柳睿，張璇，李靜，葛心，張敬學(xué)，馬建民

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院北京同仁眼科中心，眼科學(xué)與視覺(jué)科學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730；2.泰安市中心醫(yī)院眼科，山東 泰安 271000)

腺樣囊性癌(adenoid cystic carcinoma，ACC)是淚腺區(qū)最常見(jiàn)的惡性上皮性腫瘤，約占淚腺上皮性腫瘤的25%～30%，占淚腺惡性腫瘤的60%～75%[1-3]。ACC病理組織學(xué)改變以腺上皮和肌上皮雙向分化為特征，根據(jù)腫瘤細(xì)胞類型和排列方式不同可分為篩狀型、腺管型、實(shí)體型和混合型[4-5]。淚腺腺樣囊性癌(lacrimal gland adenoid cystic carcinoma，LGACC)是一種較為常見(jiàn)的發(fā)生于淚腺組織的腺樣囊性癌，具有較高的復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率和病死率，預(yù)后較差。影響LGACC預(yù)后的因素有多種，但LGACC的病理組織學(xué)分型和分級(jí)與患者預(yù)后之間的確切關(guān)系仍需明確。本研究旨在探討LGACC不同病理組織學(xué)分型和分級(jí)間骨質(zhì)破壞、神經(jīng)侵犯和預(yù)后的差異。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

回顧性分析2010年4月至2019年4月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院眼腫瘤科收治的30 例LGACC患者的臨床資料，所有患者的病變組織經(jīng)病理組織學(xué)檢測(cè)結(jié)果確診為L(zhǎng)GACC，其中男14例，女16例；年齡15～70(41.7±13.7)歲；左眼發(fā)病16例，右眼14例。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，獲得患者及家屬知情同意并簽署知情同意書(shū)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1)光學(xué)顯微鏡下病變組織的形態(tài)學(xué)改變符合經(jīng)典ACC的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)；2)由兩位高年資病理學(xué)專業(yè)醫(yī)師進(jìn)行鏡檢，并對(duì)腫瘤組織進(jìn)行病理學(xué)分型和分級(jí)；3)患者的病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)病理組織學(xué)或病歷資料不完整的病例；2)根據(jù)病理學(xué)形態(tài)結(jié)果不能明確診斷LGACC或診斷為其他類型淚腺腫瘤者。

1.2 方法

詳細(xì)收集和記錄患者的病理組織學(xué)資料、骨質(zhì)破壞和神經(jīng)受累情況以及預(yù)后隨訪結(jié)果，并對(duì)相關(guān)資料進(jìn)行分析。

1.2.1 病理組織學(xué)資料的判斷標(biāo)準(zhǔn)

1)根據(jù)腫瘤細(xì)胞類型和排列方式判斷病理組織學(xué)類型。2)LGACC的病理組織學(xué)分級(jí)：按照Szanto等[6]提出的標(biāo)準(zhǔn)分為3級(jí)。I級(jí)以管狀或篩狀-管狀混合型為主、無(wú)實(shí)性區(qū)，II級(jí)以篩狀型為主或含實(shí)性區(qū)＜30%，III級(jí)為實(shí)性區(qū)≥30%。3)腫瘤大體標(biāo)本分型：按照腫物標(biāo)本的最大徑值可分為小型(徑值＜2 cm)、中型(徑值2～4 cm)和大型(徑值＞4 cm)。

1.2.2 骨質(zhì)破壞和神經(jīng)受累的評(píng)估

根據(jù)眼眶影像學(xué)掃描結(jié)果、術(shù)中所見(jiàn)和病理組織學(xué)檢查結(jié)果，綜合判斷腫瘤是否對(duì)其周圍骨質(zhì)產(chǎn)生破壞和/或發(fā)生神經(jīng)侵犯等情況。

1.2.3 預(yù)后情況評(píng)估

1)記錄患者的治療方式、腫瘤有無(wú)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或死亡等情況；2)觀察患者局部放療后的并發(fā)癥：早期并發(fā)癥為0～6個(gè)月，中期并發(fā)癥為6～36個(gè)月，晚期并發(fā)癥為3年以上，根據(jù)上述情況綜合評(píng)價(jià)LGACC患者的預(yù)后。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Graphpad Prism 8.0及SPSS 25.0軟件，根據(jù)具體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用不同的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示；計(jì)數(shù)資料比較采用Fisher確切概率法。腫瘤無(wú)復(fù)發(fā)率曲線采用Kaplan-Meier法制作，采用log-rank檢驗(yàn)比較無(wú)復(fù)發(fā)率曲線。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入選患者的基本情況

30例LGACC患者的癥狀主要包括眼瞼腫脹、眼球突出、眶周疼痛、視力下降等。患者發(fā)病年齡在10～20歲3例(10.0%)；20～30歲3例(10.0%)；30～40歲8例(26.7%)；40～50歲8例(26.7%)；50～60歲6例(20.0%)；60～70歲2例(6.7%)。3例(10.0%)患者拒絕接受放射治療故僅行單純手術(shù)切除治療，17例(56.7%)行手術(shù)切除聯(lián)合131I粒子放射治療，10例(33.3%)行手術(shù)切除聯(lián)合外部放射治療。

2.2 病理組織學(xué)分型和分級(jí)與骨質(zhì)破壞和神經(jīng)侵犯發(fā)生的關(guān)系

腫瘤最長(zhǎng)徑值為1～2 cm者4例(13.3%)；2～4 cm者23例(76.7%)；＞4 cm者3例(10.0%)。術(shù)中可見(jiàn)腫瘤切面呈灰白或灰黃色、質(zhì)地中等，與周圍組織粘連者24例(80.0%)。手術(shù)切除病變標(biāo)本的病理組織學(xué)形態(tài)表現(xiàn)多樣(圖1)，癌巢內(nèi)可見(jiàn)大小不等的孔狀腔隙，為篩狀型9例(30.0%)；癌細(xì)胞緊密團(tuán)塊狀排列，形成圓性或橢圓形實(shí)性癌巢，為實(shí)體型10例(33.3%)；混合型11例，其中實(shí)性和腺管混合型4例(13.3%)、實(shí)性和篩狀混合型4例(13.3%)、篩狀和腺管混合型3例(10.0%)。病理組織學(xué)分級(jí)為I級(jí)12例(40.0%)；II級(jí)4例(13.3%)；III級(jí)14例(46.7%)。

圖1 淚腺腺樣囊性癌的病理組織學(xué)表現(xiàn)Figure 1 Histopathological findings of adenoid cystic carcinoma of lacrimal gland

根據(jù)醫(yī)學(xué)影像學(xué)、術(shù)中所見(jiàn)和病理組織學(xué)檢測(cè)結(jié)果，腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)骨質(zhì)，造成骨質(zhì)破壞者18例(60.0%)。發(fā)生骨質(zhì)破壞者，篩狀型6例(33.3%)、實(shí)體型7例(38.9%)、實(shí)性-篩狀混合型4例(22.2%)、實(shí)性-腺管混合型1例(5.6%)、篩狀-腺管混合型0例；病理學(xué)分級(jí)I級(jí)6例(33.3%)、II級(jí)2例(11.1%)、III級(jí)10例(55.6%)。不同病理組織學(xué)分型的骨質(zhì)破壞發(fā)生率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.046)，而不同病理組織學(xué)分級(jí)的骨質(zhì)破壞發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.513，表1)。發(fā)生神經(jīng)侵犯者共12例(40.0%)，篩狀型4例(33.3%)、實(shí)體型3例(25.0%)、實(shí)性-篩狀混合型2例(16.7%)、實(shí)性-腺管混合型2例(16.7%)、篩狀-腺管混合型2例(16.7%)；病理分級(jí)I級(jí)5例(41.7%)、II級(jí)3例(25.0%)、III級(jí)4例(33.3%)；不同病理組織學(xué)分型和分級(jí)的神經(jīng)侵犯發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.934，P=0.350；表1)。

2.3 不同病理組織學(xué)分型和分級(jí)預(yù)后的差異

隨訪截止至2019年4月，隨訪時(shí)間為12～120個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為60 個(gè)月。30 例患者，其中9 例(30.0%)為復(fù)發(fā)性病例，既往僅接受局部腫物手術(shù)切除治療；21例(70.0%)為原發(fā)性病例。在經(jīng)我院治療后復(fù)發(fā)患者17例(56.7%)；轉(zhuǎn)移患者10例(33.3%)，其中骨轉(zhuǎn)移6例、肺轉(zhuǎn)移2例、腦轉(zhuǎn)移4例、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例。轉(zhuǎn)移死亡者2例、死亡情況不明者2例。2例轉(zhuǎn)移死亡患者存活時(shí)間分別為2.5年和7年。

剔除3例僅行局部腫物手術(shù)切除治療病例，17例(63.0%)行手術(shù)切除聯(lián)合131I粒子放射治療，10例(37.0%)行手術(shù)切除聯(lián)合γ射線外放射治療，131I粒子放射治療和局部γ射線外放射治療后的無(wú)復(fù)發(fā)生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.183，圖2)。以行放射治療為時(shí)間節(jié)點(diǎn)，不同病理組織學(xué)分型腫瘤在行手術(shù)聯(lián)合放射治療后的無(wú)復(fù)發(fā)生存率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.037)，36個(gè)月內(nèi)實(shí)體型的無(wú)復(fù)發(fā)生存率最低(圖3A)。不同病理學(xué)分級(jí)腫瘤在行手術(shù)聯(lián)合放射治療后的無(wú)復(fù)發(fā)生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.059，圖3B)。

圖2 兩種放射治療方式的無(wú)復(fù)發(fā)生存率對(duì)比分析(P=0.183)Figure 2 Comparative analysis of the recurrence-free survival rate of the two radiotherapy methods (P=0.183)

圖3 不同病理學(xué)分型和分級(jí)的LGACC患者放射治療后的無(wú)復(fù)發(fā)生存率Figure 3 Recurrence-free survival rate of LGACC patients with different pathological types and grades after radiotherapy

發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移10 例，篩狀型5 例、實(shí)體型2例、實(shí)性-篩狀混合型2例、實(shí)性-腺管混合型1例，I級(jí)和III級(jí)各5例。不同病理組織學(xué)分型和分級(jí)腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.370和P=0.430；表1)。

表1 不同病理組織學(xué)分型和分級(jí)淚腺腺樣囊性癌骨質(zhì)破壞、神經(jīng)侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率Table 1 Incidence of bone destruction,nerve invasion and distant metastasis of adenoid cystic carcinoma of lacrimal gland with different pathological types and grades

手術(shù)聯(lián)合放射治療后早期并發(fā)癥表現(xiàn)為眼瞼紅斑3例、視網(wǎng)膜病變5例、眼底出血1例、復(fù)視1例，中期并發(fā)癥表現(xiàn)為上瞼下垂5例、新生血管性青光眼1例、放射性白內(nèi)障1例、斜視1例，晚期并發(fā)癥為視力下降22例、眼窩凹陷4例、眼球運(yùn)動(dòng)障礙1例。

3 討論

LG ACC惡性程度較高，臨床上具有復(fù)發(fā)率高、侵襲性強(qiáng)、易遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)。據(jù)報(bào)道，頭頸部ACC 病死率為44.4%～78%，轉(zhuǎn)移率為16%～40%[7-9]。Hung等[10]報(bào)道LGACC的5年和10年總生存率為81.8%和68.2%，5年和10年的無(wú)疾病生存率約為54.5%和27.3%。Jang等[11]報(bào)道70例頭頸部ACC患者的5年和10年的總體生存率為80.4%和61.3%。Akbaba等[12]報(bào)道207例涎腺ACC患者的5年總生存率為83%，局部控制率為84%，無(wú)進(jìn)展生存率為56%。ACC預(yù)后較差，有關(guān)其治療和預(yù)后影響因素應(yīng)值得臨床醫(yī)師廣泛關(guān)注。

本研究的30例LGACC患者，以女性單眼發(fā)病多見(jiàn)，發(fā)病年齡(41.7±13.7)歲，這與文獻(xiàn)[13-14]報(bào)道的類似。LGACC具有骨質(zhì)破壞和神經(jīng)侵犯特性，可以促使腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，研究[15]發(fā)現(xiàn)LGACC可通過(guò)神經(jīng)侵襲蔓延到顱內(nèi)者占15%。侯萍等[16]認(rèn)為骨質(zhì)破壞是手術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素。Garden等[17]發(fā)現(xiàn)神經(jīng)侵犯與不良預(yù)后之間具有相關(guān)性。Vrielinck等[18]研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)侵犯的患者生存率較低，易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。王毅等[5]研究發(fā)現(xiàn)實(shí)體型占比較高的II級(jí)和III級(jí)LGACC腫瘤神經(jīng)侵犯的例數(shù)明顯高于I級(jí)篩狀型或管狀型腫瘤。本研究著重分析LGACC不同病理組織學(xué)分型和分級(jí)的骨質(zhì)破壞和神經(jīng)侵犯發(fā)生的差異，發(fā)現(xiàn)不同病理組織學(xué)分型間骨質(zhì)破壞發(fā)生率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；不同病理組織學(xué)分型與分級(jí)的神經(jīng)侵犯發(fā)生率均無(wú)明顯差異，提示病理組織學(xué)分型和分級(jí)可能與LGACC是否發(fā)生神經(jīng)侵襲性生長(zhǎng)無(wú)關(guān)。該結(jié)果不排除受樣本量較少因素的影響，但不同病理組織學(xué)分型和分級(jí)均具有發(fā)生骨質(zhì)破壞和神經(jīng)侵犯的風(fēng)險(xiǎn)是存在的。

不同病理組織學(xué)分型和分級(jí)的LGACC預(yù)后可能具有差異。研究[5]發(fā)現(xiàn)實(shí)體型預(yù)后最差，易復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而篩狀型和腺管型預(yù)后較好。Lee等[19]研究發(fā)現(xiàn)實(shí)體型LGACC的生存期較其它病理組織學(xué)分型更短。王峰等[20]研究發(fā)現(xiàn)實(shí)體型LGACC易早期復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。Kawakita等[21]研究發(fā)現(xiàn)病理組織學(xué)III級(jí)是患者總體生存率的獨(dú)立影響因素。本研究30例LGACC病理組織學(xué)分型以實(shí)體型和篩狀型多見(jiàn)，分級(jí)以I級(jí)和III級(jí)多見(jiàn)?；颊呓?jīng)手術(shù)切除聯(lián)合局部放射治療后，對(duì)131I粒子放射治療和γ射線外放射治療的療效進(jìn)行分析，結(jié)果顯示其無(wú)復(fù)發(fā)生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明兩種放射方式的治療效果相似。本研究分析LGACC經(jīng)手術(shù)聯(lián)合放射治療后的復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)不同病理組織學(xué)分型腫瘤的無(wú)復(fù)發(fā)生存率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中實(shí)體型的復(fù)發(fā)率最高；不同病理組織學(xué)分級(jí)腫瘤的無(wú)復(fù)發(fā)生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不同病理組織學(xué)分型和分級(jí)腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率無(wú)明顯差異。

本研究詳細(xì)分析了LGACC不同病理組織學(xué)分型和分級(jí)腫瘤的骨質(zhì)破壞和神經(jīng)侵犯特點(diǎn)和預(yù)后差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LGACC不同病理組織學(xué)分型間的骨質(zhì)破壞發(fā)生率和復(fù)發(fā)率有顯著差異，而神經(jīng)侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率無(wú)明顯差異。不同病理組織學(xué)分級(jí)間的骨質(zhì)破壞、神經(jīng)侵犯發(fā)生率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和復(fù)發(fā)率無(wú)明顯差異。由于本研究受樣本量的影響，有些研究結(jié)果希望今后在擴(kuò)大樣本量的基礎(chǔ)上再加以進(jìn)一步驗(yàn)證。