魏桂玲 葉 紅 石彩鳳 陶 玲 許方方 曹紅娣 楊俊偉

近年來,血漿置換的技術模式不斷更新,由初始的單膜血漿置換(TPE)發(fā)展至雙重血漿置換(DFPP)。TPE在丟棄體內(nèi)含有高水平致病因子血漿的同時需要補充同等體積的血漿或白蛋白。由于TPE需要耗費大量血制品,同時存在血制品過敏等風險,臨床廣泛應用受到一定限制。DFPP可根據(jù)致病物質分子量大小選擇不同孔徑的血漿成分分離器,選擇性清除血漿中大分子致病物質,保留相對分子質量較小的正常成分,故DFPP不依賴大量血制品,同時可增加高致病性抗體的清除率,臨床具有更好的應用前景[1]。

高脂血癥是指血液中一種或多種脂質成分異常增加, 如血清總膽固醇(TC) 或三酰甘油(TG) 水平過高和(或)血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C) 水平過低[2]。既往研究顯示DFPP可迅速降低家族性高膽固醇血癥患者的血清TC,安全性高[3-4]。隨著人們生活方式及飲食結構的變化,高三酰甘油血癥患者逐漸增多,易導致急性胰腺炎、心腦血管意外等嚴重并發(fā)癥?？焖俳档脱錞G水平也成為脂源性急性胰腺炎治療的重要措施之一。重度高三酰甘油血癥(HTG)指血清TG>1 000 mg/dl(11.3 mmol/L),成人發(fā)病率約為0.4%[5]。傳統(tǒng)意義上降脂治療主要依賴他汀類、貝特類降脂藥,降脂作用緩慢且存在肝損害等風險。HTG是我國最常見的脂質代謝異常,藥物保守治療達標率不高。因此,本研究擬通過回顧性分析DFPP在難治性HTG患者中的療效及安全性,為難治性HTG的治療提供一定的參考依據(jù)。

對象和方法

研究對象2016年1月至2020年6月在南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院腎臟病中心因難治性高脂血癥行DFPP治療的患者。

難治性高脂血癥診斷標準: 慢性HTG患者,經(jīng)過降脂藥物保守治療三月后,血清TG>5.6 mmol/L;診斷急性膽源性胰腺炎患者,入院保守治療24h后,血清TG>5.6 mmol/L。

研究方法

DFPP方案 簽署知情同意書后予中心靜脈留置雙腔導管或股靜脈穿刺作為血管通路,采用 Plasauto IQ21(日本,旭化成)血液凈化裝置,低分子肝素抗凝[首劑15～20 IU/kg,追加量5～10 IU/(kg·h)],治療過程中使活化凝血時間延長1.0～1.5倍以上。一級細胞成分分離器為OP-08W(旭化成),二級成分分離器為EC-50W(旭化成)。血流量設置為120～150 ml/min,一級濾器血漿分離流量為30～40 ml/min,二級濾器再循環(huán)流量為60 ml/min,棄漿速度為5 ml/min。處理血漿達1.5倍血漿容量時即結束治療。單次治療過程中共補充人血白蛋白10g(圖1)[6]。

圖1 難治性高脂血癥雙重濾過血漿置換模式圖[6]

觀察指標

有效性指標 主要觀察指標包括治療前、后血清TG、TG、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平;次要觀察指標包括治療前、后血清免疫球蛋白、血清白蛋白、球蛋白、纖維蛋白原水平。

安全性指標 治療過程中觀察患者的生命體征(如心率、血壓、呼吸、脈搏等),以及低血壓、過敏反應、導管感染、出血等不良反應。

計算公式單次治療下降百分率(R)=(1-治療后濃度/治療前濃度)×100%;血漿容量(PV,ml)=[1-紅細胞壓積(Hct)]×[b+(c×體重kg)],b值:男性為1 530,女性為864,c值:男性為41,女性為47.2。

統(tǒng)計學方法采用《SPSS 16.0》軟件包進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以均數(shù)±標準差或中位數(shù)表示; 計量資料以百分率或構成比表示,自身前后比較采用配對t檢驗;P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

患者的一般臨床特征11例難治性高脂血癥患者共接受25例次DFPP治療,其中男性9例(81.8%)、女性2例(18.2%),平均年齡為(44.0±3.0)歲,首發(fā)病以急性胰腺炎最常見(5例,45.5%),其次為2型糖尿病(3例,27.3%),膜性腎病、妊娠狀態(tài)、家族遺傳性高脂血癥各1例(9.1%)。中心靜脈留置雙腔導管9例,股靜脈穿刺2例。

DFPP治療的有效性評估主要觀察指標:單次DFPP治療后TC、TG、LDL-C、HDL-C均顯著下降(P<0.05,表1、圖2)。DFPP治療前、后TC分別為12.8±1.5 mmol/L和6.2±0.8 mmol/L,下降率50.8%±15.2%; TG分別為28.5±5.2 mmol/L和9.6±1.7 mmol/L,下降率61.2%±16.2%;LDL-C為2.2±0.2 mmol/L和1.2±0.1 mmol/L,下降率44.5%±21.8%;HDL-C為0.9±0.09 mmol/L和 0.6±0.05 mmol/L,下降率31.2%±21.6%(表1、圖2)。

表1 雙重濾過血漿置換治療前后實驗室指標變化

圖2 雙重血漿置換治療前后血脂水平的變化

次要觀察指標 DFPP對血清白蛋白、免疫球蛋白IgG無明顯影響,而免疫球蛋白IgA、IgM顯著下降,下降率為46.4%±16.3%,54.3%±22.5% (P<0.01)(表1、圖3)。DFPP對IgM的清除,單次治療下降率>50%,與TC、TG的降低水平一致。

DFPP治療的安全性DFPP治療過程順利,治療及后期隨訪中均未發(fā)生低血壓、呼吸困難、感覺異常、導管感染、出血、血栓等不良反應事件。DFPP治療前后血小板無明顯下降(P>0.05)。纖維蛋白原、球蛋白治療后較治療前下降,下降率分別為41.8%±18.7%、24.3%±15.6%(P<0.05),但仍在安全范圍,且患者在次日基本恢復至治療前水平(圖3、4)。

圖3 雙重濾過血漿置換治療前后Alb、Glb、CRP及PLT的變化

隨訪情況11例患者平均隨訪觀察24.8±15.7月。其中病例1～3在門診規(guī)律隨診,定期復查血脂,根據(jù)TG水平定期行DFPP治療。病例4-10分別以急性胰腺炎、2型糖尿病起病,單次行DFPP治療可迅速降低TG,動態(tài)監(jiān)測TG無明顯反彈,目前通過飲食、藥物控制,監(jiān)測TG在目標范圍,未再行DFPP治療。病例11為妊娠期女性,以急性胰腺炎起病,檢查發(fā)現(xiàn)重度HTG,予DFPP治療兩次,產(chǎn)后多次復查TG正常(表2)。

圖4 雙重血漿置換治療前后免疫球蛋白及Fib的變化

表2 11例難治性高脂血癥患者隨訪情況

討 論

血脂異常是最常見的代謝性疾病之一,與動脈粥樣硬化型心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關。LDL-C水平升高是心血管事件的獨立危險因素。他汀類藥物可以有效降低LDL-C并降低心血管事件的發(fā)生率。然而,盡管對心血管疾病傳統(tǒng)危險因素的綜合控制已經(jīng)取得成效,經(jīng)過積極的針對傳統(tǒng)危險因素的治療,如肥胖、高血糖、高膽固醇血癥等,患者仍存在發(fā)生大血管及微血管事件的風險,該類風險與諸多因素相關。HTG作為我國最常見的血脂異常,與心血管疾病風險的相關性值得重視。此外,值得警惕的是,HTG已經(jīng)成為我國急性胰腺炎的第二大常見病因。當血清TG>5.6 mmol/L時,除了心血管疾病風險增加外,急性胰腺炎風險亦明顯增高。與其他病因引起的急性胰腺炎相比,HTG誘發(fā)的胰腺炎具有易重癥化和易復發(fā)等特點[7-9]。

多項研究均已證實,HTG與心血管疾病風險增加密切相關,是心血管疾病的獨立危險因素。在LDL-C達標的情況下,應積極控制TG水平。而在2型糖尿病患者中,HTG與糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展相關,是糖尿病微血管病變的重要危險因素。貝特類藥物可以有效降低TG并升高HDL-C,單用或與他汀聯(lián)用可有效改善血脂異常。我國HTG患病率高,經(jīng)他汀類和貝特類藥物治療后仍有大量的患者TG未達標,且部分患者因不良反應增加而不能耐受藥物治療[10]。

血漿置換治療HTG的報道并不少見,尤其是HTG誘發(fā)的重癥急性胰腺炎。早期病例報道顯示,血漿置換能快速降低TG水平并緩解臨床癥狀。近期的系統(tǒng)性綜述也表明,大多數(shù)HTG性胰腺炎患者在經(jīng)過1-2次血漿置換后血清TG平均下降85.4%,同時伴有臨床癥狀或實驗室指標的改善。ASFA最新指南已經(jīng)將HTG性胰腺炎列為血漿置換的III類適應證。盡管尚無足夠的RCT證據(jù)支持它是治療HTG相關性胰腺炎的最佳方案,但臨床上可以個體化選擇應用。既往研究顯示DFPP能夠選擇性的去除HTG患者血脂成分而不需要血漿,迅速降低血清TG水平,加快腹痛癥狀的緩解并縮短住院時間[7-9],而DFPP治療HTG也是成功治療脂源性胰腺炎的關鍵[11-12]。

本研究發(fā)現(xiàn),單次DFPP治療后血清TG平均下降率為61.2%,TC平均下降率為50.8%,證實了DFPP治療HTG的有效性。我們的研究結果與Kyriakidis等[13]和Syed等[14]的結果一致,他們發(fā)現(xiàn)在起病后48h內(nèi)進行DFPP治療可顯著降低TG水平(P<0.05)。此外,我們也發(fā)現(xiàn)在DFPP治療前后血清白蛋白較前無明顯下降,一方面跟我們選擇EC50濾器相關,另一方面考慮與治療過程中補充人血白蛋白相關。

因此,DFPP能快速降低難治性高脂血癥患者的TC和TG水平,改善脂質代謝紊亂,安全性高[15-17]。DFPP治療的不良反應仍有報道,以低血壓、呼吸困難、感覺異常、血管通路導致的血栓、感染事件最為常見[1]。本研究中未發(fā)現(xiàn)上述相關不良事件,進一步提示DFPP在該類人群中應用的安全性。然而,本研究為小樣本回顧性觀察研究,在隨訪過程中僅觀察了單次DFPP治療的效果。對于DFPP是否能夠改善難治性HTG患者的長期預后,尚需大樣本隨機對照臨床試驗的證實。