潘鋒 張清涵

由國(guó)家血液系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院和江蘇省血液研究所共同主辦的“2021蘇州血液學(xué)峰會(huì)”，2021年10月8日在蘇州召開，全國(guó)人大常委會(huì)副委員長(zhǎng)、中國(guó)科學(xué)院院士陳竺教授通過視頻對(duì)本次峰會(huì)的召開表示熱烈祝賀。自2008年創(chuàng)辦以來蘇州血液學(xué)峰會(huì)迄今已成功舉辦13屆，已成為全國(guó)眾多血液學(xué)同道和血液學(xué)領(lǐng)域知名學(xué)者，分享學(xué)術(shù)前沿進(jìn)展的平臺(tái)和我國(guó)血液學(xué)領(lǐng)域的年度重要盛會(huì)。

中國(guó)工程院院士、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部原主任詹啟敏教授以“科技創(chuàng)新助力腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展”為題發(fā)表了主題演講。詹啟敏院士強(qiáng)調(diào)，惡性腫瘤是威脅人類健康的重大疾病之一，腫瘤成因復(fù)雜，是外界環(huán)境、個(gè)體生活習(xí)慣和個(gè)體基因組等多因素相互影響的結(jié)果。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)近年來在腫瘤診療領(lǐng)域正在得到越來越多的應(yīng)用，為腫瘤的預(yù)防、早期檢測(cè)、診斷和治療提供了新的策略和方法。但精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展仍面臨巨大的挑戰(zhàn)，需要通過科技創(chuàng)新不斷突破生物樣本庫(kù)、大數(shù)據(jù)和法律法規(guī)這三個(gè)制約腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的“瓶頸”問題，搶占醫(yī)學(xué)科技創(chuàng)新制高點(diǎn)。

醫(yī)學(xué)進(jìn)步的兩大特征

詹啟敏院士說，百年來醫(yī)學(xué)發(fā)展一直緊跟科學(xué)發(fā)展的腳步，科技創(chuàng)新和學(xué)科交叉共同促進(jìn)了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，科技創(chuàng)新與學(xué)科交叉是醫(yī)學(xué)進(jìn)步的兩大特征。1895年，德國(guó)實(shí)驗(yàn)物理學(xué)家倫琴發(fā)現(xiàn)了 X 射線，很快 X 射線被醫(yī)學(xué)家用于臨床，這是物理學(xué)發(fā)現(xiàn)在醫(yī)學(xué)中最迅速的應(yīng)用。X 射線能較好地顯示人體骨骼和體內(nèi)病變，醫(yī)生可以在沒有切口的情況下觀察到人體內(nèi)部情況，醫(yī)學(xué)診斷由此發(fā)生了革命性的變革。此后，X 射線在理論和方法上都飛速發(fā)展，形成了一門綜合學(xué)科并一直伴隨臨床診斷到今天。

1928年，英國(guó)細(xì)菌學(xué)家弗萊明偶然發(fā)現(xiàn)青霉素可以在短時(shí)間內(nèi)將葡萄球菌全部殺死。1935年，英國(guó)牛津大學(xué)生物化學(xué)家錢恩和物理學(xué)家弗羅里德培養(yǎng)分離、提純和強(qiáng)化了青霉素，提高了青霉素的功效。青霉素的發(fā)現(xiàn)和量產(chǎn)為千百萬肺炎、腦膜炎、膿腫、敗血癥患者帶來了生命的希望，成功救治了許多傷病員和感染性疾病患者。1953年，克里克和沃森發(fā)現(xiàn)了 DNA 雙螺旋結(jié)構(gòu)，揭示了生命的奧秘，開啟了分子生物學(xué)時(shí)代。1954年，美國(guó)波士頓布里格姆醫(yī)院的約瑟夫·默里醫(yī)生為一位晚期腎炎患者從其孿生兄弟身上移植了一個(gè)健康的腎臟，移植的腎臟得以長(zhǎng)期存活。第一例腎移植手術(shù)成功開創(chuàng)了器官移植新時(shí)代，腎移植在臨床上得到廣泛應(yīng)用并成為對(duì)某些終末期腎病的一種有效的醫(yī)療方法。

1972年，亨斯費(fèi)爾德在英國(guó)放射學(xué)年會(huì)上正式宣告了 CT 的誕生。CT 的發(fā)現(xiàn)成為20世紀(jì)放射診斷學(xué)領(lǐng)域最重要的成就之一，CT 廣泛運(yùn)用于臨床檢測(cè)后將人類醫(yī)療水平提高到了一個(gè)新層次。1999年，美國(guó) Townsend 等三位科學(xué)家在美國(guó)第46屆核醫(yī)學(xué)年會(huì)上首次發(fā)布了 PET- CT 原型機(jī)，PET-CT 在體檢、腫瘤早診、腫瘤轉(zhuǎn)移及療效監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)等方面有著廣泛的應(yīng)用，目前已被視為臨床診斷腫瘤和指導(dǎo)治療的最佳手段之一。

1987年，法國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師 P. Mouret成功完成了世界首例電視腹腔鏡下膽囊切除術(shù)，這種微創(chuàng)手術(shù)極大地減輕了患者的術(shù)后痛苦。隨著醫(yī)療技術(shù)的創(chuàng)新，微創(chuàng)手術(shù)正逐漸成為外科常規(guī)治療方法之一并為手術(shù)機(jī)器人的問世奠定了基礎(chǔ)。

1990年，人類基因組計(jì)劃開始實(shí)施;2000年，人類基因組草圖完成;2003年，人類基因組計(jì)劃完成。人類基因組計(jì)劃的完成對(duì)血友病等單基因疾病和腫瘤、糖尿病等多基因疾病的預(yù)防診斷和治療具有十分重要的意義。

詹啟敏院士表示，回顧醫(yī)學(xué)的發(fā)展歷程不難發(fā)現(xiàn)，醫(yī)學(xué)的發(fā)展很大程度上有賴于科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，滲透著化學(xué)、物理學(xué)、生物學(xué)、信息學(xué)等多學(xué)科的交叉與融合。醫(yī)學(xué)進(jìn)步與科技創(chuàng)新和前沿學(xué)科交叉融合息息相關(guān)，一百多年來生命科學(xué)、大數(shù)據(jù)、納米技術(shù)、人工智能等前沿技術(shù)的發(fā)展和交叉融合，極大地促進(jìn)了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的革命性發(fā)展，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、靶向治療、分子診斷、分子影像、分子病理等蓬勃發(fā)展，醫(yī)療技術(shù)和模式不斷發(fā)生轉(zhuǎn)變，從簡(jiǎn)單到復(fù)雜，從單一到綜合，從粗線條到較為精準(zhǔn)。

對(duì)腫瘤的認(rèn)知還只是“冰山一角”

詹啟敏院士說，腫瘤是威脅人類生命健康的重大疾病之一，2020年發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2018年全球腫瘤新發(fā)病例數(shù)為1927萬人，死亡960萬人;腫瘤新發(fā)病例數(shù)前5位的國(guó)家分別是，中國(guó)457萬、美國(guó)228萬、印度132萬、日本103萬、德國(guó)63萬。2020年癌癥死亡人數(shù)前5位的國(guó)家分別是中國(guó)300萬、印度85萬、美國(guó)61萬、日本42萬、俄羅斯 31萬。世界衛(wèi)生組織（WHO）多年前曾發(fā)出警告稱，“到2020年，腫瘤每年將造成1000萬人的死亡，除非我們積極行動(dòng)?！?/p>

詹啟敏院士強(qiáng)調(diào)，腫瘤同樣也是危害中國(guó)人健康的“頭號(hào)殺手”，與呼吸系統(tǒng)疾病、腦血管病、心臟病相比惡性腫瘤導(dǎo)致的中國(guó)居民死亡人數(shù)最多，達(dá)到每年約300萬人。中國(guó)每年腫瘤新發(fā)病例數(shù)居世界首位，達(dá)到每年429.2萬人，占全球的22%，并且中國(guó)癌癥圖譜具有獨(dú)特性，除了全球高發(fā)的肺癌外食管癌、胃癌、肝癌等消化道腫瘤是中國(guó)特色的高發(fā)腫瘤。我國(guó)腫瘤患者5年生存率較發(fā)達(dá)國(guó)家相比仍存在較大差距，美國(guó)腫瘤患者5年生存率為66%，而中國(guó)只有40.5%。2020年位居中國(guó)癌癥死亡人數(shù)前10位的腫瘤分別是肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、乳腺癌、神經(jīng)系統(tǒng)癌癥、白血病和宮頸癌，其中肺癌死亡71萬人、肝癌死亡39萬人、胃癌死亡37萬人，以上10種癌癥占腫瘤總死亡人數(shù)的83%。

詹啟敏院士指出，當(dāng)前我們對(duì)腫瘤的了解和認(rèn)知還只是“冰山一角”，在臨床腫瘤治療方面雖然有手術(shù)、放療、化療和中國(guó)特色的中醫(yī)藥療法以及靶向治療、基因治療、免疫治療等，但由于大多數(shù)患者確診已是腫瘤中晚期，失去了最佳治療窗口，臨床治療顯得比較被動(dòng)和盲目，這也是造成我國(guó)腫瘤患者死亡率較高的主要原因之一。

詹啟敏院士介紹，腫瘤的發(fā)生發(fā)展是遺傳背景、變異、免疫和內(nèi)分泌改變等遺傳與環(huán)境共同作用的結(jié)果，吸煙、飲酒、病毒感染、生活方式、生活環(huán)境等環(huán)境因素可造成個(gè)體的基因突變，在環(huán)境與遺傳因素相互作用下最終導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，精準(zhǔn)預(yù)防就是對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)人群的確定和重點(diǎn)預(yù)防。詹啟敏院士說，腫瘤的發(fā)生發(fā)展首先會(huì)在細(xì)胞層面產(chǎn)生分子改變，進(jìn)而出現(xiàn)組織器官病變，此后發(fā)展為臨床腫瘤，這時(shí)腫瘤才露出“冰山一角”。在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中基因和蛋白的改變要遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于臨床病理改變，遺傳異常改變、表觀遺傳改變、代謝異常變化等都會(huì)出現(xiàn)基因表達(dá)譜的改變，以及突變譜、SNP、甲基化和蛋白表達(dá)、血尿蛋白酶的活性等的改變，利用芯片技術(shù)、測(cè)序技術(shù)和大數(shù)據(jù)、質(zhì)譜、核磁技術(shù)等，可以檢測(cè)到疾病改變?cè)缙诘姆肿訕?biāo)志物從而實(shí)現(xiàn)早期診斷，在細(xì)胞層面通過分子分型、藥物創(chuàng)新和精準(zhǔn)治療可以更早地阻斷腫瘤進(jìn)展，取得更好的治療效果。腫瘤分子標(biāo)志物可用于疾病預(yù)測(cè)、早期診斷、腫瘤定位、制訂治療方案、檢測(cè)病程進(jìn)展、監(jiān)測(cè)療效、判斷預(yù)后、監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)。

分子診斷是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)診斷的最有力武器

詹啟敏院士介紹，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的首次提出源自2011年美國(guó)國(guó)家研究理事會(huì)的一份報(bào)告，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是以個(gè)體化醫(yī)療為基礎(chǔ)、隨著基因組測(cè)序技術(shù)快速發(fā)展以及生物信息與大數(shù)據(jù)科學(xué)的交叉應(yīng)用而發(fā)展起來的新型醫(yī)學(xué)概念與醫(yī)療模式。隨著2015年美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬提出“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”以來，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)開始在全球被廣泛重視和關(guān)注，各國(guó)相繼開展精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃，包括英國(guó)10萬人基因組計(jì)劃、法國(guó)基因組醫(yī)療2025項(xiàng)目、韓國(guó)萬人基因組計(jì)劃、澳大利亞零兒童癌癥計(jì)劃等。中國(guó)也于2016年發(fā)布精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究重點(diǎn)專項(xiàng)項(xiàng)目，針對(duì)我國(guó)常見高發(fā)、危害重大的疾病及若干流行率相對(duì)較高的罕見病，實(shí)施從隊(duì)列、平臺(tái)、技術(shù)、體系、示范應(yīng)用等精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的全鏈條協(xié)同攻關(guān)。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的實(shí)施將有助提高國(guó)民健康水平，優(yōu)化國(guó)家醫(yī)療資源配置，推動(dòng)相關(guān)學(xué)科和技術(shù)快速發(fā)展，帶動(dòng)相關(guān)產(chǎn)業(yè)發(fā)展。

詹啟敏院士說，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)要求對(duì)疾病的診斷和治療貫穿醫(yī)學(xué)全過程，包括對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的“精確”預(yù)測(cè)，對(duì)疾病的“精確”分類，對(duì)疾病的“精確”診斷，對(duì)藥物的“精確”應(yīng)用，對(duì)療效的“精確”評(píng)估，對(duì)預(yù)后的“精確”預(yù)測(cè)以把握復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)關(guān)注的科學(xué)問題有：通過闡釋發(fā)生發(fā)展機(jī)制，回答腫瘤發(fā)生的本質(zhì)問題;通過探索生物標(biāo)志物和早期診斷，為腫瘤治療提供有效時(shí)機(jī);通過準(zhǔn)確的分子分型和分子分期，為腫瘤患者的個(gè)體化治療和預(yù)后判斷提供幫助;通過研發(fā)新的靶向藥物，更加特異性地實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的精準(zhǔn)治療;通過實(shí)施分子流行病調(diào)查、精準(zhǔn)預(yù)防、精準(zhǔn)干預(yù)等綜合型防控措施，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的早期預(yù)警和早期干預(yù);醫(yī)學(xué)、組學(xué)、材料、工程、信息、光學(xué)等的多學(xué)科交叉將進(jìn)一步提升人類認(rèn)識(shí)腫瘤和防控腫瘤的水平。

詹啟敏院士說，腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療需要分子診斷、分子影像和分子病理的精準(zhǔn)診斷，分子診斷是目前實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)診斷的最有力武器。在過去的數(shù)十年里分子診斷發(fā)展迅速，在腫瘤和某些出生缺陷疾病方面顯示了獨(dú)特的效果。分子診斷的發(fā)展主要得益于 DNA 測(cè)序技術(shù)、PCR 技術(shù)、芯片技術(shù)、質(zhì)譜技術(shù)和核磁技術(shù)，對(duì)變異 DNA 和蛋白分子的準(zhǔn)確檢測(cè)是分子診斷的關(guān)鍵，分子診斷技術(shù)創(chuàng)新是精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展的必然需求。分子診斷目前主要是檢測(cè)腫瘤組織的基因突變和擴(kuò)增，組織和血液中游離 DNA（ctDNA）、非編碼 RNA、小分子代謝產(chǎn)物等，通過 DNA 檢測(cè)能夠診斷出部分罕見病如唐氏綜合征、白化病、神經(jīng)管畸形、早衰癥等，分子診斷在降低出生缺陷發(fā)病率上發(fā)揮了重要作用，同時(shí)近年來分子診斷開始越來越多地應(yīng)用在指導(dǎo)腫瘤的臨床治療，顯示出了廣闊的前景。

詹啟敏院士分享了分子診斷在肺癌分子分型和乳腺癌早期診斷等領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展。過去的研究主要認(rèn)為，在小細(xì)胞肺癌中最重要的突變基因是 TP53和 RB1基因的缺失型突變，以及 MYC 基因的擴(kuò)增。最新的研究認(rèn)為，可通過小細(xì)胞肺癌中 ASH1等4個(gè)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)量高低，將小細(xì)胞肺癌進(jìn)行分型，以此建立小細(xì)胞肺癌的診治體系。此外，多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)在早期肺腺癌和轉(zhuǎn)移性肺腺癌中，各種重要癌基因的占比并不一樣，因此治療決策也不完全相同。在乳腺癌早期診斷方面，通過對(duì)早期乳腺癌患者和良性乳腺瘤患者血漿和匹配的組織標(biāo)本，進(jìn)行目標(biāo)基因擴(kuò)增測(cè)序和捕獲測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)，早期乳腺癌患者血漿中ctDNA中突變癌基因存在明顯的異質(zhì)性;血漿ctDNA結(jié)合超聲和鉬靶檢測(cè)能夠極大地提高早期乳腺癌的檢出率，具有較高的診斷效能，是ctDNA聯(lián)用多種檢測(cè)手段的經(jīng)典案例。

分子影像和分子病理發(fā)展?jié)摿薮?/p>

詹啟敏院士介紹，分子影像學(xué)是一種主要以特異性分子探針為基礎(chǔ)的檢測(cè)技術(shù)，通過分子影像技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)在活體細(xì)胞和分子水平上研究組織器官的功能異常，能夠觀察到疾病的早期微小病變，從而達(dá)到早診和特異性診斷、療效觀察和制訂治療計(jì)劃或進(jìn)行新藥研制篩選的目的。分子影像是分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、化學(xué)、納米技術(shù)、數(shù)據(jù)處理、圖像處理技術(shù)等多學(xué)科結(jié)合的成果，發(fā)展空間和前景遠(yuǎn)大。目前，分子影像學(xué)研究主要集中在腫瘤檢測(cè)與治療、神經(jīng)與心血管系統(tǒng)成像、干細(xì)胞與組織再生、藥物研發(fā)等方面，三維或四維成像可為臨床提供3D 或4D 圖像;全數(shù)字化提供了更高的高空間分辨率和時(shí)間分辨率;功能化分子影像可同時(shí)反映形態(tài)學(xué)變化和功能變化;微觀化和分子化分子影像，可顯示反映活體異?；蛭⑿〈x;圖像的同步共享和互認(rèn)成為趨勢(shì);影像資料云數(shù)據(jù)庫(kù)有利于診療和數(shù)據(jù)挖掘。MRI、分子熒光成像、PET-CT 是當(dāng)前最重要的分子影像成像技術(shù)，分子影像學(xué)的發(fā)展使醫(yī)學(xué)影像不同學(xué)科的聯(lián)合成為可能，使醫(yī)學(xué)影像學(xué)科體系更加完備科學(xué)合理。

詹啟敏院士介紹，分子病理學(xué)始于20世紀(jì)80年代的 DNA 原位雜交，此后隨著越來越多的腫瘤相關(guān)基因的被發(fā)現(xiàn)，癌基因和抑癌基因突變與拷貝數(shù)改變開始用于腫瘤檢測(cè)。21世紀(jì)初腫瘤靶向治療催生了靶向診斷，一批用于檢測(cè)靶向藥物靶點(diǎn)的分子病理技術(shù)迅速問世，目前已應(yīng)用于臨床的分子病理技術(shù)有顯色原位雜交和熒光原位雜交等，分子病理補(bǔ)充了傳統(tǒng)病理診斷的不足，將現(xiàn)代臨床病理診斷推向了一個(gè)新的高度。分子病理已經(jīng)在病理診斷工作中開始發(fā)揮重要作用，特別是免疫組織化學(xué)染色在鑒別診斷中的作用尤為突出，通過循證醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)了不同病理類型對(duì)應(yīng)著不同的腫瘤標(biāo)志物，而這些腫瘤標(biāo)志物可作為制訂臨床治療方案的參考建議。未來隨著醫(yī)學(xué)科技的發(fā)展分子病理將更廣泛用于臨床，指導(dǎo)臨床分子分型、分子分期、鑒別診斷、預(yù)后判斷、治療方案選擇等，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤患者的個(gè)性化治療。

精準(zhǔn)治療面臨新挑戰(zhàn)

詹啟敏院士介紹說，有研究發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥只有62%有效，糖尿病藥物57%有效，抗腫瘤藥物25%有效，臨床藥物治療安全性和有效性的差異是眾多復(fù)雜因素共同作用的結(jié)果，是基因與環(huán)境相互作用的結(jié)果，如何篩選對(duì)藥物有效的人群，如何實(shí)施個(gè)性化的治療是個(gè)體化醫(yī)療的臨床需求。

詹啟敏院士介紹，近年來分子靶向治療研究快速興起并開始在腫瘤臨床治療中得到應(yīng)用，第一個(gè)腫瘤靶向治療出現(xiàn)于2001年，即治療 BCR- Abl融合基因引起的慢性粒細(xì)胞白血病的伊馬替尼，隨后分子分型和靶向治療在肺癌等腫瘤的研究上快速發(fā)展。目前腫瘤靶向治療主要有治療白血病的格列衛(wèi)（Gleevec），治療乳腺癌的赫賽丁，治療結(jié)直腸腫瘤的愛必妥，治療黑色素瘤的易普利單抗，治療非小細(xì)胞肺癌的吉非替尼和埃克替尼。隨著功能基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)研究的逐步深入，將發(fā)現(xiàn)和確定越來越多的新的與腫瘤相關(guān)的分子靶點(diǎn)，從而促進(jìn)腫瘤靶向小分子藥物研制與應(yīng)用，特異性強(qiáng)分子靶點(diǎn)明確的抗體藥物將會(huì)陸續(xù)研制成功，新型抗體靶向藥物將是腫瘤靶向藥物研發(fā)的發(fā)展方向。

詹啟敏院士介紹，免疫治療主要是通過提高和增強(qiáng)人體免疫系統(tǒng)能力來抵抗腫瘤或其他疾病，腫瘤免疫治療還面臨諸多需要解決的問題，如對(duì) MSI-H 群體如何進(jìn)一步優(yōu)化療效，對(duì)于那些占據(jù)了90%以上的 MSS（微衛(wèi)星穩(wěn)定）的人群該如何處理。免疫炎癥型“熱”腫瘤的特點(diǎn)是，腫瘤中復(fù)雜的微環(huán)境細(xì)胞組分處于激活或半激活狀態(tài)，抑制了靶向單抗的效果，影響了其抗腫瘤效應(yīng)。免疫豁免型“冷”腫瘤的特點(diǎn)是，腫瘤中特異性屏障的存在或缺乏特異性趨化因子，導(dǎo)致單抗誘導(dǎo)的 T 細(xì)胞無法遷移至腫瘤;免疫沙漠型“冷”腫瘤的特點(diǎn)是，腫瘤及其基質(zhì)缺乏 T 細(xì)胞，因此如何將“冷”腫瘤轉(zhuǎn)換為“熱”腫瘤有待更多的研究和突破。多種 PD-1/PD-L1靶向單抗通過激活 T 細(xì)胞，在多個(gè)腫瘤臨床治療中取得了成功，但由于腫瘤自身及腫瘤微環(huán)境的異質(zhì)性，免疫單抗完全治愈腫瘤仍長(zhǎng)路漫漫。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)前沿科學(xué)問題

在中國(guó)工程院連續(xù)多年發(fā)布的年度《全球工程前沿》報(bào)告中，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)相關(guān)前沿領(lǐng)域多次進(jìn)入“工程研究前沿”和“工程開發(fā)前沿”Top10，包括“腫瘤分子分型與靶向治療”“中國(guó)人群的遺傳性腫瘤發(fā)病機(jī)制、精準(zhǔn)診療技術(shù)與新藥研發(fā)”“基于基因組學(xué)大數(shù)據(jù)疾病預(yù)測(cè)與干預(yù)技術(shù)”等精準(zhǔn)醫(yī)療前沿科學(xué)問題。

腫瘤分子分型屬于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)體系中的“構(gòu)建疾病新分類方法”，是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)體系構(gòu)建的關(guān)鍵基礎(chǔ)之一。腫瘤分子分型是基于腫瘤細(xì)胞的分子變異，綜合其對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展的驅(qū)動(dòng)作用，可作為靶向靶點(diǎn)進(jìn)行有效治療綜合而成的對(duì)腫瘤的新分類方法。靶向治療是在腫瘤分子分型的基礎(chǔ)上，針對(duì)其中的特異性分子異常設(shè)計(jì)出特異的靶向藥物，選擇合適人群進(jìn)行特異性治療，從而提高療效減少副作用的藥物治療方法。腫瘤分子分型和靶向治療是不可分割的整體，分子分型是靶向治療的基礎(chǔ)，靶向治療是驗(yàn)證分子分型是否成立的關(guān)鍵，腫瘤分子分型和靶向治療涉及的領(lǐng)域涵蓋了對(duì)癌癥本質(zhì)的分子生物學(xué)研究、生物信息學(xué)和基因分析各種新技術(shù)的研究、藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和相應(yīng)藥物的研發(fā)、分子診斷方法的確立、創(chuàng)新型臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施，這些領(lǐng)域無一不是目前生命科學(xué)的最前沿，幾乎引領(lǐng)著未來20年醫(yī)學(xué)科學(xué)的研究方向，而靶點(diǎn)藥物研究則可以說是永恒的課題。

遺傳性腫瘤指由于某些基因的胚系突變引起的一類遺傳性疾病，約占人類腫瘤的5%～10%，遺傳性腫瘤種類繁多，分類方法復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚未明確，二次打擊學(xué)說、染色體不平衡假說、單/多基因假說是目前學(xué)界較公認(rèn)的理論。隨著測(cè)序技術(shù)的廣泛應(yīng)用精準(zhǔn)基因檢測(cè)為遺傳性腫瘤的診斷、新藥研發(fā)、個(gè)體化治療提供了更多的可能。遺傳性腫瘤精準(zhǔn)診療的關(guān)鍵科學(xué)問題包括：利用分子生物學(xué)方法對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展的基因?qū)W、遺傳學(xué)機(jī)制進(jìn)行研究，識(shí)別未知遺傳易感基因，明確意義未知的顯著性基因變異的價(jià)值;多學(xué)科交叉合作進(jìn)行數(shù)據(jù)綜合分析，促進(jìn)精準(zhǔn)分子病理學(xué)發(fā)展，構(gòu)建完整的遺傳性腫瘤家系的臨床和基因信息庫(kù)以及綜合圖譜;解析基因型與表型的相關(guān)性，針對(duì)遺傳性腫瘤的關(guān)鍵變異基因篩選現(xiàn)有藥物實(shí)現(xiàn)“老藥新用”，開發(fā)新型分子靶向藥物。

基因組學(xué)大數(shù)據(jù)是以人類基因組、轉(zhuǎn)錄組、表觀組和代謝組數(shù)據(jù)為代表的多層次、高維度數(shù)據(jù)，近年來二代和三代測(cè)序技術(shù)的快速發(fā)展，使基因組學(xué)大數(shù)據(jù)呈爆發(fā)式增長(zhǎng)并為疾病的研究帶來了新的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。目前基因組學(xué)大數(shù)據(jù)大規(guī)模應(yīng)用于臨床還需要解決三個(gè)問題，一是人們對(duì)基因組學(xué)大數(shù)據(jù)的理解還不夠深入，對(duì)于特定疾病發(fā)病的關(guān)鍵基因及其作用方式還需進(jìn)一步驗(yàn)證;二是測(cè)序技術(shù)尚不成熟，用于疾病檢測(cè)的芯片較少;三是適用于基因組學(xué)大數(shù)據(jù)臨床應(yīng)用的法律法規(guī)還未制定完善，特別是基因組學(xué)大數(shù)據(jù)的存放和獲取等問題亟須解決。

加強(qiáng)腫瘤學(xué)科技創(chuàng)新

詹啟敏院士指出，人口健康是最重要的社會(huì)民生問題，關(guān)乎國(guó)家經(jīng)濟(jì)發(fā)展和社會(huì)進(jìn)步，是各國(guó)政府著力解決的問題。盡管人類醫(yī)學(xué)水平在不斷進(jìn)步，以預(yù)防為主的醫(yī)學(xué)模式正在建立，但惡性腫瘤、心腦血管疾病等重大疾病仍是威脅人類健康的重要因素。2021年是“十四五”開局之年，國(guó)家已經(jīng)把生物技術(shù)和生物醫(yī)藥作為國(guó)家發(fā)展戰(zhàn)略的重要領(lǐng)域，生物技術(shù)和醫(yī)學(xué)發(fā)展的重大特征是科技創(chuàng)新和學(xué)科發(fā)展，從 DNA 雙螺旋的發(fā)現(xiàn)到免疫體系、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期、納米技術(shù)等，前沿技術(shù)的任何一次發(fā)展都推動(dòng)了醫(yī)學(xué)的進(jìn)步。健康中國(guó)藍(lán)圖已經(jīng)繪就，路徑也非常清晰，但實(shí)現(xiàn)“健康中國(guó)2030”目標(biāo)仍面臨諸多挑戰(zhàn)。

一是來自重大疾病挑戰(zhàn)，我國(guó)每年因?yàn)閻盒阅[瘤死亡約300萬人，肺癌、胃癌、肝癌等癌癥死亡率居全世界第一位，此外還有心腦血管疾病、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病等。我國(guó)不久將啟動(dòng)國(guó)家2030科技重大專項(xiàng)，其中一項(xiàng)重要內(nèi)容就是加大對(duì)臨床研究的支持力度，重點(diǎn)聚焦惡性腫瘤、心腦血管疾病、糖尿病等代謝疾病、呼吸系統(tǒng)疾病等，目的就是要解決威脅我國(guó)居民生命健康的重大疾病問題。第二個(gè)挑戰(zhàn)是醫(yī)學(xué)科技創(chuàng)新能力不足，我國(guó)醫(yī)學(xué)科技自主創(chuàng)新不到5%。在目前臨床使用的處方藥中95%以上的臨床藥物最初專利來自國(guó)外，我們必須要等到專利期結(jié)束之后才能生產(chǎn);我國(guó)醫(yī)院使用的大型醫(yī)療裝備從核磁、彩超、CT、醫(yī)用加速器，到手術(shù)機(jī)器人、微創(chuàng)器械、科研用的測(cè)序儀等，95%從國(guó)外進(jìn)口;我國(guó)學(xué)者在國(guó)際上對(duì)疾病診療診治標(biāo)準(zhǔn)的貢獻(xiàn)不足5%，腫瘤不足1%，臨床標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范指南95%借鑒國(guó)外。中國(guó)要建設(shè)醫(yī)學(xué)強(qiáng)國(guó)必須要有我們自己的臨床指南、藥物和器械裝備，要通過大規(guī)模開展臨床試驗(yàn)形成中國(guó)的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范指南，在國(guó)際上發(fā)出更多的“中國(guó)聲音”。第三個(gè)挑戰(zhàn)是生命科學(xué)問題十分復(fù)雜，生物醫(yī)藥技術(shù)發(fā)展的特點(diǎn)是基礎(chǔ)性研究周期比較長(zhǎng)，難度大，因此在國(guó)家層面已經(jīng)將生物技術(shù)上升到戰(zhàn)略高度。

詹啟敏院士說，科技是國(guó)家強(qiáng)盛之基，創(chuàng)新是民族進(jìn)步之魂，科技創(chuàng)新是提高社會(huì)生產(chǎn)力和綜合國(guó)力的戰(zhàn)略支撐，必須把科技創(chuàng)新擺在國(guó)家發(fā)展全局的核心位置。我國(guó)科技發(fā)展進(jìn)入了新時(shí)期，2030年進(jìn)入創(chuàng)新型國(guó)家前列，到新中國(guó)成立100周年中國(guó)要成為世界科技強(qiáng)國(guó)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展趨勢(shì)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)科技進(jìn)步的依賴性增強(qiáng)，新技術(shù)、新方法進(jìn)入醫(yī)學(xué)領(lǐng)域提高了醫(yī)學(xué)研究和疾病防治水平;現(xiàn)代醫(yī)學(xué)更注重多學(xué)科的交叉整合，醫(yī)學(xué)內(nèi)部以及醫(yī)學(xué)與其他學(xué)科之間的整合更為廣泛和深入，引起新的醫(yī)學(xué)革命;現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展與醫(yī)學(xué)人文密不可分，醫(yī)學(xué)人文情懷是永恒的，醫(yī)學(xué)不僅包括精湛的醫(yī)術(shù)，人文是醫(yī)學(xué)的另一個(gè)翅膀。

詹啟敏院士總結(jié)道，當(dāng)前精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的態(tài)勢(shì)是，靶向藥物、生物治療、組學(xué)技術(shù)、大數(shù)據(jù)、分子診斷、分子影像等，快速進(jìn)入，嶄露頭角;發(fā)病機(jī)制、新藥研發(fā)、臨床路徑、規(guī)范指南、市場(chǎng)價(jià)格、法律倫理等面臨巨大挑戰(zhàn)，風(fēng)雨兼程;公眾需求、政府支持、市場(chǎng)期待、科技引領(lǐng)、學(xué)科交叉展現(xiàn)了潛力無限，前景輝煌。開展腫瘤領(lǐng)域醫(yī)學(xué)科技創(chuàng)新首先要對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展機(jī)制有充分的認(rèn)識(shí)，對(duì)生物學(xué)、免疫學(xué)、基因組學(xué)等相關(guān)學(xué)科進(jìn)行準(zhǔn)確的分析和了解;第二，腫瘤診療還應(yīng)與大數(shù)據(jù)、人工智能、生物信息等領(lǐng)域相結(jié)合，借助相關(guān)大數(shù)據(jù)信息開展前沿性、基礎(chǔ)性研究，形成創(chuàng)新制高點(diǎn)。未來要突破制約精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的三個(gè)關(guān)鍵性“瓶頸”，一是建立大規(guī)模的生物樣本庫(kù)，實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量、統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)、共享機(jī)制;二是通過相關(guān)法律法規(guī)的完善進(jìn)行大數(shù)據(jù)的收集、使用、儲(chǔ)存、使用、建立標(biāo)準(zhǔn)和共享機(jī)制;三是完善相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，加強(qiáng)倫理及政策法律法規(guī)體系的建設(shè)。詹啟敏院士強(qiáng)調(diào)，醫(yī)學(xué)科學(xué)研究領(lǐng)域要以健康問題和臨床問題作為導(dǎo)向，以腫瘤為例健康問題就是指如何預(yù)防腫瘤的發(fā)生，降低居民腫瘤發(fā)病率，臨床問題是指如何提高腫瘤患者的早診早治，提高其5年生存率，降低死亡率，減少治療中的副作用。腫瘤的發(fā)生機(jī)制、診斷和治療不僅僅涉及腫瘤研究領(lǐng)域，還關(guān)聯(lián)到很多其他領(lǐng)域，因此在腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究中要提倡與其他學(xué)科間的交叉融合，這樣才能形成一個(gè)較為完整的腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新體系，在創(chuàng)新型國(guó)家建設(shè)征程中搶占制高點(diǎn)。