盛曉笑，翟亞玲，陳雅卓，高靜歌，姚星辰，王新念，申婭，張文惠，高歌，程根陽(yáng)

過(guò)敏性紫癜腎炎（HSPN）為慢性腎臟疾?。–KD）的一個(gè)重要原因。最初表現(xiàn)為腎病或腎病綜合征的HSPN患者進(jìn)展到CKD的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)20%［1］。同時(shí)HSPN也越來(lái)越多地被認(rèn)為是兒童慢性腎衰竭（CRF）的一個(gè)主要原因［2］，有5%～15%的HSPN患兒和30%的成年患者可發(fā)展為腎衰竭［3-4］。貧血是CKD患者疾病進(jìn)展和發(fā)生心腦血管不良事件的危險(xiǎn)因素［5-6］，貧血患病率隨CKD嚴(yán)重程度的增加而增加［7］。糾正貧血能夠有效改善患者心臟和認(rèn)知功能、生活質(zhì)量、體力活動(dòng)，縮短住院時(shí)間，降低死亡率［8-12］。本研究旨在分析伴貧血HSPN患者臨床病理特征及腎臟預(yù)后情況，以期為HSPN的治療和預(yù)后提供臨床依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2014年12月至2019年6月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的195例HSPN患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥15歲；（2）臨床、病理資料完整，腎活組織檢查結(jié)果提示腎小球系膜區(qū)有以IgA為主的免疫復(fù)合物沉積，符合HSPN診斷標(biāo)準(zhǔn)［13］，且腎小球數(shù)>8；（3）腎穿前沒(méi)有接受激素或者免疫抑制劑治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）IgA腎病、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)性小血管炎、乙肝病毒相關(guān)性腎炎、血小板減少性紫癜及系統(tǒng)性紅斑狼瘡等繼發(fā)性腎小球腎炎；（2）高血壓、糖尿病、肥胖等引起的腎損害；（3）相關(guān)血液系統(tǒng)疾病引起的貧血。所有患者按照貧血與否分為貧血組和非貧血組。該研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院科研項(xiàng)目倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審查號(hào)：2019-KY-016）。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料 收集患者基線資料，包括年齡、性別、腎外表現(xiàn)（關(guān)節(jié)/腹部）及高血壓。收集實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血鈣、血磷、血尿素氮、血肌酐、血尿酸、總蛋白、白蛋白、膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）、24 h尿蛋白、尿紅細(xì)胞（RBC）計(jì)數(shù)。采用CKD流行病學(xué)合作研究（CKD-EPI）公式計(jì)算eGFR。記錄患者隨訪過(guò)程中的血肌酐與eGFR。

1.2.2 病理分級(jí) 紫癜性腎炎的腎臟病理分為6級(jí)［14］。Ⅰ級(jí)：腎小球輕微異常；Ⅱ級(jí)：?jiǎn)渭兿的ぴ錾?；Ⅲ?jí)：系膜增生伴有<50%腎小球新月體形成；Ⅳ級(jí)：系膜增生伴有50%～75%腎小球新月體形成；Ⅴ級(jí)：系膜增生，﹥75%腎小球伴有上述病變；Ⅵ級(jí)：膜增生性腎小球腎炎。間質(zhì)血管損傷程度：0代表未見(jiàn)明顯病變；1代表單純血管壁增厚；2代表血管壁增厚加其他改變，如纖維素樣壞死、玻璃樣病變等。腎小管萎縮程度：0代表無(wú)萎縮，1代表有萎縮。腎間質(zhì)纖維化：0代表無(wú)纖維化，1代表有纖維化。腎間質(zhì)炎癥：0代表無(wú)炎癥，1代表有炎癥。IgG：0代表-，-/+；1代表+～++。IgM：0代表-，-/+；1代表+～++。IgA：0代表-～++；1代表+++～++++。C3：0代表-，-/+，1代表+～++。

1.2.3 隨訪 以患者腎活檢日期為起點(diǎn)，記錄患者每次門(mén)診或住院就診時(shí)的血肌酐與eGFR，隨訪終點(diǎn)事件為復(fù)合終點(diǎn)事件，隨訪至2019年12月。失訪定義：出院后未再隨訪患者。復(fù)合終點(diǎn)事件定義為隨訪期內(nèi)eGFR降低超過(guò)基線值的30%，或血肌酐較基線值翻倍，或進(jìn)入終末期腎病，或死亡，或進(jìn)入透析。

1.2.4 相關(guān)定義 終末期腎病定義為隨訪期末腎功能下降，需透析維持或慢性腎臟?、跗?。依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦，海平面水平地區(qū)年齡≥15歲的男性Hb<130 g/L或成年非妊娠女性Hb<120 g/L，可診斷為貧血［15］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。對(duì)于計(jì)量資料先做正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的以（±s）表示，兩組比較采用成組t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制腎臟預(yù)后不良的生存曲線，生存曲線比較采用Log-rank檢驗(yàn)；采用多因素Cox回歸模型分析腎臟預(yù)后不良的影響因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床資料 共納入195例HSPN患者，男118例（60.5%），女77例（39.5%）；年齡15～82歲，平均年齡（36±18）歲；高血壓130例（66.7%），腎外表現(xiàn)25例（12.8%）；貧血組63例（32.3%），非貧血組132例（67.7%）。貧血組年齡、腎外表現(xiàn)、血尿素氮、24 h尿蛋白、尿RBC計(jì)數(shù)高于非貧血組，血紅蛋白、血鈣、總蛋白、白蛋白、高密度脂蛋白、eGFR低于非貧血組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者性別、高血壓比例、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血磷、血肌酐、血尿酸、膽固醇比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者腎臟病理改變情況 195例患者病理分級(jí)中無(wú)Ⅰ級(jí)、Ⅵ級(jí)。貧血組患者小動(dòng)脈病變比例及新月體率高于非貧血組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組腎間質(zhì)纖維化、腎間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、腎小管萎縮、腎小球硬化率及免疫熒光IgM、IgG、C3沉積分布、病理分級(jí)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

表2 非貧血組和貧血組患者腎臟病理改變的比較Table 2 Comparison of renal pathological changes between anemia and non-anemia patients with Henoch-Schonlein purpura nephritis

2.3 預(yù)后 共隨訪152例患者，隨訪時(shí)間1～54個(gè)月（中位隨訪時(shí)間10個(gè)月）。以腎臟預(yù)后不良（賦值：無(wú)=0，有=1）為因變量，以年齡、性別（賦值：男=1，女=0）、血紅蛋白（賦值：實(shí)測(cè)值）、腎外表現(xiàn)（賦值：無(wú)=0，有=1）、高血壓（賦值：無(wú)=0，有=1）、eGFR（賦值：實(shí)測(cè)值）、血肌酐（賦值：實(shí)測(cè)值）、白蛋白（賦值：實(shí)測(cè)值）、24 h尿蛋白（賦值：實(shí)測(cè)值）、血尿酸（賦值：實(shí)測(cè)值）、腎小管萎縮（賦值：無(wú)萎縮=0，有萎縮=1）、腎間質(zhì)纖維化（賦值：無(wú)纖維化=0，有纖維化=1）、腎間質(zhì)炎癥（賦值：無(wú)炎癥=0，有炎癥=1）、小動(dòng)脈病變（賦值：未見(jiàn)明顯病變=0，單純血管壁增厚=1，血管壁增厚加其他改變=2，如纖維素樣壞死，玻璃樣病變等）、腎小球硬化率（賦值：實(shí)測(cè)值）、新月體率（賦值：實(shí)測(cè)值）、病理分級(jí)（賦值：Ⅱ級(jí)=2，Ⅲ級(jí)=3，Ⅳ級(jí)=4，Ⅴ級(jí)=5）、IGG沉積（賦值：-，-/+=0，+～++=1）、IGM沉積（賦值：-，-/+=0，+～++=1）、IgA沉積（賦值：-～++=0，+++～++++=1）、C3沉積（賦值：-，-/+=0，+～++=1）為自變量，進(jìn)行單因素Cox回歸模型分析。結(jié)果提示年齡、血紅蛋白、eGFR、24 h尿蛋白與腎小球硬化率是腎臟預(yù)后不良的影響因素（P<0.05），將年齡、血紅蛋白、eGFR、24 h尿蛋白與腎小球硬化率（賦值情況同上）納入多因素Cox回歸模型分析，結(jié)果提示年齡、24 h尿蛋白與腎小球硬化率是腎臟預(yù)后不良的影響因素（P<0.05），見(jiàn)表3。將貧血組與非貧血組進(jìn)行Kaplan-Meier生存分析，結(jié)果提示：貧血組腎臟累積生存率低于非貧血組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.675，P=0.031），見(jiàn)圖1。

表3 伴貧血HSPN患者腎臟預(yù)后不良影響因素的單因素和多因素Cox回歸模型分析Table 3 Univariate and multivariate Cox regression analysis of adverse prognostic factors in Henoch-Schonlein purpura nephritis participants with and without anemia

圖1 非貧血組和貧血組患者的腎臟生存曲線Figure 1 Renal survival curves of Henoch-Schonlein purpura nephritis participants with and without anemia

3 討論

既往研究報(bào)道有30%～50%的過(guò)敏性紫癜患者發(fā)生腎臟損害［16-17］，且HSPN是其死亡的主要原因［18］。腎臟中產(chǎn)生促紅細(xì)胞生成素（EPO）的細(xì)胞感受組織氧張力降低，并通過(guò)產(chǎn)生EPO作出反應(yīng)［19］。正常腎組織及其功能的喪失導(dǎo)致這一過(guò)程中斷，發(fā)生EPO缺乏和貧血，其特征是血液循環(huán)中的RBC數(shù)量低于正常水平或血紅蛋白水平降低［20］。其他可能導(dǎo)致貧血的原因包括失血、缺鐵、炎癥和尿毒癥毒素的累積［21］。盡管貧血是CKD預(yù)后不良的一個(gè)重要影響因素，但目前對(duì)伴貧血HSPN患者的報(bào)道較少。

本研究基于HSPN患者數(shù)據(jù)資料分析伴貧血HSPN患者臨床病理特征及預(yù)后。其中伴貧血患者63例（32.3%），男33例，女30例。貧血組年齡較非貧血組更大，既往研究證實(shí)，貧血的患病率隨著年齡的增大而升高［7］，這可能與隨著年齡的增加，牙齒脫落，進(jìn)食固體食物減少，營(yíng)養(yǎng)狀況惡化相關(guān)。且衰老提高了患者貧血的可能性。老年貧血患者也可能患有難治性貧血，應(yīng)重視對(duì)老年貧血的治療。

貧血組腎外受累的比例高于非貧血組，可能與貧血加重組織器官缺血缺氧有關(guān)。貧血組血鈣、高密度脂蛋白偏低，這與國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)腎性貧血與血脂鈣磷代謝相關(guān)的結(jié)果一致［22］。細(xì)胞外鈣離子能直接刺激紅細(xì)胞的增殖，且EPO通過(guò)調(diào)節(jié)鈣滲透通道TRPC2和TRPC8促進(jìn)鈣離子內(nèi)流來(lái)促進(jìn)紅細(xì)胞的增殖和分化［23］，這提示補(bǔ)鈣對(duì)治療貧血有一定幫助。多種貧血均可導(dǎo)致高密度脂蛋白降低。有研究顯示，高密度脂蛋白抗氧化活性與血紅蛋白水平呈正相關(guān)［24］。而高密度脂蛋白和抗炎能力的障礙可導(dǎo)致患者氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)程度加重，進(jìn)而促使其腎臟疾病的進(jìn)展。高密度脂蛋白內(nèi)皮保護(hù)功能對(duì)于組織灌注、防止白細(xì)胞計(jì)數(shù)黏附和浸潤(rùn)是至關(guān)重要的，因此高密度脂蛋白內(nèi)皮保護(hù)功能障礙可加重腎組織中炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)［25］。貧血組不僅高密度脂蛋白降低且抗氧化活性也降低，可導(dǎo)致患者氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)程度加重，進(jìn)而促進(jìn)患者腎臟疾病的進(jìn)展。貧血組白蛋白和總蛋白更低?？偟鞍?、白蛋白是反應(yīng)患者體內(nèi)蛋白質(zhì)儲(chǔ)存最常用的生化指標(biāo)，分析原因可能是蛋白從腎臟丟失，低蛋白血癥可導(dǎo)致機(jī)體組織水腫［26］。消化道水腫會(huì)導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收受到影響，從而加重營(yíng)養(yǎng)不良，影響血細(xì)胞生成。

在腎臟病理方面，本研究發(fā)現(xiàn)貧血組的腎小球損害和腎小動(dòng)脈病變更嚴(yán)重。這些結(jié)果提示，貧血組患者的腎臟臨床病理?yè)p傷重于非貧血組。既往研究表明，貧血可加重組織器官的缺血缺氧及患者腎功能的損傷［27］。經(jīng)分析腎臟微血管病理改變導(dǎo)致貧血的原因可能是腎小管周?chē)鷦?dòng)脈病變可引起腎小管間質(zhì)缺血缺氧，腎間質(zhì)損害，進(jìn)而使EPO生成減少。而貧血反過(guò)來(lái)也可能進(jìn)一步加重腎臟病理?yè)p傷，分析其機(jī)制可能是：貧血患者血液循環(huán)中的RBC較少，因此血液中的攜氧能力降低。低氧可誘導(dǎo)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞凋亡［28］，同時(shí)在缺氧條件下，腎小管細(xì)胞經(jīng)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化分化為肌成纖維細(xì)胞。組織缺氧還可激活成纖維細(xì)胞，改變腎細(xì)胞胞外基質(zhì)代謝。成纖維反應(yīng)反過(guò)來(lái)導(dǎo)致管周毛細(xì)血管閉塞。此外，遭受?chē)?yán)重或長(zhǎng)期缺氧的腎小管細(xì)胞在線粒體功能缺陷中發(fā)育，因?yàn)槟芰坎蛔?，隨后致使細(xì)胞凋亡。同時(shí)，慢性缺氧可導(dǎo)致腎小管細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化或凋亡（或兩者兼而有之），激活常駐的成纖維細(xì)胞，并隨著纖維化的進(jìn)展使管周毛細(xì)血管閉塞與喪失，這些變化可能共同導(dǎo)致疾病晚期區(qū)域性缺氧和進(jìn)行性腎衰竭的惡性循環(huán)［29］。既往研究表明，新月體常與毛細(xì)血管壞死和毛細(xì)血管內(nèi)膜增生有關(guān)，伴新月體形成的紫癜性腎炎患者，腎臟病理表現(xiàn)更為嚴(yán)重，對(duì)治療的反應(yīng)較差［30］。

本研究中合并貧血的HSPN患者血肌酐升高、eGFR降低，24 h尿蛋白增多。有研究發(fā)現(xiàn)，蛋白尿和eGFR降低是HSPN預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，而貧血相關(guān)缺氧可激活HIF-1損傷足細(xì)胞促進(jìn)蛋白尿，與腎小球疾病的進(jìn)展相關(guān)［31-32］。由此推測(cè)HSPN伴貧血與臨床病理?yè)p傷存在相關(guān)性。

在HSPN的預(yù)后相關(guān)因素上，國(guó)內(nèi)團(tuán)隊(duì)對(duì)698例HSPN患者進(jìn)行研究（中位隨訪時(shí)間54個(gè)月）發(fā)現(xiàn)，基線尿蛋白、腎功能不全、腎小球硬化和腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化與腎預(yù)后不良相關(guān)［33］。近期的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，年齡大、GFR降低、腎病綜合征和新月形腎炎與紫癜性腎炎患兒的不良預(yù)后相關(guān)［34］。本研究對(duì)152例患者進(jìn)行了隨訪，評(píng)估腎性貧血與患者腎臟預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)17例（8.7%）患者發(fā)生終點(diǎn)事件，其中貧血組9例（14.3%）患者發(fā)生終點(diǎn)事件，高于非貧血組的8例（6.1%）；貧血組腎臟累積生存率明顯低于非貧血組。由此推測(cè)血紅蛋白水平可作為評(píng)估腎臟預(yù)后的臨床指標(biāo)。本研究納入年齡、血紅蛋白、eGFR、24 h尿蛋白與腎小球硬化率進(jìn)行多因素Cox回歸模型分析，結(jié)果顯示年齡、24 h尿蛋白與腎小球硬化率是伴貧血HSPN患者腎臟預(yù)后不良的影響因素。本研究失訪率高、隨訪時(shí)間短，也是未能揭示其腎臟預(yù)后與臨床、病理改變相關(guān)性的主要原因。

本研究存在一定的局限性：（1）為單中心的回顧性研究，樣本量少。（2）隨訪時(shí)間相對(duì)較短，結(jié)果可能存在一定的偏倚，將繼續(xù)對(duì)兩組患者進(jìn)行隨訪，關(guān)注貧血對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后的影響。（3）以腎活檢時(shí)的血紅蛋白水平預(yù)測(cè)患者的長(zhǎng)期預(yù)后存在一定的局限性，忽略了隨訪過(guò)程中血紅蛋白的變化以及臨床治療的影響。

綜上所述，伴貧血HSPN患者相對(duì)于非貧血患者有更嚴(yán)重的臨床病理表現(xiàn)及更差的預(yù)后，年齡、24 h尿蛋白、腎小球硬化率為影響患者進(jìn)入終點(diǎn)事件的共同影響因素。提示對(duì)于伴貧血HSPN患者在治療及隨訪中應(yīng)更注重糾正貧血。

作者貢獻(xiàn)：盛曉笑與翟亞玲進(jìn)行文章的設(shè)計(jì)；盛曉笑進(jìn)行研究的數(shù)據(jù)收集與整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，并撰寫(xiě)論文；陳雅卓、高靜歌、姚星辰進(jìn)行結(jié)果的分析；王新念、申婭、張文惠、高歌對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行討論與解釋；翟亞玲進(jìn)行論文的修訂；程根陽(yáng)負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；盛曉笑、翟亞玲對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。