魏思琪 綜述 孔德陽(yáng) 審校

《中國(guó)血液透析用血管通路專家共識(shí)(第2版)》[1]指出,自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺(AVF)是維持性血液透析患者首選長(zhǎng)期性血管通路。AVF成熟障礙仍為血管通路領(lǐng)域的主要臨床問(wèn)題,即初次行AVF成形術(shù),術(shù)后12周內(nèi)瘺仍發(fā)育不良,不能滿足透析需要,即穿刺失敗和(或)血流量不足。AVF成熟障礙多與靜脈內(nèi)膜過(guò)度增生致血管狹窄相關(guān)。由于缺乏對(duì)AVF成熟障礙發(fā)病機(jī)制的深入了解,仍缺少針對(duì)性解決方案。

迄今為止,AVF成熟障礙治療大多于其發(fā)生后啟動(dòng),缺乏早期干預(yù)措施。臨床上迫切需要有效預(yù)防AVF成熟障礙的方案,促進(jìn)內(nèi)瘺成熟,延長(zhǎng)其使用壽命。本文綜述了AVF成熟障礙最新生物學(xué)機(jī)制及臨床研究進(jìn)展,已期為提高AVF成熟率及延長(zhǎng)使用壽命提供理論基礎(chǔ)。

血流動(dòng)力學(xué)與動(dòng)靜脈內(nèi)瘺成熟障礙

血流和壓力對(duì)血管的調(diào)節(jié)血管壁承受的機(jī)械應(yīng)力包括流體壁剪切力(FWSS)和圓周應(yīng)力(CWS)。FWSS是液體在某個(gè)物體表面流動(dòng)時(shí)產(chǎn)生的單位面積上的摩擦力[2],是重要血流動(dòng)力學(xué)參數(shù),其大小及方向改變影響細(xì)胞增殖和血管重塑。單向、層流和高FWSS管壁區(qū)域血管腔直徑增大,伴隨某些機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)激活,促使內(nèi)皮細(xì)胞靜止,一氧化氮釋放,抑制內(nèi)膜增生或動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生;而低或振蕩剪切力的湍流通常發(fā)生在自體動(dòng)脈血管分叉處或旁路移植物-動(dòng)脈吻合處,此種形式的血流方式及剪切力使內(nèi)皮細(xì)胞活化,并減少一氧化氮釋放,促使內(nèi)膜增生或動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生[3]。此外,管壁擴(kuò)張引起的拉伸作用使血管壁承受的CWS參與了動(dòng)脈重塑過(guò)程。血壓升高和血管壁的拉伸作用,在組織水平上使動(dòng)脈內(nèi)膜增生和血管壁增厚;在細(xì)胞水平上刺激動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖。

血流對(duì)AVF的影響內(nèi)瘺流出道下游血管阻力減小和吻合處血流方向改變使AVF血管處于高血流、高壓力梯度及吻合區(qū)域血液擾動(dòng)狀態(tài),術(shù)后血流量即刻升高,誘導(dǎo)血管擴(kuò)張促使內(nèi)皮細(xì)胞保持靜止,FWSS回落至正常水平;高壓力梯度促使平滑肌細(xì)胞增殖與遷移;吻合口區(qū)域血液擾動(dòng)狀態(tài)使內(nèi)皮細(xì)胞活化,促炎、促增殖及促血栓形成,最終致AVF成熟障礙。

AVF與FWSS和靜脈內(nèi)膜增生之間的關(guān)系已受關(guān)注[4-5],在豬AVF模型中,FWSS與平均靜脈內(nèi)膜/中膜厚度比呈負(fù)相關(guān),早期低FWSS和高振蕩剪切指數(shù)與最大靜脈內(nèi)膜/中膜厚度比相關(guān)。相比自體靜脈,上述因素影響下的血壓和血管壁壓力可增加至少10倍,并且血管內(nèi)膜增生易感部位比抵抗部位更易暴露于強(qiáng)拉伸力和壁應(yīng)力之下,意味AVF更容易發(fā)生新生血管內(nèi)膜增生。

動(dòng)靜脈內(nèi)瘺成熟障礙病理生理機(jī)制

內(nèi)膜增生與外向重構(gòu)既往認(rèn)為,靜脈內(nèi)膜增生是導(dǎo)致AVF成熟障礙的主要病變;但越來(lái)越多的研究證實(shí),術(shù)前預(yù)先存在的靜脈內(nèi)膜增生及術(shù)后新生靜脈內(nèi)膜增生與AVF預(yù)后缺乏相關(guān)性[6-7]。目前,血管外向重構(gòu)受損與AVF成熟障礙備受關(guān)注。在針對(duì)“術(shù)前靜脈內(nèi)膜增生作為AVF成熟障礙的預(yù)測(cè)指標(biāo)”的研究中,Cheung團(tuán)隊(duì)[7-8]發(fā)現(xiàn),術(shù)前靜脈內(nèi)膜增生與術(shù)后6周AVF狹窄無(wú)關(guān);術(shù)前血流和硝酸甘油介導(dǎo)的肱動(dòng)脈擴(kuò)張與術(shù)后6周的AVF流量和血管直徑呈正相關(guān)。該團(tuán)隊(duì)證實(shí),影響AVF成熟的因素是原有動(dòng)脈異常(解剖上管徑細(xì)小或動(dòng)脈粥樣硬化),而非靜脈病理改變;血管平滑肌細(xì)胞松弛導(dǎo)致的血管擴(kuò)張可能是參與AVF外向重構(gòu)的機(jī)制之一,改善慢性腎臟病患者動(dòng)脈功能的藥物或許會(huì)促進(jìn)AVF成熟。

血管中膜纖維化主要表現(xiàn)為Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白沉積,血管硬度增加,其與血管擴(kuò)張及AVF成熟相關(guān)性尚存爭(zhēng)議[9];Shiu等[10]證實(shí)動(dòng)脈中膜纖維化與AVF直徑和流量增加相關(guān),促進(jìn)AVF成熟,或許與動(dòng)脈中膜纖維化增加內(nèi)瘺壓力有關(guān)。Martinez等[6]報(bào)道,內(nèi)膜增生在不同程度的術(shù)后靜脈中膜纖維化中對(duì)AVF成熟影響不同;而術(shù)前靜脈中膜纖維化則與AVF成熟無(wú)關(guān)。亦有報(bào)道,慢性腎臟病患者術(shù)前上肢動(dòng)脈中膜纖維化與AVF成熟障礙發(fā)病機(jī)制無(wú)相關(guān)性[11];術(shù)前動(dòng)脈微鈣化可能是AVF成熟障礙的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

細(xì)胞外基質(zhì)參與血管外向重構(gòu)的主要血管細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)成分是膠原蛋白和彈性蛋白,它們的降解依賴多種基質(zhì)金屬蛋白酶的激活。彈性蛋白是血管平滑肌細(xì)胞和各種纖維母細(xì)胞分泌的彈性蛋白單體交聯(lián)的不溶性聚合物。彈性蛋白穩(wěn)態(tài)已經(jīng)成為血管外向重塑的一個(gè)重要決定因素。Wong等[12]在單倍體缺陷原彈性蛋白基因敲除小鼠的AVF失敗模型中觀察到靜脈外向重構(gòu)增加,表明彈性蛋白有抑制AVF外向重構(gòu)的作用,其降解或許促進(jìn)AVF成熟。

平滑肌細(xì)胞在AVF成熟過(guò)程中的雙重作用Liang等[13]利用小鼠AVF模型證實(shí),動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞是AVF狹窄病變主要細(xì)胞來(lái)源,靶向抑制轉(zhuǎn)錄調(diào)控內(nèi)子(RBP-Jκ)及成纖維細(xì)胞特異性蛋白1(FSP-1)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可以干擾動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞向新生內(nèi)膜遷移,提高AVF遠(yuǎn)期通暢率。Zhao等[14]對(duì)平滑肌細(xì)胞在AVF中的雙重作用進(jìn)行了研究,觀察到分化的平滑肌細(xì)胞主要參與中膜增厚,促進(jìn)靜脈成熟;而去分化的平滑肌細(xì)胞是AVF新生內(nèi)膜的主要細(xì)胞成分,導(dǎo)致新生內(nèi)膜增生,AVF通暢性喪失。

AVF成熟障礙的新治療靶點(diǎn)與信號(hào)通路研究進(jìn)展

新發(fā)現(xiàn)的基因與通路

彈性蛋白 彈性蛋白可以抑制AVF外向重構(gòu),彈性蛋白酶對(duì)血管ECM的修飾可以引起靜脈和動(dòng)脈的即刻以及持續(xù)擴(kuò)張而使血流量增加。伏帕尼酶(Vonapanitase)是重組人Ⅰ型胰彈性蛋白酶。在AVF形成過(guò)程中局部應(yīng)用后,會(huì)被迅速吸收到最外層血管層,破壞彈性蛋白纖維抑制AVF外向重構(gòu)。一項(xiàng)應(yīng)用伏帕尼酶進(jìn)行的前瞻性、雙盲、隨機(jī)對(duì)照研究(Ⅲ期臨床試驗(yàn))[15]結(jié)果顯示該藥物未能顯著改善內(nèi)瘺初級(jí)通暢率,但能改善次級(jí)通暢率和內(nèi)瘺血液透析使用率。

Eph-B4-Cav-1軸 Eph-B4是PI3K-Akt信號(hào)通路上游激動(dòng)劑,促進(jìn)細(xì)胞遷移和增殖,在血管重塑中調(diào)節(jié)細(xì)胞基本功能,是成年靜脈系統(tǒng)成熟的標(biāo)志。Protack等[16]利用小鼠和人類AVF模型發(fā)現(xiàn),與同一受試對(duì)象正常靜脈對(duì)比,功能良好的AVF吻合口靜脈Eph-B4高表達(dá);Eph-B4基因缺失小鼠AVF靜脈內(nèi)膜增生增強(qiáng),上調(diào)Eph-B4表達(dá)可使血管壁變薄,AVF通暢性明顯改善。窖蛋白1(caveolin-1,Cav-1)是胞膜窖的主要成分和支架蛋白質(zhì),參與調(diào)節(jié)血管重塑和動(dòng)脈粥樣硬化。Hashimoto等[17]證實(shí)Cav-1是Eph-B4介導(dǎo)的內(nèi)瘺成熟的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者,機(jī)制可能是抑制一氧化氮合酶(eNOS)活性,影響靜脈重塑過(guò)程。

綜上所述,靶向激活Eph-B4表達(dá)或許成為減輕靜脈內(nèi)膜增生的新策略;同時(shí),針對(duì)血管內(nèi)皮機(jī)械傳感器Cav-1的調(diào)節(jié),可能是改善AVF成熟的新方案。

松弛素(RLN) RLN是一種抗纖維化分子,與松弛肽家族肽受體1(RXFP1)結(jié)合后作用于血管系統(tǒng),發(fā)揮血管舒張、ECM重塑和減輕炎癥的作用。Bezhaeva等[18]發(fā)現(xiàn)RXFP1基因敲除小鼠較野生小鼠高表達(dá)彈性蛋白,原因在于該小鼠靜脈流出道的彈性蛋白酶活性顯著降低,阻礙彈性蛋白降解;同時(shí),RXFP1基因敲除后可能會(huì)激發(fā)AVF的血管炎癥反應(yīng),繼而刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖,使得AVF外向重塑受限。上述研究提示我們可以通過(guò)調(diào)節(jié)RLN 2-RXFP1信號(hào)途徑改善AVF通暢性。

Toll樣受體4(TLR4)信號(hào) TLR4可誘導(dǎo)促炎信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。RP105是多種細(xì)胞中TLR4信號(hào)的重要生理調(diào)節(jié)因子,屬內(nèi)源性Toll受體4激動(dòng)劑。Bezhaeva等[19]發(fā)現(xiàn)RP105在內(nèi)瘺靜脈流出道狹窄性病變中高表達(dá),敲除鼠RP105基因的AVF外向重塑得到修復(fù)。由此可見(jiàn),AVF抗炎干預(yù)的療效依賴于炎癥-平滑肌細(xì)胞增殖-血管外向重塑的交互作用下的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的精確靶點(diǎn)。

干細(xì)胞和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控

干細(xì)胞 間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)具有抗炎作用,在血管損傷修復(fù)與再生過(guò)程中顯示了廣泛的治療前景。Yang等[20]將人脂肪組織MSC移植到小鼠AVF模型的靜脈流出道,可以通過(guò)降低單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)基因表達(dá),使靜脈新生內(nèi)膜增生減少,細(xì)胞增殖減少和凋亡增加,有利于血管重塑。

miRNA miRNA是約22個(gè)核苷酸長(zhǎng)非編碼核糖核酸,是基因表達(dá)、細(xì)胞功能和疾病重要調(diào)節(jié)因子,一些miRNA與血管重塑相關(guān)。Wang等[21]建立了小鼠AVF模型,發(fā)現(xiàn)miRNA-155基因敲除小鼠AVF內(nèi)膜增生明顯減輕。Lv等[22]進(jìn)行了一項(xiàng)微陣列研究,比較行AVF修復(fù)手術(shù)患者的狹窄靜脈樣本和AVF成形手術(shù)患者的對(duì)照靜脈樣本之間miRNA表達(dá)譜的差異,發(fā)現(xiàn)MAPK通路可能在AVF狹窄的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。中國(guó)臺(tái)灣一項(xiàng)單中心、前瞻性、隊(duì)列研究[23],將10例行AVF狹窄修復(fù)手術(shù)或血管通路動(dòng)脈瘤切除術(shù)的患者(其中5例內(nèi)瘺顯著狹窄、5例內(nèi)瘺無(wú)明顯狹窄)以及10例行AVF成形術(shù)的患者組成手術(shù)隊(duì)列,而另一隊(duì)列為60例行血管成形術(shù)的患者,該研究不僅發(fā)現(xiàn)多種miRNA在靜脈增生內(nèi)膜表達(dá)發(fā)生變化;該研究還證實(shí),手術(shù)隊(duì)列中,AVF靜脈狹窄組miRNA-21表達(dá)明顯上調(diào),而在無(wú)狹窄靜脈中未見(jiàn)表達(dá);血管成形術(shù)隊(duì)列中,術(shù)后2d血miRNA-21表達(dá)增加,血miRNA-21表達(dá)增加>0.35的患者AVF狹窄風(fēng)險(xiǎn)高,證實(shí)了miRNA在AVF的狹窄靜脈段中異常表達(dá),血miRNA-21水平升高是AVF狹窄的危險(xiǎn)因素。通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)miRNA表達(dá)水平,或許能為內(nèi)瘺成熟提供新的治療靶點(diǎn)。

動(dòng)靜脈內(nèi)瘺成熟障礙臨床研究進(jìn)展

臨床試驗(yàn)來(lái)自國(guó)立衛(wèi)生研究院透析通路聯(lián)盟(DAC)的兩項(xiàng)研究評(píng)估了抗血小板藥物的療效。在 DAC進(jìn)行的AVF研究中,發(fā)現(xiàn)氯吡格雷顯著降低了AVF早期血栓形成率,但并不能改善AVF的臨床可用性[24]。Irish 等[25]報(bào)道魚(yú)油未能改善AVF術(shù)后12個(gè)月時(shí)AVF血栓形成。Wong等[26]觀察到包裹了潑尼松的脂質(zhì)體經(jīng)小鼠靜脈注射后積聚在AVF吻合口周圍,能夠抑制血管炎癥反應(yīng),增強(qiáng)了靜脈外向重構(gòu),通過(guò)實(shí)驗(yàn)評(píng)估發(fā)現(xiàn)了脂質(zhì)體潑尼松促進(jìn)AVF成熟的有效性。

改善血流動(dòng)力學(xué)近年,計(jì)算流體力學(xué)模擬研究進(jìn)展為評(píng)價(jià)血流動(dòng)力學(xué)和血管重塑之間的關(guān)系提供了重要支持,數(shù)據(jù)模擬表示AVF吻合角度越小,流動(dòng)受擾面積越小,并已有針對(duì)手術(shù)技術(shù)或裝置的探索,如應(yīng)用于臨床AVF建立時(shí)的層壓醫(yī)療技術(shù)(VasQTM)和生物連接系統(tǒng)(OptiflowTM)均能夠減少吻合處的血液流動(dòng)干擾,提高AVF通暢率。VasQTM是鎳鈦合金植入物,外部環(huán)繞靜脈,緊貼吻合處動(dòng)脈外層,是通過(guò)微小湍流優(yōu)化AVF幾何結(jié)構(gòu)的設(shè)備。Karydis等[27]將40例行AVF患者分為置入VasQTM組及標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)對(duì)照組,術(shù)后隨訪6月發(fā)現(xiàn),VasQTM可以改善血流動(dòng)力學(xué)紊亂的影響,提高AVF通暢性(圖1)。OptiflowTM是放置在吻合口內(nèi)部的硅化聚氨酯吻合口連接器,與血流直接接觸,用以連接AVF的動(dòng)靜脈并形成對(duì)稱的血流進(jìn)而改善血流動(dòng)力學(xué),有利于AVF成熟[28](圖2)。

圖1 A：層壓醫(yī)療技術(shù)(VasQTM)裝置;B：VasQTM在動(dòng)靜脈內(nèi)瘺吻合口和近吻合口區(qū)域處于擴(kuò)張狀態(tài)[27]

圖2 生物連接系統(tǒng)(OptiflowTM)吻合連接器[28]

血管腔內(nèi)治療

經(jīng)皮球囊擴(kuò)張血管成形術(shù) 經(jīng)皮球囊擴(kuò)張血管成形術(shù)(PTA)是治療AVF成熟障礙的主要方法。然而,PTA技術(shù)改善AVF成熟障礙存在早期成功率高,遠(yuǎn)期療效不理想的情況,主要原因是AVF術(shù)后再狹窄部位出現(xiàn)細(xì)胞增殖及其活性增加[29]。倪其泓[30]等對(duì)21例AVF成熟不良患者應(yīng)用超聲引導(dǎo)下PTA技術(shù)進(jìn)行治療,20例獲得成功,術(shù)后6個(gè)月及術(shù)后12個(gè)月的一期通暢率分別為70%和55%。與既往的研究[31]一致,經(jīng)PTA治療后的AVF成熟不良患者可維持6個(gè)月以上的血液透析。

血管內(nèi)支架植入技術(shù) 盡管,PTA是針對(duì)當(dāng)前AVF狹窄的主要療法。然而,PTA術(shù)后可以造成血管內(nèi)膜增生加重,針對(duì)PTA術(shù)后的支架治療可以減少血管重塑。天然血管支架技術(shù)是一種新型光化學(xué)技術(shù),利用4-氨基-1,8-萘酰亞胺(4-amino-1,8-naphtalimide)分子,在450 nm 光的作用下促進(jìn)血管壁內(nèi)ECM蛋白氨基酸之間的共價(jià)結(jié)合,無(wú)需異物置入體內(nèi)就可以使得血管擴(kuò)張。Shiu等[32]利用該技術(shù)對(duì)大鼠AVF治療發(fā)現(xiàn)可以促進(jìn)血管外向重塑使管腔擴(kuò)張,促進(jìn)內(nèi)瘺成熟。

遠(yuǎn)紅外線治療 遠(yuǎn)紅外線治療(FIR)是通過(guò)使用5～25 mcm波長(zhǎng)范圍的電磁波改善AVF血流和內(nèi)皮功能。Hadimeri等[33]利用FIR在透析過(guò)程中患者的AVF吻合口上方20 cm處進(jìn)行照射40 min,結(jié)果發(fā)現(xiàn)內(nèi)瘺的血流速度及血管直徑增加。Lin等[34]證實(shí),FIR增加AVF血流量的機(jī)制可能是激活HO-1途徑以及減輕內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A(VEGF-A)基因治療 基因治療在AVF成熟中屬于新興治療手段,但基因多態(tài)性易導(dǎo)致通路治療失敗,最主要的原因是與內(nèi)皮損傷或增加血栓風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。VEGF基因表達(dá)增加與AVF高血栓風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),抑制內(nèi)皮VEGF-A表達(dá)可以減緩血管向心重塑的過(guò)程,提高AVF通暢率。

小結(jié):AVF成熟障礙是當(dāng)前血管通路領(lǐng)域面臨的主要臨床難題。目前,尚無(wú)有效的預(yù)防和治療方案。盡管了解動(dòng)靜脈內(nèi)瘺成熟障礙的機(jī)制有助于推進(jìn)潛在治療手段的發(fā)展。然而,應(yīng)對(duì)這一問(wèn)題的解決方案除上述提及的治療新方案,其他的因素如內(nèi)瘺護(hù)理等,尤其是對(duì)患者的選擇,同樣會(huì)影響內(nèi)瘺的成功使用和持久性。因此未來(lái)優(yōu)化血管通路理想戰(zhàn)略亟需將護(hù)理因素、患者選擇及可用的生物療法(正確的治療、合適的患者、合適的時(shí)間及正確的原因)結(jié)合起來(lái)。