許金云 王勇 吳勇 顧教偉

（十堰市太和醫(yī)院（湖北醫(yī)藥學院附屬醫(yī)院）兒科，湖北十堰 442000）

免疫性血小板減少癥（immunethrombocytopenia，ITP）是一種獲得性自身免疫性疾病，以血小板減少及自發(fā)性出血為主要臨床特點［1］，是兒童時期最常見的出血性疾病之一。兒童ITP的年發(fā)病率達（4～5）/10萬［2］。兒童ITP多表現(xiàn)為良性自限性，臨床僅有約20%的ITP患兒發(fā)展為慢性［2-3］。兒童慢性ITP的治療是當前臨床研究的難點之一。目前兒童ITP的一線治療主要包括靜脈用免疫球蛋白和糖皮質激素治療，均以減少血小板破壞為主，對部分ITP患兒療效不佳；而傳統(tǒng)的二線治療方案，如脾切除術、大劑量激素、免疫抑制劑治療等因存在較多不良反應導致其在兒童ITP的臨床應用受限。艾曲泊帕作為一種口服的促血小板生成素受體激動劑（thrombopoietin receptor agonist，TPORA），主要作用為促進血小板產生，且臨床應用方便，因而已作為兒童ITP的二線治療［2，4-5］。目前，國內應用艾曲泊帕治療兒童ITP的經驗尚少，國外雖有關于艾曲泊帕治療兒童ITP的相關臨床研究，但多為樣本量偏小的Ⅲ期臨床試驗［4-5］，可能存在偏倚風險。因此，本文納入目前已發(fā)表的艾曲泊帕治療兒童ITP的隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT）及隊列研究進行Meta分析，旨在通過循證醫(yī)學方法評估艾曲泊帕治療兒童ITP的療效及安全性，為艾曲泊帕治療兒童ITP提供臨床證據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準及排除標準

納入標準：（1）研究對象為兒童；（2）使用艾曲泊帕治療ITP；（3）研究類型為RCT或隊列研究；（4）主要評估指標包括：有效率、完全緩解率、部分緩解率、出血事件發(fā)生率、不良事件發(fā)生率等；（5）已發(fā)表的中文及英文文獻。

排除標準：（1）無法獲取詳細的原始資料；（2）治療方案為艾曲泊帕與其他藥物聯(lián)合。

1.2 文獻檢索

系統(tǒng)檢索國內外相關文獻，檢索的數(shù)據庫包括PubMed、Embase、Cochrane Library、維普數(shù)據庫、中國知網、萬方數(shù)據庫。檢索各數(shù)據庫建庫至2021年1月31日發(fā)表的文獻。

英文數(shù)據庫的檢索詞包括：“purpura，thrombocytopenic，idiopathic”“ITP”“thrombocytopenic purpura”“idiopathic thrombocytopenic purpura”“immune thrombocytopenic purpura”“immune thrombocytopenia” “eltrombopag” “SB497115”“SB-497115”。中文數(shù)據庫的檢索詞為：免疫性血小板減少癥、免疫性血小板減少性紫癜、特發(fā)性血小板減少性紫癜、艾曲泊帕、艾曲波帕。

1.3 文獻的篩選及資料提取

由本文的2位研究員獨立進行文獻檢索和篩選，若篩選結果存在分歧則在本課題組內討論解決。明確納入文獻后采用預先制定的Excel表格對文獻的原始數(shù)據進行提取。原始資料的提取包括作者、發(fā)表年份、文獻來源、樣本量、藥物劑量、觀察時間、結局評估指標等。對于包含重復資料的文獻，則納入其中樣本量較大的一篇。

1.4 文獻質量的評價

納入的RCT質量評估方法參考Cochrane系統(tǒng)評價手冊［6］，文獻質量評估采用RevMan 5.3軟件進行。若所有評估標準均為低風險，則該研究發(fā)生偏倚風險小、質量高；若有一條及以上的評估標準被判定為高風險，則該研究發(fā)生偏倚的風險較大、質量低；否則，文獻質量被判定為中等。隊列研究的質量評估參考非隨機對照試驗方法學評價指標，其評價指標共8條，每條記0～2分，最高分為16分［7］。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用RevMan 5.3軟件對納入的RCT進行統(tǒng)計學分析。二分類變量資料分析結果采用相對危險度（relative risk，RR）結合95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）進行描述。利用卡方檢驗評估各RCT研究之間的異質性，若I2>50%、P<0.1，認為各研究之間異質性較高，采用隨機效應模型進行Meta分析；相反，則采用固定效應模型進行分析。采用R 3.6軟件對納入的隊列研究進行統(tǒng)計學分析。對于原始研究提供了具體人數(shù)或者陽性事件數(shù)量的結果進行統(tǒng)計學分析，結果以百分率表示，并結合95%CI進行描述。各研究之間的異質性判定標準同RCT研究。以P<0.05作為差異有統(tǒng)計學意義的判定標準。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

通過檢索及篩選（圖1），共納入11篇文獻，其中2篇為RCT［4-5］，9篇為隊列研究［8-16］，僅1篇中文文獻［16］。

圖1 文獻的篩選流程

2.2 納入文獻的一般情況

所納入的2篇RCT文獻［4-5］均為多中心研究，均詳細描述了隨機方法、分配隱藏、盲法（參與者及觀察者）、參與者退出的原因，且報道了全部研究結果，因此以上項目均為低風險。但這2項RCT均受到制藥公司的資助，不能確定是否有發(fā)生其他偏倚的風險，因而2篇文獻的整體質量為中等。這2篇RCT文獻的主要結局指標均采用有效率進行描述。有效率定義為開始接受治療后6周內血小板計數(shù)升至50×109/L及以上的患者比例。此外，這2篇RCT文獻還報道了出血事件、不良事件及嚴重不良事件發(fā)生率及需要其他緊急治療的ITP患兒人數(shù)。所納入2篇RCT文獻的一般情況見表1。

納入了9篇隊列研究文獻［8-16］，均報道了觀察者數(shù)量、年齡范圍、性別及接受治療前的血小板情況，且失訪率較低；但均未估算樣本量、未采用盲法，其中多篇文獻［10-11，13，16］未區(qū)分急性ITP和慢性ITP。9篇隊列研究文獻質量評分為9～12分。其主要觀察指標包括總體反應率（overall response rate，ORR）、完 全 反 應（complete response，CR）率、部分反應（partial response，PR）率、出血事件發(fā)生率及不良事件發(fā)生率等。其中CR指接受治療后出血癥狀消失，且血小板計數(shù)升至>100×109/L［15，17］。4篇文獻［8，10，12，15］使用了接受治療第1個月末的CR率（CR1）作為次要評估指標，6篇文獻［8-12，14］采用接受治療第6個月末的CR率（CR6）作為次要結局指標。PR指接受治療后血小板計數(shù)達（30～100）×109/L，且血小板計數(shù)為接受治療前的2倍以上［15，17］。5篇文獻［8，10，12-13，15］采用治療第1個月末PR率（PR1）作為次要觀察指標。ORR為PR率與CR率之和，共有8篇文獻描述了ORR［9-16］。所納入9篇隊列研究文獻的一般情況見表1。

表1 納入文獻的一般情況

2.3 Meta分析結果

2.3.1 RCT的Meta分析結果 2篇RCT文獻［4-5］共納入研究對象159例，其中艾曲泊帕干預組108例，對照組51例（對照組給予安慰劑）。這2篇文獻均報道了開始治療后血小板計數(shù)升至50×109/L及以上的患兒比例。異質性檢驗（I2=26%，P=0.24）提示兩研究之間無明顯異質性，采用固定效應模型進行統(tǒng)計學分析。結果顯示干預組有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（RR=2.64，95%CI：1.58～4.44，P<0.05）（圖2）。兩組之間嚴重不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（RR=0.71，95%CI：0.27～1.88，P=0.49）（圖3）。兩組之間臨床出血事件發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義（RR=0.37，95%CI：0.15～0.93，P=0.04），而需要其他緊急治療（RR=0.46，95%CI：0.16～1.34，P=0.15）及不良事件發(fā)生率（RR=1.00，95%CI：0.85～1.18，P=0.97）差異無統(tǒng)計學意義（表2）。

圖2 RCT有效率的Meta分析

圖3 RCT嚴重不良事件的Meta分析

2.3.2 隊列研究的Meta分析結果 9篇隊列研究文獻共納入觀察對象360例，其中8篇［9-16］描述了接受艾曲泊帕治療后的ORR。異質性檢驗顯示各研究間異質性較低（I2=20%，P=0.27），采用固定效應模型進行分析。Meta分析顯示ORR為0.70（95%CI：0.65～0.76），見 圖4。共7篇 文獻［8-10，12，14-16］描述了接受治療后不良事件發(fā)生情況，納入觀察對象227例，其中有45例發(fā)生不良事件，異質性檢驗提示各研究之間存在顯著異質性（I2=91%，P<0.1），采用隨機效應模型進行分析。Meta分析顯示不良事件發(fā)生率為0.22（95%CI：0.09～0.35），見圖5。納入的9篇隊列研究文獻均未報道有嚴重不良事件的發(fā)生。其他觀察指標中，CR率為0.28（95%CI：0.21～0.35），CR6高于CR1（表2）。

圖4 隊列研究總體反應率的Meta分析

圖5 隊列研究不良事件發(fā)生率的Meta分析

表2 部分觀察指標的Meta分析結果

3 討論

ITP是兒童常見的出血性疾病，主要是由于多種因素導致血小板破壞增加和/或血小板產生減少而引起的血小板計數(shù)暫時性或持續(xù)性減低［1，4］。艾曲泊帕是一種口服的TPO-RA制劑，其主要作用機制為刺激骨髓巨核細胞成熟從而促進血小板生成［18］。由于艾曲泊帕治療ITP與傳統(tǒng)藥物作用機制不同，因而在臨床應用逐漸受到重視。目前國外雖有關于艾曲泊帕治療ITP的Meta分析文獻［19-21］，但這些文獻或者沒有評估艾曲泊帕單獨應用于兒童ITP的療效及安全性，或者未評估不同劑型的TPO-RA治療兒童ITP的療效及安全性，因而對于艾曲泊帕治療兒童ITP的臨床參考價值有限。

本Meta分析納入的11篇文獻為單獨使用艾曲泊帕治療兒童ITP，排除了艾曲泊帕與其他藥物聯(lián)用的文獻。在9篇隊列研究文獻中，有8篇［9-16］描述了接受艾曲泊帕治療后的ORR，Meta分析顯示ORR為0.70（95%CI：0.65～0.76），提示艾曲泊帕治療兒童ITP的短期有效率約為70%。5篇文獻［8，10，12-13，15］報道了接受艾曲泊帕單獨治療后的PR率，Meta分析顯示接受艾曲泊帕治療后第1個月末的PR率約為49%；4篇文獻［8，10，12，15］報道了第1個月末的CR率，Meta分析顯示開始接受艾曲泊帕治療后第1個月末的CR率為22%；6篇文獻［8-12，14］報道了接受治療第6個月末的CR率，Meta分析顯示治療滿6個月時CR率為41%。以上結果提示艾曲泊帕治療在短時間（1個月）內即可使約半數(shù)的ITP患兒血小板計數(shù)升至安全范圍（PLT>30×109/L），且隨著臨床用藥時間的延長，CR率逐漸增加，提示延長臨床用藥時間可能使更多的ITP患兒血小板升至正常范圍。

本Meta分析納入的2篇RCT文獻［4-5］均為多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，但由于這兩篇文獻均受到制藥公司的資助，可能存在報告偏倚的風險，因此文獻質量為中等。Meta分析顯示，與安慰劑對照組相比，艾曲泊帕治療兒童ITP能有效升高血小板計數(shù)，降低臨床出血事件的發(fā)生率，符合目前國內外相關指南推薦的關于兒童ITP治療的基本目的［2-3］。當以需要其他緊急治療作為結局指標進行Meta分析時，顯示艾曲泊帕治療組與安慰劑對照組需要其他緊急治療的比例差異無統(tǒng)計學意義（RR=0.46，95%CI：0.16～1.34，P=0.15），這與既往的相關研究結果不一致［19，21］，可能與文獻的納入標準不同［19-21］及原始研究［4-5］樣本量偏小等因素有關，故艾曲泊帕治療期間能否有效減少其他緊急治療率尚需進一步的臨床研究。

兩篇RCT文獻［4-5］關于不良事件發(fā)生率的Meta分析顯示，艾曲泊帕治療組與安慰劑對照組不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，說明艾曲泊帕在兒童ITP的臨床應用安全性好。對7篇隊列研究［8-10，12，14-16］進行不良事件的Meta分析顯示，不良事件發(fā)生率為22%，未見嚴重不良事件的報道，說明在觀察期內艾曲泊帕治療的安全性可靠。

本研究在全面納入現(xiàn)有的RCT及隊列研究的基礎上評估了艾曲泊帕治療兒童ITP的有效性及安全性，文獻的納入較以往的Meta分析［19］更全面。但本研究仍存在以下不足：（1）現(xiàn)有的RCT研究少，且納入的樣本量小，研究者雖嚴格控制了方法學過程，但仍有偏倚風險；（2）隊列研究部分為回顧性研究，未能隨機納入研究對象，且難以全面報告所有陽性及陰性觀察結果，因而存在選擇偏倚及報告偏倚風險；（3）目前所有的原始研究均無艾曲泊帕與其他二線治療的對比結果，限制了其與傳統(tǒng)二線治療方案進行有效率的比較；（4）由于艾曲泊帕臨床應用時間尚短，暫不能評估其遠期的安全性。

綜上，本研究顯示艾曲泊帕作為二線方案治療兒童ITP有效，在短期內安全性好。然而需要大樣本的RCT進一步評估艾曲泊帕與其他傳統(tǒng)二線治療方案對照的研究結果，以進一步證實其有效性，且其遠期安全性有待進一步臨床觀察。