馬丹，尹新博，劉佳惠，方群垚，何秋，熊鈺，龔放華

本研究價值：

近年來我國甲狀腺癌發(fā)病率急速上升，雖然其治愈率較高，但絕大部分為中青年患者，因此對并發(fā)癥治療和生存質(zhì)量要求更高，唾液腺的損傷會嚴(yán)重影響患者后期生活質(zhì)量和職業(yè)發(fā)展。目前國內(nèi)外已有多項研究證明多種藥物對甲狀腺癌患者唾液腺損傷有效，但也有部分藥物存在爭議，缺乏藥物療效之間的比較。本研究通過進(jìn)行藥理性干預(yù)研究的網(wǎng)狀Meta分析，得出最優(yōu)藥物干預(yù)方案，為臨床合理選擇藥物提供了參考依據(jù)。

甲狀腺癌（TC）發(fā)病率正在全世界范圍內(nèi)持續(xù)上升，已成為女性第五大最常見惡性腫瘤［1-2］，位居我國癌癥發(fā)病譜的第6位，且正逐漸年輕化［3-4］。目前公認(rèn)的TC治療方案是“手術(shù)切除聯(lián)合131I治療和促甲狀腺激素抑制治療”，而術(shù)后131I輔助治療可顯著提高患者總生存率［5-6］。但131I在治療甲狀腺的同時也對其他組織造成了損傷，研究顯示：患者接受6 GBq單次劑量131I治療導(dǎo)致唾液腺實質(zhì)功能喪失超過30%；約24 GBq的累積給藥劑量可能導(dǎo)致唾液腺功能喪失90%，嚴(yán)重影響患者后期的生活質(zhì)量［7］。因此在TC患者進(jìn)行131I輔助治療時對唾液腺損傷的預(yù)防和保護(hù)顯得尤為迫切和重要。目前國內(nèi)外保護(hù)唾液腺功能的常用治療措施包括使用催涎劑、食用酸性食物、含服維生素C片、嚼口香糖等［6，8-9］。國內(nèi)外研究證明氨磷?。?0-15］、補(bǔ)硒［16-18］、檸檬酸［19-20］、維生素 E［21-24］、芳香療法［25］、蜂療［26］、腮腺推拿［27］等用于防護(hù)131I輔助治療TC患者唾液腺損傷有效果。部分研究認(rèn)為氨磷?。?8-30］有一定保護(hù)作用但不顯著，嚼口香糖［31］和毛果蕓香堿［32］作用不明顯。對此爭議，有學(xué)者針對單個藥物療效進(jìn)行系統(tǒng)評價，也有學(xué)者對非藥理學(xué)方法進(jìn)行系統(tǒng)評價，但尚無多種藥物之間的比較，故本研究使用網(wǎng)狀Meta分析對其進(jìn)行綜合評價，旨在為臨床制定最優(yōu)藥物干預(yù)方案提供循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究對象經(jīng)病理檢查確診為TC，診斷均符合美國癌癥聯(lián)合委員會制定的標(biāo)準(zhǔn)［20］；接受外科及甲狀腺全切術(shù)或次全切術(shù)，需行131I輔助治療。（2）干預(yù)措施：試驗組采用氨磷汀、維生素C、氨磷汀+維生素C、檸檬酸、維生素E、硒、丙硫氧嘧啶等藥物干預(yù)方案；對照組采用常規(guī)治療，或在此基礎(chǔ)上予以安慰劑或空白治療或單獨使用除試驗組以外的上述7種藥物干預(yù)方案中任意1種。（3）結(jié)局指標(biāo)包括腮腺和頜下腺排泌分?jǐn)?shù)（excretion fraction，EF）。（4）研究類型為隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trial，RCT）或非RCT。

1.1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) （1）重復(fù)發(fā)表、聯(lián)系作者仍無法獲取全文；（2）動物實驗研究；（3）非臨床試驗研究、會議論文、經(jīng)驗總結(jié)、系統(tǒng)評價；（4）結(jié)局指標(biāo)不符、數(shù)據(jù)不全、質(zhì)量評價欠佳。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 計算機(jī)檢索Cochrane Central Register of Controlled Trials、Web of Science、PubMed、EMBase、維普網(wǎng)、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)建庫至2021年1月公開發(fā)表的不同藥物干預(yù)方案對131I輔助治療TC患者唾液腺功能保護(hù)作用的RCT或非RCT。中文檢索詞為“甲狀腺癌/TC/分化型甲狀腺癌/DTC”“唾液腺/腮腺/頜下腺”“131I治療/放射性碘131/131I消融治療/131I輔助治療”“保護(hù)作用/防護(hù)作用”。英文檢索詞為“Thyroid cancer/TC/differentiated thyroid carcinoma/DTC”“Salivary glands/parotid gland/submandibular gland”“131I irradiation/radioactive iodine-131/iodine-131/Iodine-131 ablation therapy/131I adjuvant therapy”“protective effect”。輔以滾雪球方式查閱所獲文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)以補(bǔ)充相關(guān)文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由接受了文本資料錄入培訓(xùn)的本文第一、二作者獨立篩選文獻(xiàn)和提取資料，再進(jìn)行交叉核對、比較，如有分歧，則由本文第三作者裁決。根據(jù)文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，借助NoteExpress 3.2文獻(xiàn)管理工具剔除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩；閱讀全文后進(jìn)行復(fù)篩。用Excel表格提取資料，主要包括：第一作者、發(fā)表年份、研究對象、研究類型、樣本量、年齡、性別、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)和結(jié)局指標(biāo)測量數(shù)據(jù)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 使用Cochrane Handbook 5.1.0偏倚風(fēng)險評估工具和MINORS（methodological index for nonrandomized studies）分別對RCT和非RCT進(jìn)行質(zhì)量評價［33-34］。由本文第一、二作者獨立評價，再交叉核對，如遇分歧，與本文第三作者討論決定。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 使用Stata 16.0軟件進(jìn)行一致性檢驗、發(fā)表偏倚分析、圖形繪制和構(gòu)建各藥物干預(yù)方案的網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖［35］。使用OpenBUGS 3.2.3軟件進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析。OpenBUGS是基于貝葉斯理論研發(fā)的軟件，其允許用戶給未知參數(shù)指定先驗信息并使用馬爾科夫鏈蒙特卡羅方法來估計參數(shù)的后驗分布［36］。利用收斂性評價構(gòu)建模型的有效性，設(shè)置3條馬爾科夫鏈，迭代數(shù)目為50 000，在Beg中輸入20 001，即拋去前20 000次迭代以消除初始值對抽樣的影響，實現(xiàn)對模型的退火，從20 001次開始抽樣。觀察遍歷均值或迭代軌跡圖、迭代歷史圖，當(dāng)均值穩(wěn)定、迭代軌跡和歷史迭代趨于穩(wěn)定后，可認(rèn)為模型收斂［37］。計量資料用95%可信區(qū)間（95%CI）和加權(quán)均數(shù)差（WMD）或標(biāo)準(zhǔn)差（SD）表示，計算累積排序概率圖下面積（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）以分析每種藥物干預(yù)方案成為最佳干預(yù)方案的可能性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 經(jīng)檢索數(shù)據(jù)庫共獲得1 504篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀文題、摘要和全文后，最終納入 11 篇文獻(xiàn)［12-16，20-22，24，38-39］，其中中文文獻(xiàn) 8 篇［12-15，20，24，38-39］，英文文獻(xiàn) 3 篇［16，21-22］。9 項 RCT［12-13，16，20-22，24，38-39］、2 項非 RCT［14-15］共納入 559 例 TC 患者，涉及7種藥物干預(yù)方案，即氨磷汀+維生素C、氨磷汀、維生素C、維生素E、硒、檸檬酸、丙硫氧嘧啶。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Literature screening process

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征與質(zhì)量評價結(jié)果 納入研究基本資料見表1。1項研究地點在韓國［16］，1項研究地點在伊朗［21］，其余均在中國。納入研究質(zhì)量評價結(jié)果：2項非RCT［14-15］使用MINORS進(jìn)行質(zhì)量評價均為20分；9 項 RCT［12-13，16，20-22，24，38-39］均描述了試驗組和對照組基線情況，質(zhì)量評價結(jié)果見表2。

表1 納入研究基本資料Table 1 Basic data of included studies

表2 納入研究的質(zhì)量評價（RCT）Table 2 Quality evaluation of included studies

2.3 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.3.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò) 腮腺EF和頜下腺EF研究的網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖（圖2和圖3）顯示：不同藥物干預(yù)方案之間同時存在直接或間接比較，具備進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析的基本條件。

圖2 不同藥物干預(yù)方案對131I輔助治療甲狀腺癌患者腮腺EF保護(hù)作用的網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖Figure 2 Network evidence of different drugs in preventing 131I-induced loss of salivary excretion fraction in the parotid gland in thyroid cancer patients

圖3 不同藥物干預(yù)方案對131I輔助治療甲狀腺癌患者頜下腺EF保護(hù)作用的網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖Figure 3 Network evidence of different drugs in preventing 131I-induced loss of salivary excretion fraction in the submandibular gland in thyroid cancer patients

2.3.2 一致性檢驗 不一致性模型檢驗結(jié)果顯示P=0.99、0.65，均＞0.05，說明不一致性不顯著。再使用節(jié)點劈裂法進(jìn)行局部不一致性檢驗，結(jié)果顯示：腮腺EF和頜下腺EF的直接比較與間接比較結(jié)果無不一致性（P＞0.05），局部不存在不一致性，可以使用一致性模型分析。

2.3.3 收斂性評價結(jié)果 在得到的馬爾科夫鏈中每隔一段距離計算所觀察參數(shù)的遍歷均值，均值穩(wěn)定，迭代軌跡、歷史迭代趨于穩(wěn)定，表明模型已具有較好的收斂性，迭代和退火次數(shù)足夠，不需要額外更新，可認(rèn)為本研究構(gòu)建的模型收斂，可有效地預(yù)測數(shù)據(jù)。

2.4 網(wǎng)狀 Meta分析

2.4.1 腮腺EF 采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，以MD為效應(yīng)量，網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果見表3。常規(guī)治療〔MD=-3.29，95%CI（-5.97，-0.23）〕 腮 腺 EF低 于 氨 磷 汀， 氨 磷 汀〔MD=7.77，95%CI（0.94，14.18）〕、氨磷汀+維生素C〔MD=8.62，95%CI（0.86，15.97）〕腮腺EF高于檸檬酸，氨磷汀〔MD=8.04，95%CI（1.97，13.78）〕、氨磷汀+維生素C〔MD=8.89，95%CI（1.83，15.66）〕腮腺EF高于丙硫氧嘧啶，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 不同藥物干預(yù)方案對131I輔助治療甲狀腺癌患者腮腺EF保護(hù)作用的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果〔MD（95%CI）〕Table 3 Network meta-analysis of different drugs in preventing 131I-induced loss of salivary excretion fraction in the parotid gland in thyroid cancer patients

OpenBUGS和Stata 16.0軟件計算的等級概率和SUCRA排序結(jié)果一致：氨磷汀+維生素C＞氨磷?。揪S生素C＞常規(guī)治療＞維生素E＞硒＞檸檬酸＞丙硫氧嘧啶（表4、圖4）。

表4 不同藥物干預(yù)方案對131I輔助治療甲狀腺癌患者腮腺EF保護(hù)作用的SUCRA排序表Table 4 Table of SUCRA scores of different drugs in preventing 131I-induced loss of salivary excretion fraction in the parotid gland in thyroid cancer patients

圖4 不同藥物干預(yù)方案對131I輔助治療甲狀腺癌患者腮腺EF保護(hù)作用的SUCRAFigure 4 Graphs of SUCRA scores of different drugs in preventing 131I-induced loss of salivary excretion fraction in the parotid gland in thyroid cancer patients

2.4.2 頜下腺EF 采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，以MD為效應(yīng)量，網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果見表5。維生素E〔MD=7.32，95%CI（1.43，13.17）〕、氨磷汀+維生素C〔MD=6.81，95%CI（0.39，13.51）〕、氨磷汀〔MD=6.27，95%CI（0.87，11.68）〕、常規(guī)治療〔MD=5.09，95%CI（0.33，9.90）〕頜下腺EF高于丙硫氧嘧啶，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表5 不同藥物干預(yù)方案對131I輔助治療甲狀腺癌患者頜下腺EF保護(hù)作用的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果〔MD（95%CI）〕Table 5 Network meta-analysis of different drugs in preventing 131I-induced loss of salivary excretion fraction in the submandibular gland in thyroid cancer patients

OpenBUGS和Stata 16.0軟件計算的等級概率和SUCRA排序結(jié)果一致：維生素E＞氨磷汀+維生素C＞氨磷汀＞硒＞維生素C＞檸檬酸＞常規(guī)治療＞丙硫氧嘧啶（表6、圖5）。

表6 不同藥物干預(yù)方案對131I輔助治療甲狀腺癌患者頜下腺EF保護(hù)作用的SUCRA排序表Table 6 Table of SUCRA scores of different drugs in preventing 131I-induced loss of salivary excretion fraction in the submandibular gland in thyroid cancer patients

圖5 不同藥物干預(yù)方案對131I輔助治療甲狀腺癌患者頜下腺EF保護(hù)作用的SUCRAFigure 5 Graphs of SUCRA scores of different drugs in preventing 131I-induced loss of salivary excretion fraction in the submandibular gland in thyroid cancer patients

2.5 發(fā)表偏倚風(fēng)險與小樣本效應(yīng) 腮腺和頜下腺EF的漏斗圖見圖6和圖7，2個指標(biāo)漏斗圖對稱性良好，提示存在發(fā)表偏倚和小樣本效應(yīng)的可能性較小。

圖6 不同藥物干預(yù)方案對131I輔助治療甲狀腺癌患者腮腺EF保護(hù)作用比較的校正漏斗圖Figure 6 Adjusted funnel plot comparing different drugs in preventing 131I-induced loss of salivary excretion fraction in the parotid gland in thyroid cancer patients

圖7 不同藥物干預(yù)方案對131I輔助治療甲狀腺癌患者頜下腺EF保護(hù)作用比較的校正漏斗圖Figure 7 Adjusted funnel plot for comparing different drugs in preventing 131I-induced loss of salivary excretion fraction in the submandibular gland in thyroid cancer patients

3 討論

口腔內(nèi)唾液腺由3對主要的唾液腺（頜下、腮腺和舌下腺）以及許多次要的黏膜下唾液腺組成［40］。由于唾液腺以類似于甲狀腺的方式攝取碘并將碘的濃度提高至血清碘的20～100倍，因此多達(dá)24%的131I隨唾液排泄，也損傷唾液腺功能［41-42］。與其他組織相比，唾液腺中碘含量更高，毒性作用更嚴(yán)重，繼發(fā)并發(fā)癥包括口干、口味改變、感染、齲齒增加、面神經(jīng)受累、口腔炎、念珠菌病和贅生物，對患者后期生活影響極大［43］。國內(nèi)外許多學(xué)者致力于防護(hù)131I輔助治療TC引起唾液腺功能損傷的研究，但目前尚無統(tǒng)一定論。CHRISTOU等［44］對非藥理干預(yù)方法進(jìn)行系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，嚼口香糖對唾液腺功能損傷無明顯作用，而腮腺按摩效果最好?？赡芤驗槿袤w積最大、無機(jī)鹽轉(zhuǎn)運最多，且對放射線更敏感的漿液細(xì)胞較多，使其較其他唾液腺組織更容易受到損害［45］。因此本研究針對藥理干預(yù)方式進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析以綜合比較各藥物療效，為臨床提供循證證據(jù)。

本網(wǎng)狀Meta分析和概率排序結(jié)果顯示，對于腮腺排泌功能的保護(hù)作用，氨磷汀+維生素C成為最佳干預(yù)方案的可能性最大，但LIU等［46］研究和CHRISTOU等［44］的系統(tǒng)評價顯示維生素C的保護(hù)作用有限，可能是因為維生素C是通過刺激唾液的分泌及排泄加速131I的排出，而70%的唾液是由頜下腺分泌，腮腺僅占25%，但受損程度最大的是腮腺，因此限制了維生素C的作用。氨磷汀恰可彌補(bǔ)維生素C對腮腺保護(hù)作用的不足：其是一種有機(jī)硫磷酸鹽細(xì)胞保護(hù)劑，其活性代謝產(chǎn)物WR-1065能迅速與唾液腺細(xì)胞DNA核蛋白結(jié)合，使染色質(zhì)核小體間的結(jié)構(gòu)改變，不易被降解，減少細(xì)胞的直接輻射損傷；同時還能清除體內(nèi)電離輻射產(chǎn)生過多及異常分布的氧自由基。氨磷汀保護(hù)細(xì)胞不被輻射損傷同時維生素C加速131I排出，縮短其在唾液腺內(nèi)的時間，減少了131I對腮腺的照射時間，二者通過不同途徑作用且相互彌補(bǔ)，從而更好地發(fā)揮作用。

對于頜下腺排泌功能的保護(hù)作用，維生素E、氨磷汀+維生素C和氨磷汀較丙硫氧嘧啶效果更顯著；而維生素E成為最佳干預(yù)方案的可能性最大，這與CHRISTOU等［44］研究結(jié)果一致，其次是氨磷汀聯(lián)合維生素C。電離輻射的破壞作用是由自由基的形成所介導(dǎo)的，自由基在清除脂肪酸中的氫原子方面非?；钴S，可導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。維生素E是最強(qiáng)的抗氧化劑，能與過氧自由基迅速反應(yīng)，阻斷自由基鏈反應(yīng)，從而保護(hù)唾液腺［47］。維生素E的輻射防護(hù)作用已在許多實驗動物中得到證實［47-49］，且國內(nèi)外多個研究均證明維生素E對防護(hù)131I輔助治療TC引起的唾液腺損傷作用顯著［21-22，24，38，44］，但仍然還需更多多中心、大樣本量研究來證實此結(jié)果。

本研究存在以下局限性：（1）本研究部分藥物之間缺乏直接比較，盡管使用一致性或不一致性模型進(jìn)行擬合，但某些藥物直接比較的缺失可能會導(dǎo)致結(jié)果存在偏倚。（2）本研究排除了非中、英文文獻(xiàn)，存在一定偏倚。（3）納入的原始研究多未使用盲法，可能存在實施和測量偏倚等。（4）本研究排除了部分結(jié)局指標(biāo)不符的原始研究，無法準(zhǔn)確地分析所有有關(guān)的干預(yù)措施，建議后續(xù)臨床研究盡量使用統(tǒng)一的結(jié)局指標(biāo)，以方便系統(tǒng)評價得出最佳循證證據(jù)。

綜上，對于防護(hù)131I輔助治療TC患者唾液腺功能損傷，氨磷汀+維生素C可能是保護(hù)腮腺排泌功能的最佳方案，維生素E可能是保護(hù)頜下腺排泌功能的最佳方案，氨磷汀+維生素C次之，但因網(wǎng)狀Meta分析的局限性，以上結(jié)論需謹(jǐn)慎對待。

作者貢獻(xiàn)：馬丹、尹新博進(jìn)行文章的構(gòu)思與研究的設(shè)計，研究的實施與可行性分析，統(tǒng)計學(xué)處理；馬丹、方群垚、何秋進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；馬丹、劉佳惠、方群垚進(jìn)行數(shù)據(jù)整理；馬丹、方群垚進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋；馬丹撰寫論文；尹新博、劉佳惠進(jìn)行論文的修訂；熊鈺、龔放華負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。