仰 欣 綜述 張曉良 審校

慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常(CKD-MBD)是由慢性腎臟病(CKD)所導(dǎo)致的礦物質(zhì)及骨代謝異常綜合征,可以出現(xiàn)以下一項(xiàng)或多項(xiàng)臨床表現(xiàn):(1)鈣、磷、甲狀旁腺激素(PTH)或維生素D代謝異常;(2)骨轉(zhuǎn)化、骨礦化、骨容積、骨線性生長或骨強(qiáng)度異常;(3)血管或其他軟組織鈣化[1]。CKD血管鈣化的病理特征主要表現(xiàn)為中膜鈣化,其發(fā)生類似于骨骼的礦化,涵蓋內(nèi)源性鈣化抑制劑失活或生成障礙、成骨作用誘導(dǎo)、細(xì)胞凋亡、鈣磷穩(wěn)態(tài)失調(diào)、鈣蛋白顆粒形成和基質(zhì)退變等多個(gè)過程[2],并在此過程中涉及多種分子的參與。其發(fā)生過程十分復(fù)雜,明確的發(fā)病機(jī)制一直在探索中,而目前也尚無有確切療效的CKD血管鈣化的治療藥物。截至2017年,改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)更新的和2018年我國發(fā)布的CKD-MBD診治指南中關(guān)于血管鈣化的防治,主要基于對CKD-MBD狀態(tài)下代謝異常的有效控制與管理,缺少基于CKD血管鈣化治療藥物的評價(jià)與總結(jié)[3-4]。因此,本文總結(jié)了近年CKD血管鈣化藥物治療研究的最新進(jìn)展,尤其是2期、3期臨床試驗(yàn)新型藥物治療CKD血管鈣化的前景。

磷結(jié)合劑

磷結(jié)合劑種類眾多,通過降低CKD患者血清磷水平控制高磷血癥,是目前預(yù)防和治療CKD-MBD的主流藥物。目前上市及正在開發(fā)中的主要磷結(jié)合劑類型包括含鈣磷酸鹽結(jié)合劑、聚合磷酸鹽結(jié)合劑、碳酸鑭、含鎂磷酸鹽結(jié)合劑和含鐵磷酸鹽結(jié)合劑等。

含鈣磷酸鹽結(jié)合劑新版指南建議CKD G3a～G5D期患者,應(yīng)限制含鈣磷結(jié)合劑的使用(2B)[4]。因?yàn)楸M管含鈣磷結(jié)合劑可以有效降低CKD-MBD患者的血磷水平[5],但更易出現(xiàn)正鈣平衡,可能引起異位鈣化甚至加重已有的冠脈鈣化程度[6]。Goodman等[7]報(bào)道的小樣本病例對照研究結(jié)果認(rèn)為血管鈣化患者鈣劑劑量明顯高于無血管鈣化患者,提示含鈣磷酸鹽結(jié)合劑增加血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn)。

聚合磷酸鹽結(jié)合劑相比鈣劑,司維拉姆在有效降磷的同時(shí),降低了高鈣血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8]。一項(xiàng)針對CKD 3～4期患者的研究結(jié)果提示相較于碳酸鈣提高血管鈣化和全因死亡的風(fēng)險(xiǎn),在無鈣化進(jìn)展或中度鈣化的條件下,司維拉姆是冠狀動脈鈣化進(jìn)展和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立保護(hù)因素[9]。但美國的大型臨床研究提示,針對老年透析患者,心血管事件風(fēng)險(xiǎn)在兩者組間并沒有差異[10]。

碳酸鑭碳酸鑭也可以降低高鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn),且相較于司維拉姆具有不引起維生素D代謝變化的特點(diǎn)[11]。我國的兩項(xiàng)隨機(jī)對照研究(RCT)分別在CKD 3～4期和透析患者中支持碳酸鑭使用者冠狀動脈鈣化進(jìn)展明顯慢于碳酸鈣使用者的結(jié)果[12-13]。

含鎂磷酸鹽結(jié)合劑使用含鎂磷酸鹽結(jié)合劑的好處得到了最新數(shù)據(jù)的支持，在血液透析患者中,相比于使用司維拉姆和安慰劑,使用鈣鎂片這種新型磷酸鹽結(jié)合劑治療48個(gè)月后,患者的脈壓、左室質(zhì)量指數(shù)和主動脈瓣鈣化水平顯著降低,但該研究結(jié)果還需RCT研究的證實(shí)[14]。

含鐵磷酸鹽結(jié)合劑2013年、2014年美國FDA相繼批準(zhǔn)了枸櫞酸鐵和Sucroferric oxyhydroxide(SFO)作為新型磷酸鹽結(jié)合劑上市,用于CKD患者高磷血癥的治療。在一項(xiàng)回顧性研究中,透析患者使用枸櫞酸鐵,6個(gè)月時(shí)平均血清磷下降18%,而血紅蛋白、鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度分別增加5%、30%和37%[15]。關(guān)于SFO,一項(xiàng)Ⅲ期RCT研究結(jié)果證實(shí)其具有強(qiáng)有力的磷酸鹽結(jié)合力,且與司維拉姆相比藥物負(fù)擔(dān)要低的多[16]。

鈣敏感受體激動劑

臨床上目前最廣泛用于治療CKD-MBD的藥物為西那卡塞，作為擬鈣劑,可以提高甲狀旁腺鈣敏感受體對鈣的敏感性,降低血鈣、血磷和PTH水平,從而更好的控制繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)和CKD-MBD[17]。RCT研究提示西那卡塞加小劑量維生素D組的患者血管和心臟瓣膜鈣化的進(jìn)展更為緩慢[18]。

新一代擬鈣劑依替卡肽已于2017年在美國獲批用于治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。最新發(fā)表的RCT研究結(jié)果表明,依替卡肽可較好地控制患者的PTH,聯(lián)合活性維生素D治療有助于糾正低鈣血癥的發(fā)生,而聯(lián)合口服鈣劑可能有助于高磷血癥的控制[19]。2021年5月,中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心(CDE)公示,安進(jìn)(Amgen)在中國申報(bào)的新藥鹽酸依特卡肽注射液的上市申請已獲得CDE受理。

維生素D及其類似物

維生素D減輕動脈鈣化的機(jī)制主要涉及對于腎性骨病的治療和內(nèi)源性血管鈣化抑制劑的修復(fù)[20]。雖然CKD患者普遍存在活性維生素D的缺乏,但CKD患者體內(nèi)維生素D水平過高或者過低都增加血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn)[21]。OPERA試驗(yàn)結(jié)果提示,帕立骨化醇在降低CKD患者PTH水平的同時(shí)出現(xiàn)了明顯的血鈣升高,高鈣血癥發(fā)生率高[22]。目前而言,維生素D在CKD血管鈣化進(jìn)程中所扮演的角色和具體的機(jī)制尚無定論,在使用以維生素D為主的治療方案時(shí)需定期檢測患者的鈣、磷水平,避免患者鈣、磷異常。

雙膦酸鹽

雙膦酸鹽作為焦磷酸鹽類似物,可被破骨細(xì)胞攝取并抑制骨吸收所必需的酶,有效抑制鈣羥基磷灰石形成[23]。在透析人群中進(jìn)行的小樣本RCT研究發(fā)現(xiàn),口服依替膦酸鹽可有效抑制主動脈鈣化的進(jìn)展[24]。目前雙膦酸鹽在CKD血管鈣化中的療效有待進(jìn)一步前瞻性、大樣本RCT研究的驗(yàn)證。

SNF472

SNF472是肌醇六磷酸(又稱植酸)的六亞基鹽,可通過與羥基磷灰石晶體結(jié)合來抑制異位鈣化的發(fā)生與進(jìn)展[25]。兩項(xiàng)雙盲,安慰劑對照的Ⅰ期RCT研究結(jié)果均表明了SNF472在健康志愿者和血透患者中靜脈使用具有可接受的安全性和耐受性,并通過藥代動力學(xué)評估了SNF472抑制羥基灰石形成的能力,是鈣化防御和CKD心血管鈣化的潛在新型治療藥物[26-27]。針對鈣化防御患者的一項(xiàng)2期、開放標(biāo)簽、單臂、臨床試驗(yàn)研究結(jié)論表明SNF472的耐受性良好,從基線到第12周在傷口愈合、疼痛和生活質(zhì)量方面均有改善[28],基于該研究成果,2019年12月美國FDA批準(zhǔn)其為治療鈣化防御的孤兒藥。而最新發(fā)表(2020年)在《Circulation》上的大型雙盲、安慰劑對照的2b期RCT研究按照1∶1∶1納入血液透析患者即SNF472 300 mg組92例,SNF472 600 mg組91例,安慰劑組91例,通過CT評估各組患者經(jīng)52周治療后冠狀動脈及其他心血管的鈣化進(jìn)展,結(jié)果表明,相較于安慰劑,SNF472延緩了血液透析患者的冠狀動脈鈣化和主動脈瓣鈣化的進(jìn)展[29]。

表1 治療慢性腎臟病血管鈣化藥物的作用靶點(diǎn)和關(guān)鍵機(jī)制

治療CKD血管鈣化的其他藥物

一些研究發(fā)現(xiàn),血管鈣化發(fā)生的一個(gè)主要機(jī)制是內(nèi)源性血管鈣化抑制劑的丟失或不足,近年來明確了越來越多的抑制劑如胎球蛋白A、焦磷酸鹽、骨橋蛋白、骨保護(hù)素、基質(zhì)γ-羧基谷氨酸蛋白(MGP)等,相關(guān)的體內(nèi)研究證明了它們與CKD血管鈣化的進(jìn)程顯著相關(guān)。

胎球蛋白 A 是一種循環(huán)中的鈣化抑制劑,在血漿中含量豐富,主要由成人肝臟產(chǎn)生,可以與血清中的鈣、磷結(jié)合,形成小的“鈣化顆?！?并進(jìn)一步被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除;此外,可抑制羥磷灰石前體(堿性磷酸鈣)的初始形成和沉淀,但并不能溶解已經(jīng)形成的堿性磷酸鈣。在透析患者中發(fā)現(xiàn),血清胎球蛋白 A 的濃度與CT評估的冠狀動脈鈣化嚴(yán)重程度之間呈負(fù)相關(guān)[30]。MGP是一種維生素K依賴性蛋白,在動脈和骨骼中高度表達(dá),經(jīng)維生素K羧化的MGP可抑制羥基磷灰石的形成,同時(shí)還可以抑制平滑肌細(xì)胞的凋亡及其向成骨細(xì)胞的分化[31]。來自83例CKD 3～5期患者的橫斷面研究顯示血漿MGP水平與血管鈣化顯著相關(guān)[32]。但最新的RCT研究表明在CKD 3b～4期患者群體中予以補(bǔ)充維生素K2一年的治療組與對照組之間血管鈣化指標(biāo)無顯著差異[33]。因此,上述基于內(nèi)源性血管鈣化抑制劑為基礎(chǔ)開發(fā)的治療藥物在臨床是否能起到確切的療效,不僅需要理論的支持,還需要在確保安全性的基礎(chǔ)上有大規(guī)模、高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)進(jìn)行評估和驗(yàn)證。此外,還有一些藥物近年來的臨床研究有著積極的結(jié)果。一項(xiàng)納入了125例CKD 3～4期患者的RCT研究,將患者隨機(jī)分為一氧化鎂組或?qū)φ战M,經(jīng)過2年隨訪,經(jīng)中期分析提前終止研究,結(jié)果顯示,MgO組冠狀動脈鈣化評分明顯低于對照組(11.3%vs39.5%)[34];迪諾單抗則在嚴(yán)重高轉(zhuǎn)化性骨病中可能具有延緩冠狀動脈鈣化進(jìn)展并逆轉(zhuǎn)骨量減少的臨床效果[35]。

因此,盡管目前還沒有公認(rèn)的CKD血管鈣化的有效治療方案,但是多種新型藥物都聚焦在抑制早期鈣磷結(jié)晶形成或降解已形成的羥基磷灰石上。而我們的觀點(diǎn)也認(rèn)為對于CKD血管鈣化患者,在運(yùn)用西那卡塞等藥物控制鈣、磷及PTH水平的同時(shí),聯(lián)合羥基磷灰石抑制劑如SNF472、雙膦酸鹽等可以起到更好的療效。隨著對疾病機(jī)制的深入探索以及各類藥物研發(fā)和臨床試驗(yàn)的推進(jìn),CKD血管鈣化治療的前景仍然值得期待。