樊曦涌

（北京佳景愛小心門診部?jī)嚎?，北?100041）

患兒女，1歲2月齡，為行1歲兒童體檢就診?；純合档?胎第1產(chǎn)，胎齡40+6周因母親骨盆偏小行剖宮產(chǎn)娩出，生后無(wú)窒息，出生體重3 920 g。母親既往有3次不良孕產(chǎn)史（胎停育1次，胚胎無(wú)卵黃囊1次，宮內(nèi)胎兒淋巴管囊腫畸形1次），父親有17號(hào)染色體雜合性片段缺失16.70 Mb（arr［hg19］17q12q22（36621604-53324637）×2 hmz），本次妊娠羊水穿刺染色體核型分析和熒光染色體雜交檢查均無(wú)異常?；純?月齡會(huì)翻身，8.5月齡會(huì)坐，10月齡會(huì)腹爬，1歲會(huì)扶站，11月齡會(huì)叫“媽媽”。體格檢查：身長(zhǎng)79.5 cm，體重11.9 kg，頭圍48 cm（第97位百分?jǐn)?shù)），前囟可容指尖，特殊面容（圖1），眼距寬，瞼裂小，右眼外斜8～10°，鼻梁寬而低平，耳位低，出牙14顆，心肺腹無(wú)異常，扶站雙膝稍過(guò)伸，雙足外翻，左側(cè)為重，四肢活動(dòng)可，肌張力偏低，爬行腹部不能離開床面，站立和行走需雙手扶物，會(huì)無(wú)意識(shí)喊“媽媽”。輔助檢查：血常規(guī)：血紅蛋白110 g/L。0～6歲兒童神經(jīng)心理發(fā)育檢查：大運(yùn)動(dòng)65.1（低下），精細(xì)動(dòng)作75.3（偏低），適應(yīng)能力61.6（低下），語(yǔ)言54.8（低下），社交行為75.3（低下），智齡9.7，發(fā)育商66.4（低下）。

圖1 患兒特殊面容 眼距寬，鼻梁寬而低平，耳位低。

進(jìn)一步追問(wèn)病史，患兒6月齡時(shí)0～6歲兒童神經(jīng)心理發(fā)育檢查示大運(yùn)動(dòng)68（低下），精細(xì)動(dòng)作59（低下），適應(yīng)能力68（低下），語(yǔ)言102（正常），社會(huì)行為102（正常），智齡4.7，發(fā)育商80（偏低）。9.5月齡時(shí)0～6歲兒童神經(jīng)心理發(fā)育檢查示大運(yùn)動(dòng)74（低下），精細(xì)動(dòng)作74（低下），適應(yīng)能力84（偏低），語(yǔ)言84（偏低），社會(huì)行為84（偏低），智齡7.6，發(fā)育商80（偏低）。9月齡時(shí)腦電圖檢查、聲導(dǎo)抗檢查均未見異常；視力篩查提示右眼屈光不正（散光）；頭顱MRI示后顱窩體積小，雙側(cè)額顳周圍間隙增寬，雙側(cè)顳極為著，幕上腦室飽滿；小兒神經(jīng)運(yùn)動(dòng)20項(xiàng)檢查提示上肢肌張力低（圍巾征角度過(guò)大），下肢內(nèi)收肌張力低（內(nèi)收肌角>180°），下肢屈肌張力低（腘窩角180°），拉坐頭部控制不良，俯臥位肘部支撐不良，無(wú)側(cè)臥支撐反應(yīng)。

因患兒有特殊面容伴全面發(fā)育遲緩，結(jié)合母親既往不良孕產(chǎn)史及父親染色體片段缺失，需考慮遺傳性疾病，故建議家長(zhǎng)行基因檢測(cè)以明確診斷。提取患兒及父母外周血DNA，行全外顯子組測(cè)序發(fā)現(xiàn)染色質(zhì)域解旋酶DNA結(jié)合蛋白3（chromodomain helicase DNA-binding protein 3，CHD3）基因存在第23號(hào)外顯子c.3872G>A(p.G1291D)雜合錯(cuò)義突變，造成第1 291氨基酸位置上，甘氨酸突變?yōu)樘於彼帷Ｒ罁?jù)美國(guó)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)變異分類指南［1］，經(jīng)Sanger測(cè)序驗(yàn)證，患兒父母均未攜帶該變異，該變異為新發(fā)突變（圖2）（符合PS2）；該變異在參考人群基因數(shù)據(jù)庫(kù)中未見報(bào)道（符合PM2）；該變異所在區(qū)域是這個(gè)蛋白質(zhì)的重要組成部分，不同物種的氨基酸序列高度保守（符合PP3-a）；預(yù)測(cè)這個(gè)變異影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)/功能的可能性較大（符合PP3-b）；故該變異判定為可能致病性變異。結(jié)合臨床表現(xiàn)及基因檢測(cè)結(jié)果，該患兒診斷為Snijders Blok-Campeau綜合征。

圖2 患兒及其父母CHD3基因Sanger測(cè)序圖 患兒存在CHD3基因c.3872G>A(p.G1291D)雜合錯(cuò)義突變，患兒父親和母親均無(wú)該突變，箭頭所示為突變位置。

患兒自首次于我院門診就診后開始于院外行康復(fù)訓(xùn)練，重點(diǎn)進(jìn)行下肢肌力訓(xùn)練，引導(dǎo)模擬發(fā)音、參與生活自理、大小便控制、認(rèn)人認(rèn)物等。2個(gè)月后隨訪（1歲4月齡），可腹部離床爬行，語(yǔ)言仍只會(huì)叫“媽媽”。繼續(xù)康復(fù)訓(xùn)練。1歲6月齡復(fù)診體檢，可獨(dú)站片刻，可說(shuō)3～5個(gè)單字，0～6歲兒童神經(jīng)心理發(fā)育檢查示大運(yùn)動(dòng)61.2（低下），精細(xì)動(dòng)作69.1（低下），適應(yīng)能力63.8（低下），語(yǔ)言71.8（偏低），社交行為77.1（偏低），智齡12.9，發(fā)育商68.6（低下）。

討論：Snijders Blok-Campeau綜合征是由于CHD3基因突變導(dǎo)致的神經(jīng)發(fā)育異常性疾病，為常染色體顯性遺傳，主要表現(xiàn)為全面發(fā)育遲緩、智力損害和語(yǔ)言落后，患兒同時(shí)伴有特殊面容、頭圍大、肌張力低下、韌帶松弛。2018年由Snijders Blok等［2］首次報(bào)道。該病極為罕見，到目前為止，全球僅有60余例報(bào)道［3-6］，除1例產(chǎn)前診斷外［6］，其余診斷年齡在1～59歲之間。本文報(bào)道1例體檢發(fā)現(xiàn)異常，進(jìn)一步行基因檢測(cè)確認(rèn)CHD3基因新發(fā)突變導(dǎo)致的Snijders Blok-Campeau綜合征，有利于提高臨床醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，并提示兒科醫(yī)師加強(qiáng)對(duì)罕見病基礎(chǔ)知識(shí)學(xué)習(xí)的重要意義。

CHD3基因位于17p13.1，由7 356 bp堿基構(gòu)成，有40個(gè)外顯子，CHD3蛋白含有1個(gè)ATP結(jié)合的解旋酶區(qū)域、2個(gè)指狀植物同源域和2個(gè)染色質(zhì)域［7］（圖3）。CHD3基因（MIM：602120）相關(guān)疾病以新發(fā)突變?yōu)橹鳎侥壳盀橹?，已?jīng)有41種新發(fā)突變報(bào)道［2-6］，突變類型包括錯(cuò)義突變、整碼缺失、剪切位點(diǎn)突變、截?cái)嗤蛔儯纠純簽镃HD3基因錯(cuò)義突變，突變位點(diǎn)位于功能不明域，依據(jù)美國(guó)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)變異分類指南判定為可能致病的變異。

圖3 CHD3蛋白結(jié)構(gòu)圖與本病例突變位置

CHD3基因錯(cuò)義突變可引起ATP酶活性改變，造成核小體重構(gòu)障礙，從而出現(xiàn)了一系列神經(jīng)發(fā)育異常的問(wèn)題。CHD3基因編碼CHD3蛋白，CHD3蛋白屬于染色質(zhì)域解旋酶DNA結(jié)合蛋白家族，該家族有9個(gè)成員，分別歸屬于3個(gè)亞家族，CHD3屬于亞家族Ⅱ［7-8］。CHD家族蛋白利用ATP水解獲得的能量改變核小體為位置和結(jié)構(gòu)，從而參與調(diào)節(jié)DNA和基因轉(zhuǎn)錄，CHD3基因突變還可以影響ATP的水解并干擾染色質(zhì)的部分重構(gòu)能力［2］。

既往文獻(xiàn)報(bào)道的病例中，Snijders Blok-Campeau綜合征的特殊面容包括眼距寬（68%，38/56）、頭圍大（51%，29/57）、前額寬而突出（43%，24/56）、瞼裂?。?4%，11/25）、眉毛稀疏（54%，13/24）、耳位低或耳廓厚（36%，9/25）、眼窩深陷或眶周飽滿（54%，13/24）、尖下頜（50%，12/24）。此外，部分患者還可表現(xiàn)為上唇?。?4%，17/23）、鼻梁寬（71%，17/24）、頰部飽滿（57%，13/23）、中面部發(fā)育不良（38%，9/24）［2-4］。本例患兒具備頭圍大、眼距寬、瞼裂小，眉毛稀疏、鼻梁寬而低平、耳位低的面容特點(diǎn)，與文獻(xiàn)報(bào)道的特征一致。

視功能異常是該疾病的表現(xiàn)之一，可出現(xiàn)斜視（40%，17/42）、遠(yuǎn)視（34%，14/41）、視覺皮質(zhì)損害（17%，7/41）、散光（10%，4/41）、近視（10%，4/41）［2-3］，本例患兒存在明顯的右眼外斜視，同時(shí)存在右眼散光，但由于患兒年齡尚小，是否存在近視、遠(yuǎn)視及視覺皮質(zhì)功能損害，需繼續(xù)動(dòng)態(tài)隨訪。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)異常是該疾病的又一表現(xiàn)，主要是軸外間隙的增寬（54%，14/26）和腦白質(zhì)髓鞘化延遲（33%，3/9）［3］。本例患兒9月齡時(shí)MRI提示雙側(cè)額顳周圍間隙增寬且雙側(cè)顳極為著，符合軸外間隙增寬的特點(diǎn)，考慮到MRI檢查年齡不足1歲，是否存在髓鞘化延遲，可在1.5歲后再次復(fù)查。

智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后是該綜合征的突出表現(xiàn)，既往文獻(xiàn)報(bào)道病例，最明顯的是語(yǔ)言發(fā)育遲緩（100%，58/58），同時(shí)可有肌張力低（83%，44/53）、孤獨(dú)癥樣表現(xiàn)（34%，19/56）及智力障礙（84%，48/57）［2-4］。本例患兒存在明顯的語(yǔ)言發(fā)育遲緩，14月齡僅會(huì)叫“媽媽”，四肢肌張力低，下肢更為明顯，18月齡仍不能獨(dú)站穩(wěn)和獨(dú)走，站立時(shí)雙膝稍過(guò)伸，雙足外翻，智力落后亦存在，1歲以后的發(fā)育商一直處于低下，但1歲前處于正常水平，是否為進(jìn)行性的智力水平倒退，需繼續(xù)定期觀察。本例患兒目前年齡尚小，暫無(wú)法判斷孤獨(dú)癥相關(guān)癥狀，后期需密切觀察，必要時(shí)行孤獨(dú)癥量表篩查以早期發(fā)現(xiàn)孤獨(dú)癥樣行為。

Snijders Blok-Campeau綜合征的其他常見表現(xiàn)包括聽力異常（13%，3/23）、驚厥（16%，9/55）、先天性心臟?。?4%，8/59）、恒牙萌出異常（16%，7/45）、關(guān)節(jié)韌帶松弛（38%，21/55）［2-4］。本例患兒既往檢查聲導(dǎo)抗、腦電圖均未見異常，亦無(wú)驚厥發(fā)作史，目前乳牙萌出正常，故聽力、驚厥等癥狀可后期動(dòng)態(tài)觀察有無(wú)出現(xiàn)，學(xué)齡期應(yīng)注意其恒牙是否可正常萌出。本例患兒膝關(guān)節(jié)和踝關(guān)節(jié)韌帶松弛明顯，可能是患兒站立不穩(wěn)、無(wú)法獨(dú)走的重要原因之一?；純盒呐K聽診無(wú)雜音，必要時(shí)可行超聲心動(dòng)以明確有無(wú)先天性心臟病。

其他少見癥狀包括腎結(jié)石（4%，1/24），多囊卵巢綜合征（4%，1/24），包括臍疝、腹股溝疝、食管裂孔疝在內(nèi)的疝氣（12%，6/52）等［2-3］，本例患兒目前無(wú)此相關(guān)問(wèn)題的明確證據(jù)，但此類癥狀后期需動(dòng)態(tài)隨訪。

本例患兒在3次兒童體檢中提示智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，在1歲體檢時(shí)注意到患兒同時(shí)存在特殊面容，在此線索基礎(chǔ)上進(jìn)行詳細(xì)的病史追問(wèn)，并引導(dǎo)家長(zhǎng)進(jìn)一步行基因檢查確診Snijders Blok-Campeau綜合征。該病極為罕見，但本次在兒童保健門診發(fā)現(xiàn)該病，提示兒童體檢對(duì)于許多兒童發(fā)育相關(guān)疾病早發(fā)現(xiàn)、早診斷的重要性。該病例的發(fā)現(xiàn)也提醒兒科醫(yī)生應(yīng)當(dāng)用標(biāo)準(zhǔn)的方法對(duì)每個(gè)來(lái)診的兒童進(jìn)行認(rèn)真體檢，及時(shí)發(fā)現(xiàn)可疑的發(fā)育異常征象，同時(shí)學(xué)習(xí)一些遺傳病和罕見病的基礎(chǔ)知識(shí)，對(duì)于特殊表現(xiàn)的患兒（如智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后伴有特殊面容）能夠考慮到此類疾病的可能，及時(shí)行必要的遺傳學(xué)檢查，更好地提醒家長(zhǎng)及時(shí)轉(zhuǎn)診，使得一些疑難罕見疾病得到較早的診治。