黃忠仕，仇儀英，彭佳華，陸億，李軍

(1. 右江民族醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，廣西 百色 533000；2. 右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，廣西 百色 533000；3. 廣西百色市人民醫(yī)院，右江民族醫(yī)學(xué)院附屬西南醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣西 百色 533000；4. 右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣西 百色 533000)

自2019年12月在中國武漢首次描述嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)引起的疾病爆發(fā)以來，該病已在全世界廣泛流行，成為一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生健康問題[1]。這種具有高度傳染性的新型冠狀病毒病，也稱為2019年冠狀病毒病(COVID-19)。SARS-CoV-2能引起快速和嚴(yán)重的急性呼吸窘迫，這類患者死亡率很高[2]。SARS-CoV-2感染的早期臨床癥狀廣泛而多樣，并具有很強(qiáng)的個(gè)體差異，包括無癥狀感染、輕度上呼吸道疾病和嚴(yán)重病毒性肺炎，和(或)伴有嚴(yán)重的呼吸窘迫和低氧血癥，甚至死亡[3-5]。許多患者因癥狀明顯的肺炎住院。病例數(shù)的快速增長，尤其是重癥或死亡患者，給衛(wèi)生系統(tǒng)帶來了巨大挑戰(zhàn)，特別是在COVID-19病例持續(xù)增加的一些發(fā)展中國家。雖然全世界的醫(yī)學(xué)科學(xué)家每天都在積累和更新COVID-19的相關(guān)知識，以提高我們對該病的更全面的認(rèn)知，但即便如此，臨床醫(yī)生在救治COVID-19的過程中，仍面臨很多困難和挑戰(zhàn)[6-8]。早期識別高危 COVID-19病例并進(jìn)行及時(shí)的干預(yù)，可能是該疾病臨床管理的關(guān)鍵因素。了解COVID-19危重患者的危險(xiǎn)因素，可提前預(yù)測發(fā)展為重癥患者的臨床軌跡，將重癥管理窗口前移，優(yōu)化這些患者的臨床管理，對降低死亡率和優(yōu)化醫(yī)療資源分配，具有重要的臨床意義[9-11]。筆者在援助湖北省武漢市抗擊新冠肺炎疫情工作期間，收集并分析了2020年2月25日—3月20日在武漢市中心醫(yī)院后湖院區(qū)的3個(gè)COVID-19救治單元收治的部分COVID-19患者的病歷資料，筆者分析了重癥和非重癥COVID-19患者的臨床特征，比較了他們的臨床和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)。研究的主要目的是表征重癥COVID-19患者的臨床特征，總結(jié)和確定發(fā)展為嚴(yán)重COVID-19的危險(xiǎn)因素，以幫助臨床醫(yī)生在COVID-19臨床管理過程中做出及時(shí)有效的臨床決策和干預(yù)。

1 資料和方法

1.1倫理、同意和許可 本研究得到了右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)(YYFY-LL-2021-01)。由于所有的數(shù)據(jù)都是回顧性和匿名收集，并且遵循當(dāng)前個(gè)人信息保護(hù)的相關(guān)法律法規(guī)，所以放棄了知情同意。

1.2患者入組和數(shù)據(jù)收集 我們納入了2020年2月25日—3月20日在武漢市中心醫(yī)院后湖院區(qū)的3個(gè)COVID-19救治單元收治的18歲或以上，確診為COVID-19的83例患者。我們將醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)中符合條件的患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、流行病學(xué)信息、臨床表現(xiàn)和臨床結(jié)果等登記到病例記錄表上。包括血液分析、血?dú)夥治?、C反應(yīng)蛋白、凝血試驗(yàn)、心肌酶、臨床化學(xué)和淋巴細(xì)胞亞群在內(nèi)的實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果也從記錄中提取并記錄。

1.2.1重癥COVID-19患者的診斷標(biāo)準(zhǔn) ①呼吸窘迫(≥30 次/分鐘)；②靜止時(shí)氧飽和度≤93%；③動脈氧分壓(PaO2)/吸入氧分壓(FiO2)≤39.90 kPa；④需要機(jī)械通氣的呼吸衰竭；⑤出現(xiàn)膿毒性休克；⑥需要ICU監(jiān)護(hù)的器官功能衰竭。表現(xiàn)出以上一種或多種情況的患者被歸類為患有嚴(yán)重的COVID-19。

1.2.2非重癥COVID-19患者的診斷標(biāo)準(zhǔn) 不符合上述標(biāo)準(zhǔn)的患者被劃分為輕度或中度COVID-19病例，并被稱為“非重癥”病例，作為分層分析的類別，以便在我們的數(shù)據(jù)分析中明確區(qū)分COVID-19的非重癥和嚴(yán)重病例。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Python 3.7和SPSS 26.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)量資料符合偏態(tài)分布，數(shù)據(jù)用M(P25～P75)表示，采用兩獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。對有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的單因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，引入水平為0.05，剔除水平為0.10，建立回歸方程，篩選出與重癥COVID-19相關(guān)的危險(xiǎn)因素；用ROC曲線分析評價(jià)這些危險(xiǎn)因素對重癥COVID-19的預(yù)測能力。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1COVID-19患者入院時(shí)的臨床特征 83例患者中男36例(43.37%)，女47例(56.63%)，年齡中位數(shù)為62.0歲，共5例(6.02%)死亡。按疾病嚴(yán)重程度描述了入院時(shí)患者的特征，72例(86.75%)患者為無癥狀/輕度/中度，11例(13.25%)患者為重癥或危重癥。重癥組患者年齡大于非重癥組(P<0.05)，氣喘、其他基礎(chǔ)疾病比例多于非重癥組(P<0.05)。兩組性別、咳嗽、消化道癥狀、全身酸痛不適、高血壓或冠心病、腦血管病、糖尿病、慢性呼吸系統(tǒng)基礎(chǔ)病、吸煙史、入院體溫、意識障礙、入院MAP、SPO2、主訴癥狀至首診時(shí)間及癥狀出現(xiàn)至入院時(shí)間等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 COVID-19患者臨床特征比較

2.2實(shí)驗(yàn)室參數(shù)、影像學(xué)結(jié)果和臨床結(jié)局 兩組患者在白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞比率、淋巴細(xì)胞比率、肌酸激酶(CK)、總膽紅素(TBL)、肌酐(CR)、乳酸(LAC)、動脈血?dú)庋醴謮?PO2)、CD8、CD4/CD8比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；影像學(xué)方面，兩組患者在肺磨玻璃影(GGO)分布、基礎(chǔ)病影像表現(xiàn)、入院是否有影像加重過程、是否合并細(xì)菌感染、是否長期使用ARB類藥物比較差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而兩組患者在淋巴細(xì)胞總數(shù)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、乳酸脫氫酶(LDH)、白蛋白(ALB)、尿素氮(BUN)、血?dú)釶H值、血?dú)舛趸挤謮?PCO2)、降鈣素(PCT)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)、自然殺傷細(xì)胞(NK)、CD19、雙肺彌漫性磨玻璃樣病變發(fā)生率、肺實(shí)變或胸腔積液發(fā)生率、入院抗生素使用率、抗病毒藥物使用率、免疫類藥物使用率、新發(fā)呼吸困難或呼吸頻率>30次/分、高流量吸氧使用率、機(jī)械通氣使用率、死亡率、住院天數(shù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2、表3。重度/危重癥病例在實(shí)驗(yàn)室檢測方面更可能表現(xiàn)性為炎癥相關(guān)指標(biāo)：C反應(yīng)蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)，器官功能指標(biāo)：CK、BUN的升高；而重癥/危重癥病例的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清白蛋白值較低。重癥病例在影像學(xué)表現(xiàn)上可能多表現(xiàn)為彌漫性磨玻璃樣病變；在臨床管理方面，重癥病例則更可能表現(xiàn)為使用更多的支持性治療措施和藥物，包括高流程吸氧、機(jī)械通氣、抗生素、抗病毒藥物以及糖皮質(zhì)激素。臨床結(jié)局上的差異主要表現(xiàn)在重癥患者住院時(shí)間的延長和更高的死亡率。

表2 COVID-19患者影像學(xué)特征、臨床管理和結(jié)局比較

表2(續(xù)) COVID-19患者影像學(xué)特征、臨床管理和結(jié)局比較

表3 COVID-19患者實(shí)驗(yàn)室結(jié)果比較

表3(續(xù)) COVID-19患者實(shí)驗(yàn)室結(jié)果比較

2.3重癥COVID-19的危險(xiǎn)因素 根據(jù)表1、2、3分析，結(jié)合臨床實(shí)踐，考慮有一些變量在臨床上存在強(qiáng)烈的相關(guān)性，可能造成共線性等問題，因此我們只選擇臨床上最容易獲得的指標(biāo)：年齡、氣喘、CRP、淋巴細(xì)胞總數(shù)為自變量，以是否病情加重或入ICU為因變量，納入二元Logistic回歸分析，建立回歸方程并計(jì)算模型的預(yù)測概率值。結(jié)果顯示年齡，淋巴細(xì)胞減少以及高CRP是影響COVID-19進(jìn)展為重癥的三個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，年齡、CRP為危險(xiǎn)因素，淋巴細(xì)胞總數(shù)為保護(hù)因素。敏感性分析表明，在沒有缺失數(shù)據(jù)的完整案例的基礎(chǔ)上，只有以上三個(gè)變量的邏輯回歸模型中，它們?nèi)匀痪哂薪y(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4。

表4 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.4預(yù)測能力評價(jià) 我們采用ROC曲線分析比較與重癥COVID-19相關(guān)的3個(gè)危險(xiǎn)因素(年齡、CRP、淋巴細(xì)胞總數(shù))及Logistic回歸模型預(yù)測概率對重癥COVID-19的診斷能力，并進(jìn)行檢驗(yàn)后的兩兩比較，見圖1、見表5。結(jié)果顯示只有模型預(yù)測概率的診斷能力優(yōu)于年齡，其他指標(biāo)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表6。這再次表明年齡、高CRP、淋巴細(xì)胞總數(shù)減少是重癥COVID-19獨(dú)立危險(xiǎn)因素，即使是采用單指標(biāo)診斷，對預(yù)測重癥COVID-19仍有較可靠的診斷價(jià)值和臨床實(shí)用性。

圖1 年齡、CRP、淋巴細(xì)胞、預(yù)測概率的ROC曲線

表5 淋巴細(xì)胞、預(yù)測概率、CRP、年齡的ROC曲線下方的區(qū)域

表6 ROC曲線下的成對樣本區(qū)域差異比較

3 討論

本研究是根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的標(biāo)準(zhǔn)，通過實(shí)時(shí)逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT-qPCR)檢測，從83例診斷為COVID-19的患者的醫(yī)療記錄中收集數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。由于該隊(duì)列的患者是在疫情爆發(fā)早期，醫(yī)療資源低下的情況下入院，鑒于當(dāng)時(shí)的條件，醫(yī)療機(jī)構(gòu)可能優(yōu)先收治病情較重或具有更高惡化風(fēng)險(xiǎn)的老年患者，因此本隊(duì)列患者的年齡較大，這提示COVID-19感染可能具有年齡依賴性，在我們的這項(xiàng)研究中，重癥組具有更大的年齡，提示老年可能是重癥COVID-19的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這些發(fā)現(xiàn)與最近發(fā)表的研究結(jié)果一致，Zhang XY等[12]研究報(bào)道稱年齡是老年人發(fā)生 COVID-19 嚴(yán)重或危急事件的危險(xiǎn)因素。Matusiak M等[13]研究表明老年是COVID-19不良結(jié)局的重要危險(xiǎn)因素。COVID-19患者住院軌跡取決于年齡，有研究報(bào)道年齡與COVID-19死亡率之間呈指數(shù)相關(guān)，超過三分之一的老年人過度死亡風(fēng)險(xiǎn)是由較差的肺功能、高血壓、肌肉無力和多個(gè)原因?qū)е碌?。在年齡較大的患者中，這些因素更常見，并且老年重癥患者可能面臨更高的營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，這與更高的COVID-19死亡率有關(guān)[14-17]。令人意外的是我們在本研究中發(fā)現(xiàn)潛在的基礎(chǔ)疾病如慢性呼吸系統(tǒng)疾病、心血管疾病、高血壓、糖尿病等，在重癥與非重癥組之間的分布并無差異。這種發(fā)現(xiàn)與索濤等[18]在關(guān)于合并慢性基礎(chǔ)疾病的COVID-19患者的臨床特征及轉(zhuǎn)歸的研究報(bào)道不一致。我們認(rèn)為加強(qiáng)對老年COVID-19患者的臨床管理可以減少更多重癥比例的發(fā)生。

我們還發(fā)現(xiàn)與非重癥患者相比，重癥的COVID-19患者的CRP明顯升高。大多數(shù)的重癥患者表現(xiàn)出更高的CRP值。在嚴(yán)重的COVID-19患者中，CRP在CT發(fā)現(xiàn)前明顯升高，更重要的是CRP與疾病進(jìn)展有關(guān)[19-20]。CRP被認(rèn)為是最敏感的急性期反應(yīng)物之一，在發(fā)生炎癥時(shí)會在人體血液中迅速增加，導(dǎo)致CRP水平顯著升高的原因很多，但感染是最常見的，尤其是在 CRP水平較高時(shí)，感染和其他原因之間的CRP分布存在顯著差異[21]。本研究中的重癥病例表現(xiàn)出明顯高于非重癥患者的血清CRP水平，這表明 CRP可能是 COVID-19患者疾病加重的血清標(biāo)志物。Logistic 回歸分析中發(fā)現(xiàn)CRP與疾病進(jìn)展有關(guān)，因此，我們認(rèn)為即使其他臨床表現(xiàn)或指標(biāo)不符合重癥標(biāo)準(zhǔn)，也應(yīng)充分監(jiān)測和治療具有高水平CRP的COVID-19 患者。

另外，在本研究中我們看到重癥患者的淋巴細(xì)胞水平明顯低于非重癥組的患者，很多研究中心也有相同的發(fā)現(xiàn)。淋巴細(xì)胞減少癥是血液中淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低的病癥[19，22-23]。盡管在 COVID-19發(fā)病時(shí) T 細(xì)胞最初可能會增加，但這些患者的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)往往較低，與COVID-19嚴(yán)重程度增加相關(guān)。有研究[24]證明死于COVID-19的患者的淋巴細(xì)胞水平明顯低于幸存者。淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低可能源于興奮的淋巴細(xì)胞死亡。SARS-CoV-2 感染中病毒的持續(xù)存在可能會誘導(dǎo) T 細(xì)胞凋亡，許多促凋亡分子如FasL、TNF-α 和 TRAIL 在其他病毒感染性疾病中上調(diào)，如慢性丙型肝炎病毒，其主要機(jī)制可能是通過內(nèi)在和外在途徑促進(jìn)免疫細(xì)胞死亡[25]。因此，積極探索抗病毒治療對重癥COVID-19的作用，可能是一個(gè)有前景的治療方向。

本研究有幾個(gè)局限性。首先，這是一項(xiàng)回顧性研究，基于當(dāng)時(shí)的醫(yī)療條件、醫(yī)療資源、衛(wèi)生政策等可能影響收治患者的年齡分布，如在低資源的條件下醫(yī)院可能優(yōu)先收治病情較重的老年患者，造成納入本研究的患者年齡較大，存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)；第二，患者數(shù)量少限制了本研究結(jié)論的穩(wěn)定性。例如，在單變量回歸分析中，我們發(fā)現(xiàn)較多指標(biāo)可能與疾病進(jìn)展有關(guān)，但在多變量分析中只剩年齡、CRP、淋巴計(jì)數(shù)仍有意義。這些指標(biāo)需要更大樣本量進(jìn)一步的分析和驗(yàn)證；第三，我們不能排除除本研究中考慮的因素之外還有其他因素驅(qū)動或抑制重癥COVID-19疾病發(fā)展的可能性。COVID-19患者從非重癥發(fā)展到重癥的臨床特征仍需進(jìn)一步研究和探索。

總之，年齡、高CRP、淋巴細(xì)胞減少是重癥COVID-19的危險(xiǎn)因素，臨床醫(yī)生在COVID-19的臨床管理中應(yīng)更多的關(guān)注淋巴細(xì)胞減少癥和高CRP的老年患者，以便在住院早期預(yù)測嚴(yán)重的 COVID-19。