梁丹丹 曾彩虹

病例摘要

病史患者女性,63歲,因“噯氣、便秘3年,發(fā)現(xiàn)血清肌酐(SCr)升高4月余”于2018-09-26入院。

患者近3年來自覺噯氣、便秘,排便約1次/2～3d,伴記憶力、計算力下降,無頭暈、嗜睡,情緒穩(wěn)定,定向力正常,食欲正常,無惡心、嘔吐,未診治。近2年自覺間斷雙下肢乏力,無行走困難,有發(fā)作性雙足足底、左手小指指間輕度關(guān)節(jié)疼痛、頸肩部及腰痛,呈自限性。2018-05-02因噯氣、便秘加重至當?shù)蒯t(yī)院行胃鏡檢查示胃多發(fā)息肉,活檢病理示竇大竇型黏膜,黏膜全層慢性輕度淺表性炎,小灶性腸上皮化生,竇體交界:胃底腺息肉;腸鏡檢查示結(jié)直腸多發(fā)息肉,息肉切除術(shù)后病理示息肉樣黏膜輕度慢性炎。期間查SCr 144.6 μmol/L,尿素8.13 mmol/L,尿酸419 μmol/L,血清白蛋白44.4 g/L,球蛋白31.2 g/L,堿性磷酸酶(ALP)123.5 U/L(30～120 U/L),血鈣3.29 mmol/L,磷0.87 mmol/L,為進一步診治至國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心門診。病程中患者無皮疹、口干、眼干、齲齒,夜尿增多,1～2次/晚。目前精神尚可,體力、食欲、睡眠正常,體重無明顯變化,大便正常,為進一步檢查及治療入院。

既往史2015年3月因咳嗽、咳痰查胸部CT示兩肺多發(fā)磨玻璃小結(jié)節(jié),定期復(fù)查肺部病變穩(wěn)定。發(fā)現(xiàn)乙肝病毒表面抗原陽性約20年,未治療。否認外傷史、輸血史、藥物過敏史。

個人史否認放射物、毒物、毒品接觸史,否認吸煙、飲酒史。

家族史父親胃癌去世,母親肺癌去世。

體格檢查體溫:36.5℃,脈搏:63次/min,呼吸:18次/min,血壓:149/73 mmHg,心肺腹查體未及特殊異常;雙下肢無水腫。

實驗室檢查

血常規(guī) 血紅蛋白123 g/L,紅細胞計數(shù)4.07×1012/L,白細胞計數(shù)7×109/L,血小板202×109/L。

血生化 白蛋白46.4 g/L,球蛋白27.6 g/L,尿素氮11.0 mmol/L,SCr 151.2 μmol/L,尿酸 548 μmol/L,谷丙轉(zhuǎn)氨酶19 U/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶24 U/L,總膽固醇4.43 mmol/L,三酰甘油2.61 mmol/L,乳酸脫氫酶(LDH)171 U/L,鈉139.6 mmol/L,鉀4.8 mmol/L,氯104.1 mmol/L,總二氧化碳22 mmol/L,鈣3.31 mmol/L,磷0.69 mmol/L,鎂 0.9 mmol/L。血氣分析:PH 7.37,氧分壓77 mmHg,二氧化碳分壓41 mmHg,全血剩余堿-1.7 mmol/L,實際碳酸氫根24 mmol/L,乳酸1.8 mmol/L,離子鈣1.55 mmol/L,血氧飽和度95%;OGTT:空腹血糖5.88 mmol/l,餐后2h血糖 6.27 mmol/L,HbA1c 5.8%。

免疫學 ANA、A-dsDNA、抗核抗體譜均陰性?？弓h(huán)瓜氨酸肽抗體<0.5 U/ml。血IgG 15.5 g/L,IgA 4.17 g/L,IgM 1.43 g/L,IgE 66.1 IU/ml,ASO、類風濕因子(RF)正常,補體C3、C4均正常。IgG4 377 mg/L。血游離輕鏈:κ 33.7 mg/L,λ 35.0 mg/L,κ/λ 0.96。免疫固定電泳圖譜:見λ型IgA單克隆免疫球蛋白條帶。

其他 乙肝相關(guān)檢查:HbsAg、HbeAb、HbcAb陽性,HbeAg、HbsAb陰性。HBV-DNA <30 IU/ml、有擴增。甲狀腺功能五項及甲狀腺相關(guān)自身抗體無明顯異常。骨代謝:甲狀旁腺激素(PTH) 418.9～617.1 pg/ml,總25羥維生素D 27.26～31.18 ng/ml,降鈣素4.81 ng/L。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE):19 U/L。

影像學檢查雙腎B超:左腎97 mm×44 mm×48 mm,右腎104 mm×54 mm×52 mm,雙腎結(jié)晶,雙腎皮質(zhì)回聲增強。心電圖示竇性心動過緩。X線平片:頭顱平片未見明顯異常,頸椎退行性改變,胸椎退行性改變,腰椎退行性改變,骨盆退行性改變,雙手諸骨輕度退行性變,雙足未見明顯骨質(zhì)異常。骨骼ECT:右側(cè)第6前肋輕度濃聚灶,考慮肋骨良性改變,建議隨訪。甲狀旁腺ECT:右葉甲狀腺下級后方、氣管食管溝內(nèi)椎體前方見一2.7 cm×1.1 cm×1.5 cm軟組織影,放射性濃聚(右頸部MIBI陽性軟組織影),考慮為功能亢進的甲狀旁腺(腺瘤)。甲狀腺及甲狀旁腺超聲示右側(cè)甲狀腺下極甲狀旁腺區(qū)低回聲。雙腎CT未見明顯異常。心臟超聲示升主動脈增寬,主動脈瓣鈣化,二尖瓣鈣化并輕度反流。

骨髓檢查骨髓細胞學示大致正常骨髓象,骨髓細胞流式免疫分型見多克隆性漿細胞。熒光原位雜交-MM全套:未見檢測位點遺傳學異常。骨髓活檢組織常規(guī)病理示骨髓增生活躍。

腎活檢病理(2018-09-28)

光鏡 皮髓質(zhì)腎組織3條。18個腎小球中9個球性廢棄。余腎小球正切體積增大,節(jié)段系膜區(qū)輕度增寬,多個球毛細血管袢皺縮、開放欠佳伴囊周纖維化(圖A),囊壁節(jié)段增厚。PASM-Masson:陰性。腎小管間質(zhì)重度慢性病變,斑片狀腎小管萎縮、基膜增厚,管腔內(nèi)見較多蛋白管型,未萎縮腎小管擴張,亦見輕度急性病變,灶性腎小管上皮細胞扁平、刷狀緣脫落,管腔內(nèi)偶見偏振光下具有折光性的結(jié)晶,管腔及間質(zhì)見多處嗜堿性磷酸鈣鹽沉積(圖B、C),間質(zhì)纖維化+++,大量炎細胞浸潤,以單個核細胞為主,亦見小灶性漿細胞(圖D)。小葉間動脈內(nèi)膜增厚,動脈透明變性。

免疫熒光 腎小球6個,其中2個硬化球。冰凍切片熒光染色IgG、IgA、IgM、C3、C1q、κ輕鏈及λ輕鏈均陰性。

電鏡 電鏡下未見腎小球。觀察的部分腎小管萎縮,基膜增厚,間質(zhì)較多炎細胞浸潤。

其他 腎組織剛果紅染色未見陽性。腎組織免疫組化染色示間質(zhì)CD3+細胞632個/mm2,CD4+細胞204個/mm2,CD8+細胞428個/mm2,CD20+細胞128個/mm2,CD68+細胞544個/mm2,CD138+細胞0個/mm2。

小結(jié):慢性間質(zhì)性腎炎合并腎鈣質(zhì)沉著癥。

治療患者入院后予鮭降鈣素、唑來膦酸、呋塞米等藥物降鈣治療。2018-11-07在普外科行全麻下“右側(cè)甲狀旁腺切除術(shù)”,術(shù)中完整切除增大甲狀旁腺,術(shù)后常規(guī)病理示:甲狀旁腺組織,部分呈腺瘤樣增生,考慮為甲狀旁腺腺瘤?；颊呤中g(shù)后復(fù)查血鈣 2.36 mmol/L,PTH 10.3 pg/ml。

圖1 A：腎小球毛細血管袢皺縮,節(jié)段系膜區(qū)增寬,系膜細胞增生,系膜基質(zhì)增多,囊壁增厚分層,腎小管間質(zhì)重度慢性病變,斑片狀腎小管萎縮、基膜增厚,萎縮區(qū)域大量單個核細胞浸潤(PAS,×200);B：腎間質(zhì)藍紫色磷酸鈣沉積(↑),周圍伴少量單個核細胞浸潤(HE,×400); C：腎間質(zhì)磷酸鈣沉積,有的呈顆粒狀,有的呈不規(guī)則空隙(↑),周圍伴少量單個核細胞浸潤(Masson三色,×400);D:腎組織間質(zhì)增寬,大量炎細胞浸潤,并呈灶性聚集,以單個核細胞為主(HE,×400)

討 論

本例63歲女性患者,以腎外癥狀為主要臨床表現(xiàn),即噯氣、便秘、雙下肢乏力、關(guān)節(jié)痛,腎臟方面起病隱匿,表現(xiàn)為慢性腎功能不全,伴夜尿增多,實驗室檢查未發(fā)現(xiàn)蛋白尿、鏡下血尿和白細胞尿,但尿比重和禁飲13h尿滲量下降,并伴輕度貧血,腎臟超聲檢查發(fā)現(xiàn)雙腎結(jié)晶。此外,患者還存在高鈣血癥,導(dǎo)致高鈣血癥的病因多樣,既往已有文獻對其病因鑒別診斷流程進行了詳細梳理[1]。而對于該例患者,同時發(fā)現(xiàn)血PTH升高、低磷血癥、血堿性磷酸酶升高,結(jié)合以上臨床癥狀,考慮為甲狀旁腺功能亢進所致高血鈣。由于患者SCr并無顯著升高,且腎活檢未發(fā)現(xiàn)其他慢性腎臟病基礎(chǔ),慢性腎功能不全導(dǎo)致的繼發(fā)性甲旁亢或三發(fā)性甲旁亢暫不考慮,同時未發(fā)現(xiàn)其他導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的病因,因此考慮診斷為原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥(PHPT)[2]?；颊哌M一步行超聲及ECT檢查發(fā)現(xiàn)右側(cè)甲狀旁腺異常,經(jīng)手術(shù)切除后病理提示為右側(cè)甲狀旁腺腺瘤,術(shù)后患者PTH和血鈣均恢復(fù)至正常水平,證實PHPT確實由甲狀旁腺腺瘤所致。腎活檢病理提示腎小球毛細血管袢缺血皺縮伴球性廢棄,慢性腎小管間質(zhì)性腎炎伴腎小管管腔、間質(zhì)多處磷酸鈣鹽沉積,動脈硬化。綜合臨床及病理資料,診斷為PHPT繼發(fā)的慢性間質(zhì)性腎炎伴腎鈣質(zhì)沉著癥。

該例患者腎臟病理表現(xiàn)為慢性間質(zhì)性腎炎伴磷酸鈣鹽沉積,考慮其存在多種臨床問題,需要從以下方面進行病因的鑒別診斷:(1)結(jié)節(jié)病。這類疾病臨床可出現(xiàn)血鈣、尿鈣水平升高,腎臟損害常表現(xiàn)為肉芽腫性間質(zhì)性腎炎[3],而該例患者雖胸部CT提示雙肺結(jié)節(jié),但ACE水平不高,腎組織活檢亦未見肉芽腫形成,故不支持。(2)病毒感染。該患者攜帶乙肝病毒多年,乙肝病毒導(dǎo)致的腎臟損害以腎小球膜性病變、膜增生性病變最為常見,而該患者腎組織損害并非由免疫球蛋白所介導(dǎo),因此予以排除,既往亦并未使用過恩替卡韋等抗病毒藥物治療,也可排除抗病毒藥物所致。(3)自身免疫相關(guān)。該例患者臨床雖伴有關(guān)節(jié)痛,但RF陰性,補體正常,其他自身抗體檢查亦均為陰性,亦予以排除。(4)單克隆免疫球蛋白病(包括多發(fā)性骨髓瘤)。該患者血中存在單克隆免疫球蛋白,臨床暫不滿足多發(fā)性骨髓瘤診斷,腎活檢病理并無免疫球蛋白或其片段沉積,亦未見骨髓瘤管型形成,剛果紅染色陰性,考慮由這類疾病導(dǎo)致的可能性不大。(5)IgG4相關(guān)性疾病。這類疾病同樣表現(xiàn)為全身多系統(tǒng)受累,腎臟損害亦可表現(xiàn)為間質(zhì)性腎炎,但該例患者血IgG4水平正常,腎間質(zhì)未見明顯的漿細胞、IgG4+細胞浸潤,因此予以排除。最終,在排除多種繼發(fā)因素的情況下,結(jié)合患者病史,考慮腎臟病變由甲狀旁腺腺瘤、PHPT所致。

PTH主要通過激活G蛋白偶聯(lián)受體PTHR1發(fā)揮作用,它可作用于腎小管上皮細胞,干預(yù)腎臟調(diào)節(jié)鈣和磷酸鹽代謝[4]。多數(shù)PHPT患者的血鈣水平升高,少數(shù)患者血鈣正常、甚至下降;由于腎臟對鈣的代謝調(diào)節(jié)非常復(fù)雜,可表現(xiàn)為尿鈣升高(尿鈣>4 mg/24h)、尿鈣正常、甚至尿鈣下降(尿鈣<100 mg/24h)。PHPT引起的腎臟病變臨床可表現(xiàn)為腎結(jié)石、腎鈣質(zhì)沉著癥、急性腎損傷或慢性腎功能不全、腎源性尿崩癥等,其中腎結(jié)石最常見,約見于8%～20%的PHPT患者,結(jié)石的類型包括磷酸鈣、草酸鈣,以及不常見的尿酸鈣[5]。PHPT導(dǎo)致腎臟損傷的機制目前尚未闡明,長期高鈣血癥可能是主要致病因素[6]。在一項隊列研究中,無癥狀的PHPT患者確診時的SCr能預(yù)測3年的病死率,這些患者出現(xiàn)腎功能衰竭和腎結(jié)石分別為正常對照組的13.8倍和5.1倍[7-9]。

該患者多項影像學檢查均未查及結(jié)石,B超提示雙腎結(jié)晶,腎臟病理亦見腎小管管腔、間質(zhì)磷酸鈣鹽沉積,因此考慮為腎鈣質(zhì)沉著癥。腎鈣質(zhì)沉著癥最早于1934年提出,它是由于一些遺傳性或獲得性疾病,導(dǎo)致各種含鈣沉積物廣泛沉積于腎組織,引起腎實質(zhì)病變。腎鈣質(zhì)沉著癥隨著病變發(fā)展,可分為三個階段:(1)“分子”形式,即可檢測到的細胞內(nèi)鈣離子濃度升高;(2)“顯微鏡下”形式,即能通過光學顯微鏡觀察到鈣鹽沉積;(3)“肉眼可見”形式,即能通過影像學方法(X線片、CT或超聲波)檢查到[10],這一階段通常被認為是臨床具有診斷意義的腎鈣質(zhì)沉著癥,在臨床實踐中三個階段往往重疊存在[11]。腎鈣質(zhì)沉著癥主要累及腎髓質(zhì)(約占97%),少數(shù)病例累及腎皮質(zhì)。

導(dǎo)致腎鈣質(zhì)沉著癥的病因非常多,其主要通過影響鈣、磷酸或草酸代謝進而導(dǎo)致磷酸鈣鹽或草酸鈣鹽沉積于腎組織。常見的導(dǎo)致鈣代謝異常[高鈣血癥和(或)高鈣尿癥]的獲得性病因包括PHPT、甲狀旁腺功能減退、結(jié)節(jié)病、惡性腫瘤、乳-堿綜合征、維生素D、鈣劑或袢利尿劑應(yīng)用等;遺傳性疾病包括Dent病、Lowe綜合征、Bartter綜合征、Liddle綜合征、遠端腎小管酸中毒、家族性低鎂血癥高鈣尿癥與腎鈣質(zhì)沉著癥、囊性纖維化、髓質(zhì)海綿腎、Williams-Beuren綜合征、β地中海貧血及鐮狀細胞病等[12]。英國的一項研究分析了375例影像學陽性的腎鈣質(zhì)沉著癥患者的病因,發(fā)現(xiàn)PHPT、遠端腎小管酸中毒和髓質(zhì)海綿腎是最常見的病因[13]。鈣鹽沉積于腎臟的具體機制尚未闡明。目前認為健康個體存在一定的防御機制能抵抗鈣鹽的沉積,而由于某些病因?qū)е履I小管損傷,或腎小管上皮細胞失去了抵御結(jié)晶形成和增長的情況下,最終會導(dǎo)致鈣鹽沉積[14]。間質(zhì)沉積的鈣鹽可來源于腎小管管腔鈣鹽,亦可直接形成于間質(zhì)中[15]。

腎鈣質(zhì)沉著癥患者的臨床表現(xiàn)根據(jù)起病的急慢性不同有所差異。急性發(fā)病的腎鈣質(zhì)沉著癥患者臨床表現(xiàn)為急性腎損傷,伴或不伴少量蛋白尿,通常無鏡下血尿,可伴血鈣、尿鈣水平升高;而起病隱匿或慢性起病的患者臨床則表現(xiàn)為緩慢進展的腎功能不全,部分病例可同時伴腎結(jié)石形成,這些患者可出現(xiàn)腰痛。髓質(zhì)受累為主的患者可出現(xiàn)遠端腎單位功能異常,比如多尿和夜尿增多、腎小管酸中毒。此外,有文獻報道腎鈣質(zhì)沉著癥患者可出現(xiàn)紅細胞增多癥,這是由于髓質(zhì)型患者的病變導(dǎo)致髓質(zhì)相對缺氧,進而促發(fā)了紅細胞增生。當然由于導(dǎo)致腎鈣質(zhì)沉著癥的基礎(chǔ)疾病病因不同,患者的臨床表現(xiàn)還存在其他差異[11]。

腎鈣質(zhì)沉著癥患者的腎活檢病理表現(xiàn)為鈣鹽沉積于腎小管管腔內(nèi)以及間質(zhì),少數(shù)病例可見沿腎小管基底膜沉積,甚至沉積于腎小球,急性期可伴腎小管上皮細胞刷狀緣脫落、腎小管扁平,而在慢性期則表現(xiàn)為腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化、間質(zhì)炎細胞浸潤等病變,腎小球和血管通常情況下無特殊病變。沉積的磷酸鈣在HE染色下呈藍紫色、嗜堿性,偏振光下無折光,Von Kossa染色和茜素紅染色陽性。草酸鈣在HE染色下常呈無色或淡黃色透明狀,偏振光下可見雙折光[16]。

PHPT患者出現(xiàn)腎臟損害,尤其是肌酐清除率<60 ml/min的患者,或者出現(xiàn)腎結(jié)石或腎鈣質(zhì)沉著癥,最重要的治療方式是手術(shù)治療,即切除病變的甲狀旁腺,并術(shù)后定期隨訪復(fù)查[1]。該患者手術(shù)后復(fù)查血鈣和PTH均降至正常,后于門診隨訪2年余,復(fù)查血清肌酐穩(wěn)定(近期復(fù)查157.4 μmol/L),血鈣 2.26 mmol/L。

小結(jié):PHPT導(dǎo)致腎臟損傷最常見的病變?yōu)槟I結(jié)石、腎鈣質(zhì)沉著癥,其診斷主要依賴于影像學檢查。對于這類患者,結(jié)合臨床病史、影像學檢查即可明確診斷,因此,有關(guān)腎活檢病理的文獻報道寥寥,其發(fā)病機制亦不清楚。而本例患者,由于其臨床問題眾多、臨床表現(xiàn)復(fù)雜,腎活檢對于進一步明確腎臟損傷病因仍是非常有必要的。