姚 越 郭姝婧 李業(yè)賢 程 毅 張國強，

1河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院皮膚科，石家莊，050031；2河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院皮膚科，石家莊，050000

甲真菌病是一種由皮膚癬菌、酵母菌和非皮膚癬菌性霉菌引起的慢性傳染性皮膚病，是臨床上最常見的甲病[1]。目前甲真菌病的治療大多數(shù)采用口服和(或)外用抗真菌藥，口服抗真菌藥物的不良反應較多[2]，而外用抗真菌藥因藥物不易進入甲板且甲生長緩慢，療效不甚理想。長脈沖1064 nm Nd:YAG激光是目前國內(nèi)外臨床上治療甲真菌病應用較多的物理方法，具有波長長、能量高、操作簡單、穿透力強等優(yōu)點[3]，但單用時治療效果欠佳，且容易復發(fā)。與口服抗真菌藥相比，激光和外用藥物不良反應較少，尤其適用于高齡、肝腎功能不良及藥物過敏或耐藥的甲真菌病患者，且依從性更高[4]。有學者做了長脈沖1064nm Nd:YAG激光聯(lián)合外用抗真菌藥物治療甲真菌病的研究，我們試圖通過Meta分析觀察此聯(lián)合療法的療效及安全性，以期為臨床醫(yī)生治療甲真菌病提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 文獻來源 英文關(guān)鍵詞搜“onychomycosis”、“onychomycoses”、“nail fungus”、“tinea unguium”、“fungus，nail”、“1064nm”、“1064-nm”，檢索式：[onychomycosis OR onychomycoses OR (nail fungus) OR (tinea unguium) OR (fungus，nail)] AND (1064nm OR 1064-nm)，檢索PubMed、Web of Science、Sinomed、Fmrs數(shù)據(jù)庫，中文關(guān)鍵詞搜“甲真菌病”、“甲癬”、“1064nm”、“1064-nm”，檢索式：(甲真菌病OR甲癬) AND (1064nm OR 1064-nm)，檢索知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、維普和萬方數(shù)據(jù)庫，搜集長脈沖1064nm Nd:YAG激光聯(lián)合外用抗真菌藥治療甲真菌病的相關(guān)研究，檢索時限建庫至2021年3月1日。

1.2 文獻納入標準和排除標準

1.2.1 納入標準 ①研究對象：甲真菌病患者；②治療方法：長脈沖1064 nm Nd:YAG激光聯(lián)合外用抗真菌藥組(試驗組)和單獨采用長脈沖1064 nm Nd:YAG激光組(對照組)比較；③研究類型：隨機對照試驗。

1.2.2 排除標準 ①重復文獻、系統(tǒng)性綜述、病例報告、會議報告、體外試驗等非臨床性的試驗；②回顧性的臨床試驗；③長脈沖1064 nm Nd:YAG激光聯(lián)合外用非抗真菌藥；④甲真菌病合并其他疾病；⑤研究的評價標準不包含病甲的臨床有效率或真菌學清除率。

1.3 數(shù)據(jù)提取 兩名研究人員根據(jù)設(shè)計好的數(shù)據(jù)提取表各自進行數(shù)據(jù)的提取，完成后商討匯總。數(shù)據(jù)提取表包含以下信息：①文獻的作者和發(fā)表年份；②病例數(shù)和病甲數(shù)；③治療方案、治療療程及隨訪時間；④研究的評價標準；⑤不良反應、復發(fā)或再感染發(fā)生率等。

1.4 療效評價指標 評價指標：①真菌學清除率：指真菌學實驗室檢查為陰性，即真菌學直接鏡檢和(或)培養(yǎng)結(jié)果陰性；②臨床有效率：有效為新甲板長出長度占病甲甲板的50%或60%以上(其中包含病甲完全恢復為正常甲板)；③治療結(jié)束后24周隨訪，實驗室檢查結(jié)果為陽性則表示復發(fā)或再感染。復發(fā)或再感染率=復發(fā)或再感染例數(shù)/真菌學痊愈例數(shù)×100%。

1.5 質(zhì)量評價 按照Cochrane Handbook 5.1.0提供的準則進行文獻的質(zhì)量評估[5]。由兩名研究者各自評價，完成后協(xié)商匯總。

1.6 統(tǒng)計學方法 通過Q檢驗和I2檢驗評估各研究間的異質(zhì)性，如異質(zhì)性較低(I2<50%，Q檢驗P>0.1)，則應用固定效應模型，反之應用隨機效應模型。倒漏斗圖結(jié)合Egger檢驗檢測發(fā)表偏倚存在與否，通過逐項剔除的方法來評估結(jié)果的穩(wěn)定性。統(tǒng)計軟件采用Rev Man5.3和Stata11.0。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 通過對各數(shù)據(jù)庫進行檢索，最終納入6項隨機對照試驗，具體流程見圖 1。研究的具體信息見表 1。

表1 長脈沖1064nm Nd:YAG激光聯(lián)合外用抗真菌藥治療甲真菌病納入研究的基本信息

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的質(zhì)量評價 納入的6個隨機對照試驗研究中有5項對分組方法進行了說明，曹艷云等[6]的研究未說明，評價為“不清楚”；所有研究均未對分配隱藏進行說明；Bunyaratavej等[11]的研究采用了雙盲，余5項研究未描述盲法；所有研究都沒有失訪的病例。見圖 2。

圖2 偏倚風險條形圖

2.3 臨床有效率分析 納入的6項研究中均報道了長脈沖1064 nm Nd:YAG激光聯(lián)合外用抗真菌藥治療甲真菌病的臨床有效率。因納入研究的異質(zhì)性低(P=0.31，I2=17%)，故Meta分析應用固定效應模型。通過比較發(fā)現(xiàn)長脈沖1064 nm Nd:YAG激光聯(lián)合外用抗真菌藥治療甲真菌病的臨床有效率優(yōu)于單一激光治療(OR=1.49，95%CI1.04～2.12，Z=2.20，P=0.03)。見圖 3。

圖3 兩組患者臨床有效率的Meta分析森林圖

2.4 真菌學清除率分析 納入的6項研究中5項研究報道了長脈沖1064 nm Nd:YAG激光聯(lián)合外用抗真菌藥治療甲真菌病的真菌學有效率。因納入研究的異質(zhì)性低(P=0.79，I2=0%)，故Meta分析應用固定效應模型。通過比較發(fā)現(xiàn)長脈沖1064nm Nd:YAG激光聯(lián)合外用抗真菌藥治療甲真菌病的真菌學清除率優(yōu)于單一激光治療(OR=1.85，95%CI1.21～2.82，Z=2.86，P=0.004)。見圖 4。

2.5 復發(fā)或再感染發(fā)生率分析 納入的6項研究中2項研究報道了長脈沖1064 nm Nd:YAG激光聯(lián)合外用抗真菌藥治療甲真菌病6個月后的復發(fā)或再感染率。因納入研究的異質(zhì)性低(P=0.63，I2=0%)，故Meta分析應用固定效應模型。通過比較發(fā)現(xiàn)長脈沖1064 nm Nd:YAG激光聯(lián)合外用抗真菌藥治療甲真菌病的復發(fā)或再感染率明顯低于單一激光治療[OR=0.23，95%CI0.08～0.70，Z=2.59，P=0.010]。見圖 5。

2.6 安全性分析 納入文獻中絕大多數(shù)病例在激光治療過程中感灼熱或疼痛，均可耐受，無出血、感染、水皰等嚴重不良反應發(fā)生。

2.7 發(fā)表偏倚和敏感性分析 應用Rev Man5.3和Stata11.0軟件對納入臨床有效率和真菌學清除率指標的研究進行發(fā)表偏倚和敏感性分析，兩項指標的倒漏斗圖分布基本對稱，說明各研究間無明顯發(fā)表偏倚，Egger檢驗也顯示納入臨床有效率(P=0.391)和真菌學清除率(P=0.115)指標的研究無明顯發(fā)表偏倚，結(jié)果見圖 6，7。采用逐個剔除的方法對納入臨床有效率和真菌學清除率指標的研究進行敏感性分析, 結(jié)果無明顯變化，提示該研究結(jié)果穩(wěn)定性較好，見圖 8，9。僅2項研究記錄復發(fā)或再感染發(fā)生率，因此未進行發(fā)表偏倚和敏感性分析。

圖6 兩組患者臨床有效率倒漏斗圖 圖7 兩組患者真菌學清除率倒漏斗圖 圖8 兩組患者臨床有效率敏感性分析圖 圖9 兩組患者真菌學清除率敏感性分析圖

3 討論

筆者采用Meta分析對長脈沖1064 nm Nd:YAG激光聯(lián)合外用抗真菌藥的療效及安全性進行評價，結(jié)果顯示長脈沖1064 nm Nd:YAG激光聯(lián)合外用抗真菌藥的臨床有效率(OR=1.49，95%CI1.04～2.12，Z=2.20，P=0.03)和真菌學清除率(OR=1.85，95%CI1.21～2.82，Z=2.86，P=0.004)優(yōu)于單一激光治療，同時聯(lián)合治療的復發(fā)或再感染發(fā)生率更低(OR=0.23，95%CI0.08～0.70，Z=2.59，P=0.010)。綜上所述，長脈沖1064nm Nd:YAG激光聯(lián)合外用抗真菌藥具有良好的療效。

對于聯(lián)合治療取得良好療效的原因，我們進行了推測。在激光聯(lián)合外用抗真菌藥組中出現(xiàn)兩種治療方法，一種是先使用外用抗真菌藥封包病甲再進行激光治療，激光可破壞甲板深部真菌的細胞壁，殺滅深部真菌，同時又能促進甲板對表淺部位抗真菌藥物的吸收，滅菌較為徹底[6]；一種是經(jīng)激光治療后再外用抗真菌藥物。真菌在受到激光照射后，細胞壁的黑素顆粒發(fā)生崩解，胞壁遭到破壞[12]，此時外用抗真菌藥物就可以更好地發(fā)揮抑菌作用。有研究發(fā)現(xiàn)甲真菌病在經(jīng)過外用抗真菌藥物和激光治療后，病甲中大多數(shù)的致病菌被徹底殺滅，但甲下腔隙的壞死角質(zhì)內(nèi)仍殘留有致病菌的菌絲，藥物和激光很難滲透進入這些部位，從而導致治療失敗、復發(fā)或再感染[13]。長脈沖1064nm Nd:YAG激光聯(lián)合外用抗真菌藥治療甲真菌病的具體作用機制仍需進一步研究探討。

本研究存在以下不足：納入的隨機對照試驗數(shù)量較少，且6項研究雖然都是隨機對照，但均未說明分配隱藏的策略；5項研究未對盲法進行描述，可能導致治療效果被夸大；納入研究未詳細描述出現(xiàn)不良反應的人數(shù)；僅2項研究描述了復發(fā)或再感染發(fā)生率，其余4項均未對治療后復發(fā)或再感染情況進行描述。希望以后有更高質(zhì)量、更全面的隨機對照試驗以供分析。

綜上，與單一激光治療相比，長脈沖1064nm Nd:YAG激光聯(lián)合外用抗真菌藥治療甲真菌病在臨床療效、真菌清除和減少復發(fā)率等方面更優(yōu)。此聯(lián)合療法對于高齡、肝腎功能不良及藥物過敏或耐藥的甲真菌病患者來說不失為一種很好的選擇。