周興麗 詹同英 李 薇

四川大學華西醫(yī)院皮膚性病科，四川大學華西醫(yī)院罕見病中心，四川成都，610041

硫唑嘌呤(azathioprine, AZA)作為皮膚科常用的免疫抑制劑應用已近60年。AZA是6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine, 6-MP)的前體藥物，進入體內(nèi)后首先轉(zhuǎn)化為6-MP，經(jīng)代謝產(chǎn)生嘌呤類似物干擾核苷酸利用，影響細胞分化從而發(fā)揮細胞毒性免疫抑制作用。AZA相關的不良反應主要有血液學毒性、肝毒性、胃腸道反應等，其中特別是血液學毒性嚴重限制了AZA在臨床的應用。本文就AZA的藥物代謝及作用機制、皮膚科的應用、不良反應及預防綜述如下。

1 AZA的藥代動力學及作用機制

1.1 藥代動力學 AZA進入體內(nèi)后約88%迅速經(jīng)過消化道吸收且不透過血腦屏障，約12%通過胃腸道排出。吸收后的AZA在體內(nèi)被廣泛代謝，只有約2%左右的AZA以未發(fā)生變化的形式通過尿液排泄。AZA的代謝相當復雜，涉及多種酶的介導。首先AZA在體內(nèi)被普遍存在的巰基化合物迅速的非酶裂解轉(zhuǎn)化為6-MP。隨后，6-MP在體內(nèi)經(jīng)歷三種相互競爭的酶代謝過程：①在次黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase, XO)作用下轉(zhuǎn)化為非活性產(chǎn)物6-硫尿酸(6-thiouric acid, 6-TUA); ②在巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(thiopurinemethyltransferase,TPMT)作用下轉(zhuǎn)化為非活性產(chǎn)物6-甲基巰嘌呤(6-methylmercaptopurine, 6-MMP)；③在次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase, HGPRT)的作用下轉(zhuǎn)化為6-巰基次黃嘌呤核苷單磷酸(6-thio-inosine monophosphate, 6-TIMP)，再經(jīng)次黃嘌呤核苷單磷酸脫氫酶(inosine monophosphate dehydrogenase, IMPDH)和鳥嘌呤核苷單磷酸合成酶(guanosine monophosphate synthetase, GMPS)的作用下轉(zhuǎn)化成6-硫鳥嘌呤核苷單磷酸(6-thioguanosine monophosphate, 6-TGMP)，6-TGMP在磷酸激酶作用下轉(zhuǎn)化為6-硫鳥嘌呤核苷二磷酸(6-thioguanosine diphosphate, 6-TGDP)和6-硫鳥嘌呤核苷三磷酸(6-thioguanosine triphosphate, 6-TGTP)[1,2]。

1.2 作用機理 6-TGMP、6-TGDP、6-TGTP統(tǒng)稱為6-TGNs，6-TGNs是巰嘌呤類藥物發(fā)揮生物學作用的有效活性產(chǎn)物，其中又以6-TGDP 和 6-TGTP 為產(chǎn)生藥理活性的主要來源。6-TGNs可與細胞內(nèi)DNA及RNA結(jié)合，通過影響胞核內(nèi)堿基錯配修復過程，起到干擾細胞增殖(尤其是細胞增殖周期中的S期)的毒性作用，同時因為AZA的代謝產(chǎn)物可干擾淋巴細胞的核酸嘌呤代謝，故可在淋巴細胞受抗原激活時抑制其增殖，從而下調(diào)T/B細胞功能起到免疫抑制的效果[3]。此外，AZA經(jīng)代謝生成的6-硫鳥嘌呤(6-thioguanine, 6-TG)可抑制T細胞表達TRAIL，TNFRS7，α4-integrin等炎癥相關標記物，減輕T細胞所誘發(fā)的炎癥反應[4]。AZA血清峰值水平大約發(fā)生在攝入后2h，自身及其所有活性代謝產(chǎn)物的半衰期約為5h[5]。

2 AZA在皮膚科的應用

AZA在皮膚科主要用于自身免疫大皰性皮膚病，結(jié)締組織病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(system lupus erythematosus, SLE)、皮肌炎(dermatomyositis, DM)、多發(fā)性肌炎(polymyositis, PM)的治療，也有研究將AZA用于濕疹性皮膚病如特應性皮炎(atopic dermatitis, AD)、血管炎、慢性光化性皮炎以及銀屑病等疾病的治療后取得了良好的效果。

2.1 自身免疫大皰性皮膚病 目前治療尋常型天皰瘡(pemphigus vulgaris, PV)和大皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid, BP)的指南中，AZA均為二線治療藥物當中的首選免疫抑制劑[6，7]。由于觀察到AZA起明顯作用需要一個較長的潛伏期(6周)[8]，所以AZA常常不單獨用于治療這類疾病，推薦與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用以期減少激素劑量，從而減輕激素相關的藥物不良反應。

一項隨機對照試驗比較了潑尼松龍聯(lián)合AZA與單用潑尼松龍治療PV的效果，結(jié)果顯示在長達1年的治療時間里兩組在疾病活動指數(shù)(disease activity index, DAI)及激素用量方面無明顯差異，然而亞組分析顯示在最后3個月AZA組的DAI低于單用激素組。另一項隨機對照實驗比較了潑尼松龍分別聯(lián)合AZA及他克莫司治療效果及不良反應的差異，結(jié)果顯示兩組在防止新發(fā)水皰出現(xiàn)及潑尼松龍減量所需時間無明顯差異，但AZA組發(fā)生嚴重不良反應高于他克莫司組[9]。有前瞻性研究比較了AZA與環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide, CYC)聯(lián)合潑尼松龍治療PV的療效，結(jié)果顯示雖然AZA起效較CYC慢，但二者皮損控制效果相同[10]。

AZA于1971年被Greaves等[11]首次用于治療BP，10例BP患者中有8例在使用2.5mg/kg·d的AZA時不再需要潑尼松維持治療。一項多中心的隨機對照試驗比較了甲潑尼龍分別聯(lián)合AZA與氨苯砜的治療效果，結(jié)果表明兩種方案均能有效降低BP患者1年內(nèi)的死亡率，但氨苯砜組激素累積使用劑量更少[12]。有關AZA治療BP的療效是否優(yōu)于單用糖皮質(zhì)激素目前尚無足夠的臨床研究證據(jù)。

2.2 結(jié)締組織病

2.2.1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡(system lupus erythematosus, SLE) AZA是治療SLE常用免疫抑制劑之一。 有meta分析報道了CYC聯(lián)合AZA治療狼瘡性腎炎相比標準劑量或大劑量糖皮質(zhì)激素能夠顯著降低患者發(fā)生終末期腎臟疾病的風險[13]。已有研究報道AZA可用于妊娠的SLE患者[14]。一項關于AZA與MMF交替維持治療SLE的研究報道了AZA替代MMF治療的主要原因即是患者使用MMF過程中出現(xiàn)不良反應或妊娠，而MMF替代AZA的原因是AZA治療失敗，特別是當患者合并腎臟受累或加重時[15]。 有關AZA治療皮膚型紅斑狼瘡，僅有病例報道表明其有效[16-18]。

2.2.2 皮肌炎及多發(fā)性肌炎 在皮肌炎(dermatomyositis, DM)及多發(fā)性肌炎(polymyositis, PM)中，AZA為二線治療藥物。有研究報道AZA對于一半以上的DM或PM患者有效[19]。對于青少年DM，當需要糖皮質(zhì)激素的替代藥物時，AZA也有肯定的療效。一項隨機對照試驗比較了口服甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)聯(lián)合AZA與靜脈注射MTX治療難治性肌炎患者的療效，結(jié)果表明MTX聯(lián)合AZA組的療效優(yōu)于單用MTX組[20]。另一項回顧性研究比較了MTX與AZA治療63例成人特發(fā)性炎癥性肌病患者的效果，結(jié)果表明MTX與AZA均能夠改善患者肌力和降低患者血清肌酸激酶濃度，并且MTX降低肌酶的效果更顯著[21]。

2.3 濕疹性皮膚病 AZA能夠有效控制泛發(fā)性濕疹及瘙癢，用于治療AD、手濕疹、成人濕疹、接觸性皮炎均有文獻報道。對于AD，盡管AZA不是首選藥物，但是已有隨機對照試驗表明系統(tǒng)使用AZA治療AD具有肯定的療效。一項納入42例嚴重AD患者的隨機對照試驗按照1∶1的比例接受AZA和MTX治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)二組患者取得的療效相當[22]。另有關于AZA治療兒童AD的回顧性分析報道了48例患兒中有81%的患者治療后病情得到明顯改善[23]。

2.4 血管炎性疾病 AZA治療白塞病可減少糖皮質(zhì)激素用量并預防復發(fā)。已有研究報道及早使用AZA治療對患者長期預后可產(chǎn)生有利影響[24]。 一篇關于傳統(tǒng)免疫抑制劑與生物制劑治療白塞病相關葡萄膜炎療效和安全性的系統(tǒng)評價認為生物制劑相比AZA或者CYC在減少視力喪失方面并無明顯優(yōu)勢[25]。對于韋格納肉芽腫，有前瞻性研究報道了AZA可替代MTX用于病情緩解后的維持治療，二者有相似的療效及安全性[26]。關于壞疽性膿皮病，有個案報道AZA聯(lián)合英夫利昔單抗治療后取得了良好效果[27]。

2.5 其它 AZA治療光化性皮膚病、銀屑病、多形紅斑、暴發(fā)性痤瘡等也有一定療效。有研究報道口服AZA對2/3的慢性光化性皮炎有中度療效，并可用于難治性的患者[28-30]。AZA治療銀屑病的報道目前已經(jīng)減少，一項納入23例中重度銀屑病患者的回顧性研究比較了英夫利昔單抗分別聯(lián)合AZA與MTX的維持治療效果，結(jié)果表明二種治療方案均有效，且耐受性良好[31]。AZA治療多形紅斑[32,33]、暴發(fā)性痤瘡[34]的報道多為個案或病案系列報道，治療后皮損均得到改善。

3 AZA的用藥原則及安全性

3.1 用藥原則TPMT是研究最多的與AZA所致不良反應相關的一種存在于胞漿中的酶。目前已經(jīng)報道了至少70個TPMT等位基因，白種人中以TPMT*3A最為常見，包括中國在內(nèi)的亞裔人群以TPMT*3C基因多態(tài)性常見[1]。亞洲人群中TPMT發(fā)生突變的頻率明顯低于歐美白種人(約3% vs 10%)，然而有文獻報道前者使用AZA治療后骨髓抑制的發(fā)生率可高達30%[35]，這表明僅用TPMT基因多態(tài)性并不能解釋在亞洲人群中較高的血液學毒性的發(fā)生現(xiàn)象。2014年，Yang等[36]在韓國炎癥性腸病患者中發(fā)現(xiàn)核苷二磷酸連接部分X型基元15(nucleosidediphophate-linkedmoietyX-typemotif15,NUDT15) 基因多態(tài)性與巰嘌呤類藥物所致的白細胞減少密切相關，隨后日本[37]、中國[38]也有了類似報道。國內(nèi)有學者在皮膚界報道了一例攜帶NUDT15雜合突變的PV患者使用AZA后出現(xiàn)骨髓抑制[39]。因此，用藥前進行TPMT/NUDT15活性檢測是必要的。目前最新的關于巰嘌呤藥物的使用指南推薦根據(jù)患者TPMT或NUDT15基因類型決定AZA用量，對于TPMT/NUDT15正?；钚哉咄扑]AZA從常規(guī)起始劑量(2～3mg/kg/日)開始，TPMT/NUDT15中間活性者需將起始劑量減少至常規(guī)劑量的30%～80%，并均需根據(jù)具體疾病治療指南以及骨髓抑制程度調(diào)整劑量[40]。

3.2 不良反應及預防措施 AZA相關不良反應包括血液學毒性、肝毒性、胃腸道反應、感染、皮疹和胰腺炎等, 另外長期使用還可能存在誘發(fā)腫瘤的風險。

3.2.1 血液系統(tǒng)不良反應 AZA用藥過程中最常見的不良反應就是血液學毒性(骨髓抑制)，主要表現(xiàn)為白細胞和中性粒細胞減少、其次為血小板、血紅蛋白減少。其中白細胞下降速度越快，預示骨髓抑制程度越重，且這種損害隨著AZA使用時間的延長逐漸顯現(xiàn)并可能加重。臨床上建議在開始AZA用藥之前進行TPMT/NUDT15基因檢測，并定期監(jiān)測血常規(guī)變化，及時調(diào)整藥量，以此預防嚴重骨髓抑制的發(fā)生。

3.2.2 肝臟毒性 肝臟毒性也是AZA的常見不良反應，有文獻報道AZA致肝功能損害大多在用藥后數(shù)月內(nèi)發(fā)生。發(fā)病機制一般認為由于代謝產(chǎn)物在肝內(nèi)蓄積后不能及時排出體外, 體內(nèi)代謝功能受到干擾引起肝細胞脂肪變或由6-MMP、6-甲基巰嘌呤核糖核苷酸(6-methylmercaptopurine ribonucleotide, 6-MMPR)濃度升高觸發(fā)所致[41，42]。AZA造成的肝功能損害與AZA使用劑量相關，減少或者停止使用AZA后部分患者的肝功能可恢復正常, 但是如果肝功能損害嚴重，即使停用AZA，也無法恢復, 并且還會伴隨不良預后或?qū)е滤劳?。臨床上為避免嚴重肝損害的發(fā)生可通過定期檢測患者的肝酶變化, 根據(jù)其變化及時調(diào)整用藥方案實現(xiàn)。

3.2.3 胃腸道反應 服用AZA可產(chǎn)生惡心、嘔吐、厭食、腹瀉等胃腸道反應，這些不良反應可能伴隨AZA使用劑量增多而加重，出現(xiàn)輕度反應的患者通過調(diào)整劑量癥狀可能減輕或消失。對于出現(xiàn)嚴重胃腸道反應的患者應立即停藥，因為這可能是患者出現(xiàn)巰嘌呤類藥物嚴重不耐受或者超敏反應的表現(xiàn)。

3.2.4 感染 AZA屬于免疫抑制劑，主要通過抑制T淋巴細胞而影響免疫系統(tǒng)。使用AZA單獨治療或與其它藥物(尤其是糖皮質(zhì)激素)聯(lián)合用藥發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的同時會導致患者處于較高的免疫抑制狀態(tài)，免疫監(jiān)視功能降低，從而對病毒、真菌和細菌機會感染增加。骨髓抑制造成白細胞降低同樣會引起感染機率增加。臨床工作中應注意用藥前的病原篩查，尤其是結(jié)核、乙肝等傳染性疾病。對于老年或有基礎疾病患者更應慎用。

3.2.5 腫瘤 對于長期使用AZA治療的患者發(fā)生惡性腫瘤的情況目前仍有爭議。有研究表明，AZA可誘發(fā)直腸癌、皮膚癌、血液系統(tǒng)腫瘤等。有動物和體外研究表明長期使用AZA后，由于上述藥物在代謝過程中產(chǎn)生的6-TGNs可與皮膚表皮角質(zhì)層內(nèi)DNA結(jié)合，導致細胞對UVA更為敏感。服藥期間若長期暴露于UVA中，患者皮膚的UVA最小紅斑量可降低[43]，出現(xiàn)光敏反應，并由于藥物的免疫抑制作用，可能增加患者罹患皮膚腫瘤的風險。另有一些研究報道使用AZA治療患惡性腫瘤的風險并沒有增加。

3.2.6 其它不良反應 AZA引起的不良反應還包括發(fā)熱、關節(jié)痛、皮疹、脫發(fā)、感覺異常、胰腺炎等。AZA引起的發(fā)熱是一種相對少見的情況，可伴隨瘙癢和皮疹出現(xiàn)，停藥后體溫均可恢復正常，文獻報道AZA引起的發(fā)熱多為藥物源性發(fā)熱。關節(jié)痛也大多發(fā)生服藥早期，多見四肢大關節(jié)疼痛、腫脹、活動受限，原因認為可能是AZA介導的非特異性反應。國內(nèi)外均有患者使用AZA后出現(xiàn)脫發(fā)的報道，多發(fā)生于用藥1月內(nèi)。脫發(fā)雖然不是一種危及生命的毒副作用，但在開始AZA治療后出現(xiàn)迅速發(fā)展的大面積脫發(fā)被認為是預測發(fā)生嚴重骨髓毒性的一個有用跡象，NUDT15的純合突變被認為是巰嘌呤所致脫發(fā)的一個單獨的重要危險因素[44，45]。胰腺炎是AZA引起患者機體損傷的特殊不良反應，多發(fā)生在患有潛在胃腸道疾病的患者，發(fā)病機制認為與遺傳易感個體在過敏反應或免疫反應中因釋放了激活胰酶的物質(zhì)如組胺、炎癥滲出物等引起[46]。

4 結(jié)語與展望

AZA通過產(chǎn)生嘌呤類似類似物抑制細胞增殖從而發(fā)揮免疫抑制作用，在皮膚科多種疾病中應用廣泛。AZA可作為替代或者輔助減少糖皮質(zhì)激素的藥物。臨床應用過程中，由于AZA相關的血液學毒性可導致使用人群發(fā)生骨髓抑制基礎上繼發(fā)致命性的感染，因此如何預測及處理這類情況是用藥的關鍵。臨床醫(yī)生為了盡可能避免AZA相關不良反應的發(fā)生需在掌握好AZA使用適應癥的基礎上檢測TPMT/NUDT15基因型，根據(jù)酶活性決定AZA起始劑量，通過定期監(jiān)測的血常規(guī)及肝功能等變化等及時調(diào)整用藥劑量，從而使AZA更好的發(fā)揮其治療作用。