陶丹紅 孔微 陶明 盧眺眺 韓耀靜 鄒瑩 吳緒旭 石敏

注意缺陷多動(dòng)障礙（attention deficit hyperactivity disorder,ADHD）是一種以注意缺陷為主，常伴有活動(dòng)過(guò)多、行為沖動(dòng)、學(xué)習(xí)困難等臨床特點(diǎn)的精神障礙，通常發(fā)生在12歲前，是當(dāng)今兒童精神衛(wèi)生領(lǐng)域研究最廣泛的疾病之一，影響著世界8%～12%的兒童[1]。該病分為注意缺陷為主型、多動(dòng)/沖動(dòng)為主型、注意缺陷與多動(dòng)/沖動(dòng)混合型。ADHD患病率男孩高于女孩，其中美國(guó)ADHD患兒男女比為 4∶1～9∶1，我國(guó)患兒男女比約為 3∶1[2]。過(guò)去許多學(xué)者認(rèn)為ADHD患兒至青春期后癥狀會(huì)減輕，但一項(xiàng)對(duì)ADHD患兒長(zhǎng)期隨訪(fǎng)和成人的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，這些癥狀對(duì)個(gè)體的認(rèn)知及行為產(chǎn)生持續(xù)性影響，很多癥狀延續(xù)至成人階段[3]，表現(xiàn)為工作效率降低、人際交往障礙和物質(zhì)濫用等[4]。此外，ADHD通常會(huì)伴發(fā)其他行為障礙，如品行障礙、學(xué)習(xí)障礙、睡眠紊亂等[5]。因此，盡早確診并給予及時(shí)、有效的治療，對(duì)ADHD患兒預(yù)后及成長(zhǎng)具有重要意義。近年來(lái)，除了藥物治療，很多干預(yù)方法開(kāi)始用于A(yíng)DHD的治療，如重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS）、腦電生物反饋、心理治療等。因此，本研究采用SNAP-Ⅳ量表（父母版）、視聽(tīng)整合持續(xù)操作測(cè)試（integrated visual and auditory continuous performance test,IVACPT）、腦漲落圖分析（encephalofluctuography,EFG）對(duì)rTMS治療前后ADHD患兒的注意力功能等進(jìn)行評(píng)估，以探討rTMS對(duì)ADHD患兒的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2019年1月至2020年12月在浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院就診的ADHD中注意缺陷與多動(dòng)/沖動(dòng)混合型患兒33例，其中男28例，女5例；年齡 7～14（9.39±2.14）歲；病程 12～84（41.39±23.41）個(gè)月。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）ADHD的診斷符合美國(guó)精神障礙診斷統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第5版相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[6]，屬于注意缺陷與多動(dòng)/沖動(dòng)混合型；（2）年齡 7～14 歲；（3）病史超過(guò) 6 個(gè)月且6個(gè)月內(nèi)未接受相關(guān)治療；（4）無(wú)明顯智力缺陷（聯(lián)合瑞文智力測(cè)驗(yàn)顯示智商＞80）；（5）軀體健康，全身發(fā)育無(wú)明顯異常，聽(tīng)力無(wú)障礙，裸眼/矯正視力達(dá)4.9～5.0；（6）無(wú)其他精神疾病、嚴(yán)重器質(zhì)性疾??；（7）無(wú)物質(zhì)濫用史。本研究經(jīng)浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過(guò)，所有患兒及家屬簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 使用武漢依瑞德CCY-I磁場(chǎng)刺激儀?；純貉雠P位，囑全身肌肉放松；線(xiàn)圈與患兒頭部相切，通過(guò)刺激患兒右側(cè)大腦運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)引起肉眼可觀(guān)察到的肌肉收縮來(lái)確定靜息運(yùn)動(dòng)閾值，刺激強(qiáng)度從30%開(kāi)始，每次以5%的幅度逐步增加刺激強(qiáng)度，直到10次刺激中有5次能夠誘發(fā)出左手手指的跳動(dòng)，即該患兒的靜息運(yùn)動(dòng)閾值。治療時(shí)患兒躺在治療床上，身上去除金屬物品。先行左側(cè)前額葉背外側(cè)1 Hz的rTMS治療，刺激線(xiàn)圈放置在左側(cè)背外側(cè)額葉皮質(zhì)，刺激強(qiáng)度從50%靜息運(yùn)動(dòng)閾值開(kāi)始（每維持5次治療后，在患兒可耐受情況下增加5%的刺激強(qiáng)度，最高不超過(guò)80%靜息運(yùn)動(dòng)閾值），刺激時(shí)間8 s，刺激個(gè)數(shù)8個(gè)，間歇時(shí)間3 s，重復(fù)次數(shù)81次，總刺激個(gè)數(shù)648個(gè)，治療持續(xù)時(shí)間15 min。再行右側(cè)前額葉背外側(cè)5 Hz的rTMS治療，刺激線(xiàn)圈放置在右側(cè)背外側(cè)額葉皮質(zhì)，刺激強(qiáng)度從50%靜息運(yùn)動(dòng)閾值開(kāi)始（每維持5次治療后，在患兒可耐受情況下增加5%的刺激強(qiáng)度，最高不超過(guò)80%靜息運(yùn)動(dòng)閾值），刺激時(shí)間3 s，刺激個(gè)數(shù)30個(gè)，間歇時(shí)間35 s，重復(fù)次數(shù)23次，總刺激個(gè)數(shù)690個(gè)，治療持續(xù)時(shí)間15 min。隔天治療1次，連續(xù)治療12周。

1.3 觀(guān)察指標(biāo) 治療前后由同一位研究人員指導(dǎo)家長(zhǎng)完成SNAP-Ⅳ量表（父母版）評(píng)估，同時(shí)對(duì)患兒行IVA-CPT和EFG檢測(cè)，觀(guān)察rTMS治療過(guò)程中可能出現(xiàn)的頭暈、頭痛、睡眠障礙、癲癇發(fā)作等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.1 SNAP-Ⅳ量表（父母版）評(píng)估 該量表內(nèi)容包括注意力缺陷（條目 1～9）、多動(dòng)-沖動(dòng)（條目 10～18）和對(duì)立違抗性障礙（條目19～26）3個(gè)因子，每個(gè)條目分為4個(gè)等級(jí)：完全沒(méi)有為0分；有一點(diǎn)點(diǎn)為1分；不算少為2分；非常多為3分。如果注意力缺陷因子或多動(dòng)-沖動(dòng)因子評(píng)分≥1.6分，基本確定為ADHD；如果在1.1～1.5分之間，那么這兩個(gè)因子條目里必須至少有5項(xiàng)評(píng)分為2分和（或）3分才可以確定為ADHD；如果兩個(gè)因子評(píng)分≤1分，則不考慮ADHD。該量表具有良好的信度和效度[7]，家長(zhǎng)根據(jù)兒童實(shí)際情況進(jìn)行填寫(xiě)。

1.3.2 IVA-CPT 使用南京偉思醫(yī)療科技有限責(zé)任公司提供的IVA-CPT軟件，由500個(gè)刺激組成，包括聽(tīng)覺(jué)和視覺(jué)刺激（1或2）。當(dāng)聽(tīng)到或看到“1”時(shí)，點(diǎn)擊鼠標(biāo)左鍵1次，此為靶刺激；當(dāng)聽(tīng)到或看到“2”時(shí)，不作反應(yīng)，此為非靶刺激。整個(gè)測(cè)試持續(xù)時(shí)間20 min，測(cè)試結(jié)束后系統(tǒng)會(huì)得出相關(guān)指標(biāo)（綜合控制力商數(shù)、聽(tīng)覺(jué)/視覺(jué)控制力商數(shù)、綜合注意力商數(shù)、聽(tīng)覺(jué)/視覺(jué)注意力商數(shù)）。ADHD分型依據(jù)IVA-CPT結(jié)果[8]，綜合控制力商數(shù)和綜合注意力商數(shù)均＜85判定為注意缺陷與多動(dòng)/沖動(dòng)混合型。

1.3.3 EFG 使用中國(guó)北京舒普生EFG儀，腦電信息中超慢波頻率與相應(yīng)神經(jīng)遞質(zhì)的突觸后電位具有相關(guān)性，每一種超慢波頻率對(duì)應(yīng)一種神經(jīng)遞質(zhì)的突觸后電位，這種對(duì)應(yīng)關(guān)系（密碼關(guān)系）在近20年來(lái)已被驗(yàn)證：1 mHz超慢波對(duì)應(yīng)γ-氨基丁酸，3 mHz超慢波對(duì)應(yīng)興奮因子3，6 mHz超慢波對(duì)應(yīng)興奮因子6，5 mHz超慢波對(duì)應(yīng)乙酰膽堿，7 mHz超慢波對(duì)應(yīng)去甲腎上腺素，11 mHz超慢波對(duì)應(yīng)多巴胺，4 mHz超慢波對(duì)應(yīng)5-羥色胺，2 mHz超慢波對(duì)應(yīng)谷氨酸，13 mHz超慢波對(duì)應(yīng)抑制因子13。依照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)10/20系統(tǒng)設(shè)置16導(dǎo)電極，在受試者清醒、閉目、安靜狀態(tài)下采集10 min腦電信息，對(duì)刪除干擾信息及偽差后的腦電信息計(jì)算若干超慢波功率值，包括 1 mHz（γ-氨基丁酸）、2 mHz（谷氨酸）、3 mHz（興奮因子 3）、4 mHz（5-羥色胺）、5 mHz（乙酰膽堿）、6 mHz（興奮因子 6）、7 mHz（去甲腎上腺素）、11 mHz（多巴胺）和13 mHz（抑制因子13）的絕對(duì)功率值、相對(duì)功率值和全腦總功率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，治療前后SNAP-Ⅳ量表評(píng)分、IVA-CPT各項(xiàng)指標(biāo)及EFG各項(xiàng)指標(biāo)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后SNAP-Ⅳ量表（父母版）評(píng)分比較 經(jīng)過(guò)12周rTMS治療后，ADHD患兒SNAP-Ⅳ量表（父母版）總分及注意力缺陷均分、多動(dòng)-沖動(dòng)均分較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；對(duì)立違抗障礙均分治療前后變化不明顯，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 33例ADHD患兒rTMS治療前后SNAP-Ⅳ量表（父母版）評(píng)分比較（分）

2.2 治療前后IVA-CPT結(jié)果比較 經(jīng)過(guò)12周rTMS治療后，ADHD患兒IVA-CPT各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)較治療前均明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 33例ADHD患兒rTMS治療前后IVA-CPT結(jié)果比較

2.3 治療前后EFG檢測(cè)結(jié)果比較 經(jīng)過(guò)12周rTMS治療后，ADHD患兒腦電超慢波絕對(duì)功率值、相對(duì)功率值、全腦總功率與治療前比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 33例ADHD患兒rTMS治療前后EFG檢測(cè)結(jié)果比較

2.4 rTMS相關(guān)不良反應(yīng) rTMS治療過(guò)程中均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，僅1例患兒在初次接受rTMS治療時(shí)自訴輕微頭皮不適，在可耐受范圍內(nèi)，接受第2次治療時(shí)即緩解，無(wú)其他不適。

3 討論

ADHD是近年來(lái)臨床上較為常見(jiàn)的疾病，若患兒在發(fā)病期未接受相關(guān)治療，錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)期，則對(duì)其將來(lái)的學(xué)習(xí)、生活和社會(huì)行為等可能造成不良影響，對(duì)患兒本人及家庭也會(huì)帶來(lái)較大的負(fù)擔(dān)[9]。目前治療ADHD的方法主要有藥物治療、心理治療、物理治療等。鑒于藥物治療存在不同程度的不良反應(yīng)，不少家長(zhǎng)更傾向于選擇非藥物治療或兩者結(jié)合的綜合性治療。rTMS具有無(wú)創(chuàng)、有效、無(wú)痛、易于重復(fù)和操作等特點(diǎn)，在認(rèn)知功能及神經(jīng)肌肉功能的恢復(fù)、精神疾病的治療與康復(fù)中應(yīng)用日益廣泛。rTMS的基本原理是在放置于頭部上方的線(xiàn)圈中通入脈沖電流，進(jìn)而在線(xiàn)圈周?chē)a(chǎn)生脈沖磁場(chǎng)，由脈沖磁場(chǎng)在頭部產(chǎn)生感應(yīng)電流，對(duì)腦組織進(jìn)行規(guī)律而重復(fù)的刺激[10]，從而促進(jìn)多巴胺的釋放、調(diào)節(jié)皮層的興奮性，對(duì)大腦局部組織的血流及代謝產(chǎn)生積極影響，調(diào)節(jié)高級(jí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)部分神經(jīng)遞質(zhì)及不同腦區(qū)的多種受體，如腦源性營(yíng)養(yǎng)因子、5-羥色胺受體等，進(jìn)而調(diào)節(jié)腦功能狀態(tài)[11]。

目前關(guān)于rTMS治療ADHD的療效研究國(guó)外有一些報(bào)道，而國(guó)內(nèi)相關(guān)研究較為少見(jiàn)。rTMS根據(jù)刺激頻率不同，可分為低頻 rTMS（≤1 Hz）和高頻 rTMS（≥5 Hz）。低頻rTMS可通過(guò)其對(duì)運(yùn)動(dòng)皮層的抑制作用，使患兒興奮性和抑制性進(jìn)程失衡的運(yùn)動(dòng)皮層功能恢復(fù)正常，往往認(rèn)為與多動(dòng)、沖動(dòng)等癥狀改善有關(guān)；高頻rTMS可增加皮層的興奮性，提高額區(qū)腦功能及覺(jué)醒水平，從而改善注意力缺陷。2011年，Niederhofer[12]將低頻rTMS（作用于背外側(cè)前額葉皮層）應(yīng)用于接受哌醋甲酯治療的ADHD患兒，療效明顯且有助于減少原來(lái)使用藥物的劑量。2014年Gomez等[13]對(duì)左側(cè)前額葉背外側(cè)進(jìn)行低頻rTMS，刺激強(qiáng)度為90%靜息運(yùn)動(dòng)閾值，證明rTMS可以改善患兒的多動(dòng)及沖動(dòng)、注意力缺陷等癥狀。與之相反，2010年Bloch等[14]研究對(duì)ADHD患兒右背外側(cè)前額葉皮層進(jìn)行單療程100%靜息運(yùn)動(dòng)閾值強(qiáng)度的高頻rTMS治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患兒的注意力缺陷較前明顯改善。有學(xué)者對(duì)青少年ADHD患者右側(cè)前額部進(jìn)行為期2周的10 Hz的rTMS治療，雖然未出現(xiàn)不良反應(yīng)，但研究結(jié)果仍未能證明治療的有效性[15]?？梢?jiàn)，rTMS采用的刺激部位、刺激強(qiáng)度、刺激頻率、治療時(shí)程等不同，對(duì)ADHD患兒的臨床療效也不盡相同，因此仍需要更多的臨床研究進(jìn)一步觀(guān)察rTMS的療效。

參考國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料并結(jié)合臨床觀(guān)察，本研究對(duì)注意缺陷與多動(dòng)/沖動(dòng)混合型ADHD患兒先行左側(cè)前額葉背外側(cè)1 Hz的rTMS治療15 min，再行右側(cè)前額葉背外側(cè)5 Hz的rTMS治療15 min。隔天治療1次，連續(xù)治療12周；然后采用SNAP-Ⅳ量表（父母版）對(duì)受試者癥狀進(jìn)行評(píng)估，但該量表測(cè)驗(yàn)具有一定的主觀(guān)局限性。因此，本研究還在治療前后對(duì)ADHD患兒行IVA-CPT檢測(cè)，以評(píng)估多動(dòng)、沖動(dòng)行為和注意力情況；同時(shí)行EFG檢測(cè)，以客觀(guān)反映大腦功能狀態(tài)。IVACPT、EFG檢測(cè)結(jié)果結(jié)合主觀(guān)性量表評(píng)分進(jìn)行綜合評(píng)判，使本研究更具可靠性。有研究推測(cè)rTMS對(duì)神經(jīng)元可塑性的調(diào)整效應(yīng)是其應(yīng)用于治療的基礎(chǔ)，尤其是針對(duì)腦區(qū)存在過(guò)度活化或活化不足的神經(jīng)精神疾病方面具有極大的潛力，而ADHD發(fā)病的可能機(jī)制為額葉功能活化不足，故理論上采用rTMS治療ADHD有可能產(chǎn)生較好的療效[16-17]。本研究SNAP-Ⅳ量表（父母版）評(píng)分、IVA-CPT檢測(cè)結(jié)果均提示rTMS可以改善ADHD患兒的臨床癥狀，提高其注意力并控制多動(dòng)、沖動(dòng)行為。結(jié)合ADHD的病因，考慮可能的作用機(jī)制是rTMS促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)尤其是多巴胺的釋放，并從整體上對(duì)大腦皮質(zhì)的血液循環(huán)進(jìn)行調(diào)整，進(jìn)而有助于神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)，調(diào)整相應(yīng)腦區(qū)的功能活動(dòng)[18]。在IVA-CPT的各項(xiàng)指標(biāo)中，控制力商數(shù)主要評(píng)價(jià)被試者整體協(xié)調(diào)能力和意志控制能力，表明行為指標(biāo)的錯(cuò)選（測(cè)量被試者的多動(dòng)、沖動(dòng)行為）；注意力商數(shù)主要衡量被試者的注意力和對(duì)變化作出反應(yīng)的靈敏程度，表明行為指標(biāo)的漏選（測(cè)量被試者的注意力）[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)12周rTMS治療后，ADHD患兒短期內(nèi)EFG檢測(cè)結(jié)果未見(jiàn)明顯變化，但I(xiàn)VA-CPT各項(xiàng)指標(biāo)均明顯升高，提示其注意力和抑制控制的損害得到改善。

rTMS治療的安全性也是許多患兒家長(zhǎng)、研究者及臨床醫(yī)生關(guān)心的問(wèn)題。隨著對(duì)rTMS研究的不斷深入，目前已證實(shí)嚴(yán)格按照安全指導(dǎo)推薦的治療范圍進(jìn)行操作是安全的。早在2006年，該治療方法被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于抑郁癥的臨床治療，目前全球多個(gè)研究中心在運(yùn)用該技術(shù)，涉及學(xué)科包括精神病學(xué)、神經(jīng)病學(xué)、康復(fù)醫(yī)學(xué)、認(rèn)知科學(xué)等。據(jù)報(bào)道，rTMS治療過(guò)程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)有局部不適、頭痛、頭暈、短暫聽(tīng)力改變等[20]，但癥狀一般較輕微且多于治療剛開(kāi)始時(shí)出現(xiàn)，之后可逐漸耐受、消失。本組患兒在接受rTMS治療過(guò)程中均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，僅1例患兒在初次接受rTMS治療時(shí)自訴輕微頭皮不適，但在可耐受范圍內(nèi)，接受第2次治療時(shí)即緩解，無(wú)其他不適?？梢?jiàn)，rTMS治療安全、可靠。

綜上所述，rTMS治療能有效改善ADHD患兒注意力、多動(dòng)等臨床癥狀，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，可作為安全有效的非藥物治療方法應(yīng)用于臨床。但本研究也存在一些不足，今后仍需擴(kuò)充樣本量，增加評(píng)估手段，延長(zhǎng)評(píng)估時(shí)間，增加rTMS與臨床藥物治療、其他非藥物治療單獨(dú)及聯(lián)合應(yīng)用的效果比較，以探討更優(yōu)的治療方案。