.05)。這說明與單純SP方案化療相比，采取脾多肽注射液聯(lián)合SP方案治療晚期胃癌，在抗腫瘤效果和改善患者健康狀況上更有優(yōu)勢。從安全性評價(jià)來看，兩組患者的耐受性均較好，且都無治療相關(guān)性死亡發(fā)生，藥物毒副反應(yīng)多為1～2級，3～4級則均較少見；其中觀察組1～2級貧血、中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率均低于對照組(P<0.05)，提示采用脾多肽注射液聯(lián)合SP方案治療晚期胃癌有助于減輕化療藥物所致的血液學(xué)毒性反應(yīng)，這可能與脾多肽注射液具有改善由化療引起的骨髓抑制的藥理作用密切相關(guān)[15]。但兩組1～2級血小板減少的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這不排除與本研究納入病例相對較少有關(guān)。既往研究表明，脾多肽注射液可能通過以下3種途徑降低化學(xué)藥物的血液學(xué)毒性反應(yīng)[16-17]：(1)脾多肽注射液直接通過細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)機(jī)制升高血小板；(2)脾多肽注射液通過促進(jìn)干擾素的分泌，調(diào)節(jié)自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒性和介導(dǎo)細(xì)胞免疫，進(jìn)而誘導(dǎo)骨髓細(xì)胞的增殖、分化，間接刺激骨髓造血；(3)脾多肽注射液通過直接刺激骨髓干細(xì)胞增殖與分化，從而提高血小板、中性粒細(xì)胞等水平，達(dá)到改善骨髓造血功能的作用。

有學(xué)者指出，機(jī)體抗腫瘤免疫的主力是1型輔助性T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫[18]。體內(nèi)一旦出現(xiàn)IFN-γ等1型輔助性T細(xì)胞類細(xì)胞因子向IL-4等2型輔助性T細(xì)胞類細(xì)胞因子漂移，將導(dǎo)致機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)，這不利于機(jī)體免疫系統(tǒng)清除腫瘤細(xì)胞。晚期胃癌患者外周血IFN-γ/IL-4平衡明顯向IL-4方向漂移，這可能是造成腫瘤生長、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的重要因素[19]。研究顯示，晚期胃癌患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平嚴(yán)重紊亂，主要表現(xiàn)為外周血CD3+T淋巴細(xì)胞數(shù)目和CD4+/CD8+比值明顯降低，其中CD3+T淋巴細(xì)胞數(shù)量是反映機(jī)體免疫功能狀況的重要指標(biāo)，CD4+/CD8+比值能有效地反映機(jī)體抗腫瘤能力，且隨著CD4+/CD8+比值的升高，機(jī)體抗腫瘤能力逐漸增強(qiáng)[20]。本研究結(jié)果顯示，對照組治療前后外周血IFN-γ/IL-4比值、CD3+T淋巴細(xì)胞水平及CD4+/CD8+比值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示SP方案對晚期胃癌患者機(jī)體細(xì)胞免疫功能的正性影響效果并不明顯。這可能與化療對機(jī)體免疫功能的影響有雙重作用有關(guān)[21]：(1)化學(xué)藥物不僅對腫瘤細(xì)胞有殺傷作用，對增殖活躍的T淋巴細(xì)胞亦有明顯的殺滅作用，以致機(jī)體正常的細(xì)胞免疫功能被抑制；(2)腫瘤細(xì)胞被殺死后，腫瘤負(fù)荷得以減輕，由其介導(dǎo)的免疫抑制隨之減弱，進(jìn)而加強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫。同時(shí)本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組外周血IFN-γ/IL-4比值、CD3+T淋巴細(xì)胞水平及CD4+/CD8+比值均較治療前增高(P<0.05)，這與盧宏霞等[22]的研究結(jié)果相近。說明對于晚期胃癌患者而言，在采取SP方案化療的同時(shí)使用免疫調(diào)節(jié)劑脾多肽注射液配合治療，有助于改善患者機(jī)體免疫功能，有利于重建機(jī)體防御系統(tǒng)，這對提高晚期胃癌患者體內(nèi)抗腫瘤免疫應(yīng)答及改善預(yù)后等具有重要意義。

綜上所述，與單純SP方案相比，脾多肽注射液聯(lián)合SP方案治療晚期胃癌的效果更佳，可更有效地改善患者健康狀況，同時(shí)更有利于機(jī)體免疫防御系統(tǒng)的重建，減少SP方案的毒性反應(yīng)，故該方案有望作為晚期胃癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一。但本研究為單中心小樣本研究，故針對脾多肽注射液輔助SP方案治療晚期胃癌的療效及安全性還需進(jìn)行多中心大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。