劉承靈 王 睿 周 勇

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心皮膚科，北京，100089

環(huán)狀肉芽腫(granuloma annulare, GA)是一類以膚色或紅色的環(huán)形丘疹、斑塊為特征的良性肉芽腫性皮膚疾病，女性發(fā)病率稍高于男性[1]。1908年由Graham Little首次較系統(tǒng)的進(jìn)行描述與總結(jié)[2]。環(huán)狀肉芽腫的治療方式多樣，療效不一，回顧文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)運(yùn)用腫瘤壞死因子抑制劑等的生物制劑治療環(huán)狀肉芽腫的案例較少，現(xiàn)報(bào)道一例我院使用阿達(dá)木單抗治療泛發(fā)型環(huán)狀肉芽腫的病例。

1 臨床資料

患者，男，76歲。因“軀干、四肢泛發(fā)性環(huán)狀紅斑、丘疹1年余，加重1個(gè)月”入院。患者1年前無明顯誘因左大腿伸側(cè)出現(xiàn)數(shù)個(gè)綠豆大半環(huán)形紅斑、丘疹，無明顯自覺癥狀。后皮損逐漸增多并融合成環(huán)狀斑片，向周圍擴(kuò)大并蔓延四肢。表面未見明顯破潰、滲出，其上無鱗屑附著。曾于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷“濕疹”，行“復(fù)方倍他米松注射液”肌肉注射治療一次，當(dāng)時(shí)皮損部分消退，兩周后皮損反復(fù)。既往患者體健,家族成員中無類似病史。體格檢查:系統(tǒng)檢查無明顯異常。皮膚科檢查:軀干、四肢可見彌漫分布綠豆大半環(huán)狀邊緣隆起性暗紅色斑丘疹，境界清楚，無萎縮及瘢痕形成(圖1)。實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查:血常規(guī)、生化常規(guī)、腹部B超、胸部CT檢查未見明顯異常。 下腹部皮損組織病理示:表皮輕度增生,真皮內(nèi)見上皮樣肉芽腫,中央膠原纖維變性、壞死,肉芽腫周圍組織細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤,膠原纖維增生,膠原間散在單核細(xì)胞浸潤(圖2)。診斷:泛發(fā)型環(huán)狀肉芽腫。治療：在簽署生物制劑知情同意書，完成生物制劑相關(guān)檢查后，于第0周給予阿達(dá)木單抗注射液80 mg皮下注射、第1、3、5、7、9周給予阿達(dá)木單抗注射液40 mg皮下注射治療。隨訪3個(gè)月后患者皮損基本消退、遺留少量色素沉著?；颊邿o明顯不適，皮損無反復(fù)。

1a：治療前軀干、四肢彌漫分布暗紅色斑丘疹； 1b：治療3個(gè)月后皮損基本消退

圖2 真皮內(nèi)見上皮樣肉芽腫,中央膠原纖維變性、壞死,肉芽腫周圍組織細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤,膠原纖維增生,膠原間散在單核細(xì)胞浸潤(HE，2a：×100;2b:×400 )

2 討論

GA根據(jù)皮疹特征主要分為局限型、泛發(fā)型以及皮下型，其他還包括較少見的毛囊膿皰性皮疹和斑片狀皮疹，其中局限型GA是最常見的類型。任何年齡均可發(fā)病，對(duì)于兒童患者更易患皮下型GA，泛發(fā)型GA更常見于中老年人[3]。

GA的發(fā)病機(jī)制尚未明確,主要認(rèn)為GA是一種以Th1型細(xì)胞免疫為主的炎癥，局部浸潤的巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞以及成纖維細(xì)胞釋放的干擾素-γ、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、基質(zhì)金屬蛋白酶及其他細(xì)胞因子可激發(fā)基質(zhì)的降解及炎細(xì)胞的趨化最終導(dǎo)致肉芽腫的形成[4，5]。也有研究認(rèn)為Ⅲ型免疫反應(yīng)介導(dǎo)的免疫球蛋白及補(bǔ)體在血管壁的沉積是促進(jìn)GA發(fā)展的重要因素[6]。其他研究認(rèn)為2型糖尿病、高脂血癥、自身免疫性甲狀腺炎等疾病以及感染肝炎病毒或HIV病毒可能與環(huán)狀肉芽腫都有一定關(guān)系[7]，使用一些特殊藥物如TNF-α抑制劑、干擾素或利尿劑(乙酰唑胺)也可誘發(fā)GA的發(fā)生[8-10]。

GA是一種肉芽腫性皮膚疾病，其組織病理學(xué)特征表現(xiàn)為膠原纖維和彈性纖維局灶變性，黏蛋白沉積，真皮淺、中層血管周圍和間質(zhì)淋巴組織細(xì)胞浸潤[4]。該病的診斷主要是依據(jù)臨床表現(xiàn)以及組織病理檢查，需要與之鑒別的疾病主要有環(huán)狀扁平苔蘚、體癬、多形紅斑等疾病，主要通過組織病理學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查等手段進(jìn)行鑒別。

治療方面，GA的一線治療方案包括局部糖皮質(zhì)激素的外用、封包以及皮損內(nèi)注射[11]。同時(shí)根據(jù)皮損的嚴(yán)重程度，可大致分為局部治療和系統(tǒng)治療。局部治療包括冷凍、手術(shù)切除、劃痕、PUVA、UVA1、CO2激光治療等[12，13]。系統(tǒng)治療適用于嚴(yán)重病例包括煙酰胺、異維A酸、抗瘧藥、氨苯砜、環(huán)孢素、己酮可可堿等[14-18]。張浩等[19]在兒童泛發(fā)型GA中使用羥氯喹聯(lián)合外用糖皮質(zhì)激素取得較滿意效果，但羥氯喹長期使用需定期檢查患兒眼睛、肝腎功能以防止藥物不良反應(yīng)。姜琨等[20]使用刀片劃痕療法治療局限型GA顯示有一定效果，不良反應(yīng)較少，但對(duì)于泛發(fā)型GA效果不佳，操作可行性亦不佳。

在生物制劑治療方面， TNF-α抑制劑(英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、依那西普單抗)最初在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或銀屑病中可導(dǎo)致GA的發(fā)病，分析認(rèn)為在異常的免疫狀態(tài)下，抗TNF治療可能會(huì)加劇異常T細(xì)胞反應(yīng)進(jìn)而導(dǎo)致新疾病的發(fā)生[8，21-23]?；仡櫠嗥镏苿┲委烥A文獻(xiàn)提示大部分GA患者使用阿達(dá)木單抗、英夫利昔單抗、依法珠單抗等TNF-α抑制劑可有明顯的臨床緩解(表1)。其中使用阿達(dá)木治療GA的例數(shù)較多，結(jié)合已發(fā)表文獻(xiàn)分析單獨(dú)使用阿達(dá)木單抗治療GA的臨床緩解率較高為86%[26-33]。Fanning等[24]在使用英夫利昔單抗治療GA效果不佳后改用阿達(dá)木單抗，皮損明顯好轉(zhuǎn)。只有極少部分患者使用阿達(dá)木后皮損有少許色素沉著的不良反應(yīng)。綜上分析阿達(dá)木單抗相比與其他類型的TNF-α抑制劑治療GA療效較確切，不良反應(yīng)輕微。機(jī)制方面Bürgler等[5]在TNF-α抑制劑治療GA前后，使用免疫組織化學(xué)染色發(fā)現(xiàn)治療后組織中的炎癥細(xì)胞浸潤程度明顯降低，CD11+的髓樣樹突狀細(xì)胞、M1、M2樣巨噬細(xì)胞治療后顯著減少。認(rèn)為髓樣樹突狀細(xì)胞、M1、M2樣巨噬細(xì)胞可產(chǎn)生大量的TNF-α，參與GA肉芽腫的形成，所以使用TNF-α抑制劑可有效治療GA。

表1 生物制劑治療GA的臨床反應(yīng)及不良反應(yīng)總結(jié)

本文報(bào)道的患者，在前期傳統(tǒng)治療療效不佳后選擇使用阿達(dá)木單抗，隨訪3個(gè)月后無明顯不良反應(yīng)，皮損無明顯反復(fù)，說明阿達(dá)木單抗對(duì)GA是一種療效好，安全性高的選擇。GA的發(fā)病機(jī)制尚不明確，在使用生物制劑治療該疾病的時(shí)候應(yīng)充分評(píng)估患者病情，排查潛在感染風(fēng)險(xiǎn)后予以使用，并應(yīng)長期隨訪，以記錄藥物不良反應(yīng)并及時(shí)調(diào)整用藥方案。