劉玥，李永平

(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科，鄭州 450052；2.中山大學(xué)中山眼科中心，中山大學(xué)眼科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣州 510060)

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma，RB)是常見的兒童惡性腫瘤，早期發(fā)現(xiàn)、早期治療可以獲得良好的療效[1]。RB的診斷依據(jù)包括患者年齡、視網(wǎng)膜占位、B超發(fā)現(xiàn)強(qiáng)光斑、聲學(xué)衰減[2]和CT發(fā)現(xiàn)鈣化斑[3]等。盡管RB的鈣化灶有臨床特異性，但仍有將近3%的RB患者沒(méi)有鈣化灶[4]，另外同為白瞳癥的Coats病在CT上也會(huì)出現(xiàn)不典型的鈣化影[5]，這些都增加了診斷的難度。上世紀(jì)RB的診斷主要依靠臨床特征和影像學(xué)檢查，誤診率將近20%[6-7]。隨著臨床經(jīng)驗(yàn)的積累和技術(shù)的進(jìn)步，國(guó)內(nèi)外對(duì)RB的認(rèn)識(shí)逐漸加深，誤診率逐年降低，2014年Chawla在280個(gè)RB患者中僅發(fā)現(xiàn)4例誤診[8]。但考慮到RB的發(fā)病率，誤診患者的絕對(duì)數(shù)量依然可觀，RB的基因檢測(cè)技術(shù)、高通量測(cè)序技術(shù)、房水cf DNA和羊水DNA分析技術(shù)等尚不成熟[1]，細(xì)針穿刺、組織活檢有可能增加腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。因此，總結(jié)RB誤診病例的臨床特點(diǎn)，盡可能降低誤診率仍是當(dāng)前眼科醫(yī)生需要重點(diǎn)開展的工作。國(guó)內(nèi)關(guān)于RB誤診的報(bào)道并不少見，但多為病例報(bào)告，缺乏基于大樣本的誤診率分析，也缺乏對(duì)誤診病例臨床和病理共性的總結(jié)。本研究以近20年中山大學(xué)中山眼科中心病理庫(kù)存放的與RB相關(guān)的病理標(biāo)本為基礎(chǔ)，利用大樣本分析RB的誤診率，總結(jié)誤診病例的臨床、病理特點(diǎn)和鑒別要點(diǎn)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

回顧分析2003年1月至2018年12月中山眼科中心病理庫(kù)中存放的眼球標(biāo)本，挑選臨床及病理資料完備且術(shù)前臨床診斷或者術(shù)后病理診斷二者中至少一項(xiàng)為RB的標(biāo)本。比對(duì)臨床診斷與術(shù)后病理診斷，篩選出診斷不一致病例列為誤診病例。本研究遵循《赫爾辛基宣言》，符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)原則，獲得了中山眼科中心醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，豁免患者簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)病理診斷與臨床診斷不一致；2)病理診斷或者臨床診斷必須有一個(gè)是RB；3)雙眼球摘除患者選取首先手術(shù)眼的數(shù)據(jù)納入統(tǒng)計(jì)。

按照0～2歲；＞2～4歲；＞4歲分為三組，對(duì)比不同年齡組患者的誤診率。

1.2 方法

調(diào)閱納入病例的臨床資料，統(tǒng)計(jì)患者的年齡、性別、主訴、發(fā)病經(jīng)過(guò)、臨床體征及癥狀、輔助檢查結(jié)果等臨床信息，并重新閱讀病理切片，總結(jié)其臨床特點(diǎn)、影像學(xué)和病理學(xué)特征。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 18.0軟件包，對(duì)于符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示。比較誤診患者平均年齡是否與總體發(fā)病年齡一致，采用單樣本t檢驗(yàn)；比較不同年齡組間誤診率采用卡方檢驗(yàn)；不同誤診類型間年齡比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 誤診病例基本情況

共有臨床、病理診斷與RB 相關(guān)標(biāo)本563 例(577眼)，年齡(2.46±2.17)歲，其中雙眼RB患者共62例，所有雙眼患者中14例行雙眼球摘除，其余48例單眼摘除，另外一眼行保眼治療。納入研究范圍的誤診病例除1例三側(cè)RB外，均為單眼患者，且所有誤診病例均為單眼球摘除，合計(jì)誤診病例22例(22眼)，占所有病例的3.91%。誤診病例年齡(8.25±6.93)歲，與樣本總體平均年齡相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.919，P=0.001)。從低齡到高齡，三組患兒分別誤診5例(5眼，1.54%)，5例(5眼，2.72%)和12例(12眼，21.82%)，誤診率組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=52.505，P＜0.001)，尤其是＞4歲組，誤診率遠(yuǎn)高于其他年齡組患兒(圖1)。

2.2 誤診病例分析

誤診病例按照臨床診斷和病理診斷之間的關(guān)系可分為RB-Coats組，12例(12眼)；RB-其他腫瘤組，5例(5眼)；RB-眼內(nèi)炎組5例(5眼)，患者基本信息見表1。

2.2.1 Coats-RB 誤診病例

二者相互誤診病例共12例，臨床共性是病理切片檢查都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的鈣化(表2)。二者其他有意義的臨床差異還包括Coats誤診為RB患者普遍存在嚴(yán)重的角膜水腫，虹膜新生血管，尤其是10例此類誤診患者均存在視網(wǎng)膜脫離，而RB誤診為Coats的患者無(wú)1例視網(wǎng)膜脫離。另外，病理診斷為Coats的患者平均年齡大于病理診斷為RB的患者，但差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.099，P=0.298)。

表2 RB誤診病例臨床及病理特點(diǎn)Table 2 Clinical and pathological features of RB misdiagnosis cases

2.2.2 其他腫瘤-RB 誤診病例

其他腫瘤臨床誤診為RB患者2例，RB臨床誤診為其它腫瘤患者3例，前者平均年齡小于后者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=11.015，P=0.005，表1)。2例其他腫瘤誤診為RB中，1例是視網(wǎng)膜血管瘤，1例是睫狀體間質(zhì)瘤。前者玻璃體腔可見到陳舊性積血，后者B超顯示腫瘤主要位于赤道前(圖2)，同時(shí)二者都沒(méi)有明顯的鈣化以及明顯游離的黃白色顆粒狀腫瘤團(tuán)塊。3例臨床將RB誤診為其他腫瘤的病例，患者年齡都＞17歲，同時(shí)都伴有角膜混濁和玻璃體混濁，是誤診的主要原因。3例標(biāo)本的病理特點(diǎn)包括存在大量的壞死，沒(méi)有明顯的鈣化，腫瘤細(xì)胞以小圓形細(xì)胞為主，細(xì)胞排列相對(duì)疏松，成條索樣，伴有嗜伊紅的細(xì)胞質(zhì)，同時(shí)腫瘤組織間隙可見大量新生血管及出血。其中最為特殊的1例是22歲患者，該患者2年前因垂體瘤行伽馬刀治療，后以轉(zhuǎn)移瘤收入院，右眼摘除后經(jīng)病理診斷確診為RB，臨床進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)左眼也存在IIRC-B組腫瘤，最終確診為三側(cè)性RB。

圖2 患者，女，2歲。以右眼瞳孔發(fā)白半年為主訴入院。入院檢查：視力不配合，指測(cè)眼壓T+1，結(jié)膜混合充血，角膜透明，前房深度正常，房閃(-)，瞳孔直徑4 mm，直接對(duì)光反射消失Figure 2 A 2-year-old female patient with chief complaint of right eye leukocoria.vision examination was noncooperation,intraocular pressure was T+1,mixed conjunctival congestion,transparent cornea and lens,normal anterior chamber depth,aqueous flare (-),pupil diameter was 4 mm,loss of pupillary reflex

表1 誤診病例基本信息Table 1 the baseline information of misdiagnosed cases

2.2.3 與眼內(nèi)炎癥混淆

臨床將RB誤診為眼內(nèi)炎2例，患者病理特點(diǎn)為腫瘤小，壞死明顯，沿視網(wǎng)膜表面和視網(wǎng)膜內(nèi)生長(zhǎng)。1例已明顯侵犯虹膜，玻璃體腔內(nèi)腫瘤沿鋸齒緣附近視網(wǎng)膜表面生長(zhǎng)約0.5 mm ×2 mm大小(圖3)。另1例前節(jié)未見炎癥反應(yīng)，但玻璃體腔可見大量白色混濁和鈣化。眼內(nèi)炎誤診為RB共3例，本組特點(diǎn)病史時(shí)間較長(zhǎng)，1例真菌性眼內(nèi)炎病史1年，陳舊性穿通傷病史5年，剩余1例眼內(nèi)非特異性炎癥病史較短只有1個(gè)月，但有明顯鈣化。本組均存在眼后節(jié)無(wú)法視及的情況，2例是因?yàn)榍胺砍鲅?例因晶狀體后增殖膜。本組患者年齡差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.315，P=0.281)。

圖3 患者，女，9歲。2005年因左眼紅痛伴視力下降3個(gè)月為主訴入院Figure 3 A 9-year-old female patient with chief complaint of ocular redness,pain and visual impairment on left eye about 3 months

3 討論

國(guó)外報(bào)道單眼RB患者誤診率高于雙眼患者[8-9]，在本研究中有1例患者為三側(cè)性RB，其余都是單眼患者，與國(guó)外報(bào)道相同。Robertson等[9]發(fā)現(xiàn)易與RB混淆的疾病有視網(wǎng)膜脫離，眼內(nèi)炎和永存原始玻璃體增生癥；Margo等[10]發(fā)現(xiàn)誤診的首要疾病是Coats病和不明病因的視網(wǎng)膜脫離；Huang等[6]認(rèn)為主要誤診病因包括視網(wǎng)膜脫離、Coats病以及感染性眼內(nèi)炎。本研究顯示Coats最易誤診為RB，誤診病例的臨床特點(diǎn)包括：CT檢查沒(méi)有鈣化灶，存在明顯的視網(wǎng)膜脫離，以及較為明顯的角膜水腫和虹膜新生血管。Coats的病理學(xué)基礎(chǔ)是血管周圍的慢性炎癥，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、變性，血管變窄甚至閉塞，使得血管壁囊樣擴(kuò)張，形成動(dòng)脈瘤以及大片無(wú)灌注區(qū)，因此Coats病患者會(huì)出現(xiàn)明顯的滲出性視網(wǎng)膜脫離，與RB相比更易出現(xiàn)虹膜新生血管導(dǎo)致眼壓升高。這提示對(duì)于4歲以上角膜水腫、玻璃體混濁且CT沒(méi)有發(fā)現(xiàn)鈣化，B超發(fā)現(xiàn)存在明顯視網(wǎng)膜脫離的患兒診斷為RB時(shí)一定要慎重。同樣對(duì)于沒(méi)有上述體征的患者，尤其是沒(méi)有視網(wǎng)膜脫離的患者，即便年齡＜4歲也不應(yīng)草率診斷為Coats，患者是RB的可能性更大。在本研究中誤診患者的另1個(gè)特點(diǎn)就是視力較差，患者家長(zhǎng)及臨床醫(yī)生對(duì)于這些患者的保眼治療意愿降低，近年無(wú)論RB還是Coats的治療都取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，臨床工作中應(yīng)當(dāng)更多的考慮保眼治療，疑難病例可以通過(guò)房水以及細(xì)針穿刺活檢等鑒別視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤[11]，努力降低誤診率。

RB與眼內(nèi)其他腫瘤的混淆也是誤診的重要原因。其他腫瘤誤診為RB共2例，臨床特點(diǎn)是年齡小，均為1歲左右幼兒，另外沒(méi)有典型的CT鈣化影和玻璃體游離腫瘤團(tuán)塊，這提示對(duì)于低齡幼兒，雖然RB是最常見惡性腫瘤，但如果臨床發(fā)現(xiàn)非典型體征，例如本研究中大量的玻璃體積血和瘤體主要位于赤道前等，要慎下RB的診斷。本研究還有3例RB誤診為其他腫瘤，本組臨床特點(diǎn)是年齡大，患者均大于17歲，與另外2例其他腫瘤誤診為RB患者比較，臨床差異在于虹膜新生血管和玻璃體渾濁，這可能與RB起源于視網(wǎng)膜，更易破壞視網(wǎng)膜導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血缺氧形成新生血管有關(guān)，也與RB組織疏松，瘤體容易在玻璃體形成大量壞死灶和腫瘤團(tuán)塊從而導(dǎo)致玻璃體渾濁有關(guān)。綜上，年齡是此類患者診斷的重要依據(jù)，但也往往成為干擾臨床醫(yī)生判斷的誤導(dǎo)因素，需要在認(rèn)真分析臨床特點(diǎn)尤其是虹膜新生血管、玻璃體游離腫瘤團(tuán)塊和CT鈣化灶的基礎(chǔ)上結(jié)合年齡判斷，單純年齡因素不應(yīng)成為診斷或者排除RB的依據(jù)。

RB也能引起非特異性炎癥反應(yīng)，因此RB與眼內(nèi)炎癥的混淆并不罕見。Margo等[10]在268例患者中發(fā)現(xiàn)2例患者誤診為眼內(nèi)炎(0.7%)，Kogan等[12]研究顯示眼內(nèi)炎誤診率為1.3%；Stafford等[13]發(fā)現(xiàn)6.6%的患者存在RB和眼內(nèi)炎之間的誤診。誤診的眼內(nèi)炎包括全眼球炎、視網(wǎng)膜炎、葡萄膜炎及感染性眼內(nèi)炎等。本組患者臨床特征差異不明顯，眼內(nèi)炎誤診為RB的3例患者中甚至有1例CT可見到鈣化灶，而RB誤診為眼內(nèi)炎的1例患者則是以眼前節(jié)炎癥反應(yīng)為主，這些都給診斷帶來(lái)的極大的困難。綜合分析患者的病史、全身合并癥、影像學(xué)和全身生化指標(biāo)是區(qū)別此類患者最佳的選擇。

Sanders[14]研究發(fā)現(xiàn)：1928—1949年間因臨床診斷為R B而摘除眼球的患者中20%是良性；1947—1960年Kogan等[12]的研究顯示有24.1%的患者誤診；而Huang等[6]調(diào)查發(fā)現(xiàn)1960—2008年的誤診率只有6%，并且呈現(xiàn)逐年下降的趨勢(shì)，尤其2000年以后誤診率不到1%，但直到近年，國(guó)內(nèi)仍有關(guān)于RB誤診的報(bào)道[15]。Huang等[6]未分析患者的年齡，該研究的低誤診率也可能與其4歲以上大齡患者較少有關(guān)。對(duì)比本文數(shù)據(jù)，如剔除4歲以上患者，誤診率1.72%接近國(guó)外水平。但需要指出的是本文以及上述以病理切片為基礎(chǔ)的研究所得出的誤診率并非臨床工作中真實(shí)的誤診率，相當(dāng)一部分患者采取了保眼治療，本研究并未涉及這部分病例。保眼治療的患者病情相對(duì)較輕，便于眼底及各項(xiàng)光學(xué)儀器檢查，臨床誤診率應(yīng)低于本研究所涉及的摘眼患者，因此臨床實(shí)際誤診率應(yīng)低于本研究所得誤診率。

總體而言，RB一旦延誤診治進(jìn)展到D期或者E期，會(huì)給患兒及其家庭帶來(lái)災(zāi)難性后果[16]?，F(xiàn)代影像學(xué)以及臨床技術(shù)的發(fā)展使得RB的誤診日趨罕見，但對(duì)于D期或者E期一些不典型病例，在進(jìn)行摘除手術(shù)前，仍然要綜合考慮包括房水穿刺細(xì)胞學(xué)及DNA檢查在內(nèi)的多種診斷方法，并就診斷的各種可能性與患兒監(jiān)護(hù)人充分溝通。