丁金旺 潘鋼 項洋鋒 張煜 彭友 時晶晶 周力

甲狀腺癌是當前全球范圍內發(fā)病率增長最快的實體腫瘤之一，其中甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma,PTC）占據(jù)絕大多數(shù)[1-3]。橋本甲狀腺炎（Hashimoto's thyroiditis,HT）是以自身甲狀腺組織為抗原的自身免疫性疾病，研究發(fā)現(xiàn)，在HT背景下更容易發(fā)生PTC，且有不斷升高的趨勢[4-7]。頸部中央?yún)^(qū)淋巴結作為PTC轉移的首站，具有較高的轉移率，文獻報道約40%～60%的PTC存在中央?yún)^(qū)淋巴結轉移（central lymph node metastasis,CLNM）[8]。因此，頸部中央?yún)^(qū)淋巴結的處理是臨床上手術治療PTC的關鍵環(huán)節(jié)。PTC合并HT患者因甲狀腺存在長期反復的炎癥，中央?yún)^(qū)淋巴結數(shù)目往往較多[9]，但目前尚無有效的評估手段指導臨床診治。本研究分析PTC合并HT患者臨床病理特征，采用單因素和多因素logistic回歸分析其發(fā)生CLNM的危險因素，并通過建立數(shù)學模型評價其預測價值，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2016年1月至2019年1月浙江大學醫(yī)學院附屬杭州市第一人民醫(yī)院腫瘤外科收治的PTC患者173例。納入標準：（1）病理學檢查證實為PTC合并HT；（2）癌灶位于甲狀腺一側腺葉或兩側腺葉；（3）至少接受患側甲狀腺腺葉峽部切除及患側中央?yún)^(qū)淋巴結清掃；（4）臨床資料完整。病例排除標準：（1）病灶僅位于峽部；（2）既往頸部手術史；（3）既往頸部放療史；（4）患其他惡性腫瘤病史。其中男9例，女164例；年齡28～66（46.48±11.31）歲；單側癌灶 135例，雙側 38例；微小癌137例?；颊咝g前均常規(guī)行頸部彩色超聲檢查和CT增強掃描。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，手術均獲患方知情同意。

1.2 手術方法 患者均行開放手術，頸淋巴結清掃與甲狀腺原發(fā)灶切除同期進行。清掃內容包括甲狀腺周圍淋巴結、氣管前淋巴結、Delphian淋巴結、氣管食管旁淋巴結，右側中央?yún)^(qū)還包括喉返神經(jīng)后方淋巴結；中央?yún)^(qū)清掃范圍上界為舌骨水平，下界為無名動脈（右側）及相對應的水平（左側），外界為頸總動脈，內側界為氣管旁。全程采用精細化被膜解剖，常規(guī)暴露頸段喉返神經(jīng)，避免刺激、牽拉以及熱損傷，盡量原位保留甲狀旁腺及血供。本組患者行甲狀腺全切除+雙側中央?yún)^(qū)淋巴結清掃術53例，甲狀腺全切除+患側中央?yún)^(qū)淋巴結清掃術27例，患側腺葉峽部切除+患側中央?yún)^(qū)淋巴結清掃術 57例，患側腺葉峽部切除+對側部分切除+患側中央?yún)^(qū)淋巴結清掃術36例。27例患者因術前影像學檢查懷疑或術中淋巴結活檢提示轉移而行頸側區(qū)淋巴結清掃術，清掃范圍常規(guī)包括Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ及Vb區(qū)淋巴結。

1.3 觀察指標 （1）觀察患者頸中央?yún)^(qū)淋巴結清掃及轉移情況；（2）單因素、多因素分析PTC合并HT患者患側CLNM危險因素；（3）建立logistic回歸模型評估PTC合并HT患者患側CLNM危險因素的臨床預測價值。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件；計數(shù)資料以頻數(shù)和構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。危險因素的多因素分析采用logistic回歸分析，并構建風險模型，采用ROC曲線分析其預測價值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者頸中央?yún)^(qū)淋巴結清掃及轉移情況 本組173例PTC合并HT患者共211側中央?yún)^(qū)淋巴結納入分析，其中患側病灶單發(fā)160側、多發(fā)51側，患側病灶最大徑0.5～55（8.09± 5.90）mm，伴有被膜侵犯 37側?；紓戎醒?yún)^(qū)淋巴結清掃0～28枚，平均9.55枚；轉移0～11枚，平均1.3枚。患側CLNM 71側，轉移比例33.65%（71/211）?；紓葌阮i淋巴結轉移25側，轉移比例11.85%（25/211）。

2.2 PTC合并HT患者患側CLNM危險因素的單因素分析 根據(jù)患者患側中央?yún)^(qū)淋巴結是否有轉移分成兩組進行分析，患者年齡、患側病灶數(shù)目、患側病灶最大徑、被膜侵犯和患側側頸淋巴結轉移與PTC合并HT患者患側CLNM密切相關（均P＜0.05），而性別、術前促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）、單雙側、左右側及患側主要病灶部位均與PTC合并HT患者患側CLNM無關（均P＞0.05），見表1。

表1 PTC合并HT患者患側CLNM危險因素的單因素分析[例（%）]

2.3 PTC合并HT患者患側CLNM危險因素的多因素分析 進一步采用多因素logistic回歸分析，結果顯示患者年齡（＜38歲）、患側病灶數(shù)目（多發(fā)）、患側病灶最大徑（＞5 mm）和患側側頸淋巴結轉移這4個臨床病理特征是患側CLNM的獨立危險因素（均P＜0.05），見表2。

表2 PTC合并HT患者患側CLNM危險因素的多因素分析

2.4 PTC合并HT患者患側CLNM危險因素logistic回歸模型的臨床預測價值 根據(jù)上述多因素分析（向前LR法）結果，建立logistic回歸數(shù)學模型：Y=-1.872+0.841×患者年齡+0.863×患側病灶數(shù)目+0.756×患側病灶最大徑+1.892×患側側頸淋巴結轉移，將各因素賦值結果代入上述方程，求得多因素聯(lián)合預測的概率，并制作ROC曲線，見圖1。該預測模型綜合反映了患者年齡、患側病灶數(shù)目、患側病灶最大徑和患側側頸淋巴結轉移4個臨床特征的信息，對預測PTC合并HT患者患側CLNM的AUC 為 0.713（95%CI：0.647～0.773），當取約登指數(shù)最大時，預測的靈敏度為0.6338，特異度為0.7571。

圖1 logistic回歸模型預測甲狀腺乳頭狀癌（PTC）合并橋本甲狀腺炎（HT）患者患側中央?yún)^(qū)淋巴結轉移（CLNM）的ROC曲線

3 討論

PTC是最常見的甲狀腺癌組織學類型，大多數(shù)患者其生物學行為呈惰性特征，但容易出現(xiàn)頸部淋巴結轉移，其中以CLNM最為多見[1-2]。近年來的研究報道，PTC合并HT的患者日益增多，并且該類患者中央?yún)^(qū)的清掃淋巴結數(shù)目明顯多于單純PTC[10-11]。臨床也發(fā)現(xiàn)，由于HT患者受到自身炎癥反應的長期刺激，其頸淋巴結常表現(xiàn)出較高的臨床陽性率，但是其病理陽性率卻低于單純PTC患者。本組資料顯示PTC合并HT患者的CLNM發(fā)生率為33.65%，低于筆者團隊此前報道的PTC患者的 CLNM 發(fā)生率（50.00%）[12]。Liang等[13]對 1 392例 PTC患者的研究中也發(fā)現(xiàn)，相比單純PTC，PTC合并HT患者的淋巴結轉移率明顯降低。究其原因，有學者認為，PTC合并HT的患者甲狀腺組織中存在大量的甲狀腺抗體，基于這些抗體的免疫應答反應有利于對腫瘤細胞進行破壞或局限化，這可能對該類患者的預后起到保護作用[11]。此外，由于頸部中央?yún)^(qū)的特殊解剖結構及該區(qū)域淋巴結的形態(tài)學特點，當前臨床上用于評估甲狀腺腫瘤患者頸部淋巴結狀況的常用影像學檢查（如超聲和頸部CT等）具有局限性。Na等[14]研究報道超聲評估頸部CLNM的靈敏度僅有0.173，CT的靈敏度也只有0.235。所以，國內外已有學者開始通過某些臨床高危因素來提高PTC合并HT患者CLNM的預測水平，以利于指導甲狀腺外科醫(yī)生采取更為合理的淋巴結清掃策略[15]。

對于PTC，年齡不僅是其預后的關鍵因素[16]，也是頸部CLNM的高危因素[17]。Liu等[18]分析了3 273例CLNM的PTC患者年齡特征后發(fā)現(xiàn)，＜20歲組、21～40歲組、41～60歲組及＞60歲組的CLNM發(fā)生率分別為90.9%、51.3%、32.1%和30.0%，提示低年齡組更易出現(xiàn)CLNM。本研究資料也發(fā)現(xiàn)，＜38歲的PTC合并HT患者，其患側CLNM發(fā)生率（49.25%）高于≥38歲者（26.39%），多因素分析結果則進一步表明，患者年齡＜38歲是預測患側CLNM的獨立因素，提示臨床上在處理此類低齡患者的中央?yún)^(qū)淋巴結時，應采取更加積極的策略。

既往文獻報道，PTC合并HT患者往往具有多灶特征[15，19]，而PTC多灶性與CLNM陽性相關已得到很多學者的認同[18，20]。對于PTC合并HT患者而言，伴有多發(fā)病灶的患者更容易出現(xiàn)患側CLNM，提示多灶性是預測PTC合并HT患者發(fā)生CLNM的獨立危險因素，這與文獻報道一致[15，21]。有研究認為，被膜侵犯也是PTC患者頸淋巴結轉移的影響因素。但研究發(fā)現(xiàn)，PTC合并HT患者發(fā)生被膜侵犯的比率遠低于單純的PTC患者[22]，而被膜侵犯和其CLNM的關系尚存爭議[21]。Zhu等[22]顯示PTC合并HT患者癌灶侵犯被膜更易發(fā)生CLNM，而楊賢等[21]研究則未見相關性，本研究資料在單因素分析中可觀察到被膜侵犯組和無被膜侵犯組的CLNM發(fā)生率存在統(tǒng)計學差異，但在多因素logistic回歸分析中卻未見其預測優(yōu)勢，這有待于后續(xù)大樣本的前瞻性研究。

原發(fā)病灶大小作為腫瘤負荷的主要考量指標，一直以來被認為與PTC淋巴結轉移及預后密切相關[22-23]。一篇綜述認為，病灶＞20 mm是PTC發(fā)生CLNM的預測因子，而病灶＞5 mm是微小PTC（最大徑≤10 mm的PTC）發(fā)生CLNM的獨立預測因素[23]。本研究單因素和多因素分析的結果均表明，患側病灶最大徑＞5 mm是預測PTC合并HT患者發(fā)生患側CLNM的高危因素，筆者認為這可能與PTC合并HT患者病灶整體相對較小有關[19]。此外，以往研究認為CLNM與患側側頸淋巴結轉移密切有關[22]，本研究數(shù)據(jù)也顯示，對于PTC合并HT，存在患側側頸淋巴結轉移者其并存CLNM的風險遠高于無患側側頸淋巴結轉移者，而且風險比高達6.630，因此，筆者認為對于患側側頸存在淋巴結轉移者其同側中央?yún)^(qū)淋巴結亦應徹底清掃。

在預測CLNM的研究中，有學者采用logistic回歸分析的方法構建數(shù)學模型，通過整合CLNM的若干獨立預測因素的信息，有利于提高預測的水平[22]。本研究采用類似的方法，利用患者年齡、患側病灶數(shù)目、患側病灶最大徑和患側側頸淋巴結轉移這4個有價值的臨床特征信息，預測HT背景下PTC患側CLNM的AUC為0.713，預測的靈敏度為0.6338，特異度為0.7571，整體預測水平超過現(xiàn)有的影像學檢查，值得臨床借鑒。

綜上所述，PTC合并HT患者具有較高的CLNM發(fā)生率，患者年齡＜38歲、患側多發(fā)病灶、患側病灶最大徑＞5 mm和患側側頸淋巴結轉移是預測該類患者CLNM的高危因素，其多因素預測模型具有較高的臨床價值。