趙君 章軼立 謝雁鳴 陳仁波 蓋國(guó)忠

摘要 目的：分析真實(shí)世界脈血康膠囊治療乳房腫瘤的聯(lián)合用藥特征，探索其潛在治療方法，以期為臨床合理用藥提供參考和借鑒。方法：采用頻數(shù)統(tǒng)計(jì)和關(guān)聯(lián)規(guī)則對(duì)全國(guó)7家大型三級(jí)甲等綜合醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)中使用脈血康膠囊治療乳房腫瘤的416例患者的臨床用藥信息進(jìn)行分析。結(jié)果：使用脈血康膠囊治療乳房腫瘤的患者，女性多于男性;年齡主要分布在18～44歲，呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì);平均療程（6.63±5.56）d;西藥類的抗病毒藥、抗生素類、促凝血藥、血管活性藥、抗腫瘤輔助藥及中藥中的消腫散結(jié)劑等常與脈血康膠囊聯(lián)用;出院時(shí)總轉(zhuǎn)歸判定的有效率為50.24%。結(jié)論：基于目前數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，脈血康膠囊治療乳房腫瘤人群具有一定的人群特點(diǎn)和臨床用藥特征，在一定程度上可為脈血康膠囊合理治療乳房腫瘤患者提供參考證據(jù)與借鑒。

關(guān)鍵詞 真實(shí)世界;脈血康膠囊;乳房腫瘤;聯(lián)合用藥;藥理作用;抗腫瘤藥;關(guān)聯(lián)規(guī)則;頻數(shù)

Study on Clinical Application Characteristics of Maixuekang Capsules in Combination

with Modern Medicine in Treating Breast Tumors in the Real World

ZHAO Jun1，2， ZHANG Yili1， XIE Yanming1， CHEN Renbo2， GAI Guozhong1

（1 Institute of Basic Research in Clinical Medicine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China;

2 Institute of Acupuncture and Moxibustion， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China）

Abstract Objective：To analyze the clinic application of Maixuekang Capsules in the treatment of breast tumors in the real world and explore its potential therapeutic methods， in order to improve the clinical rational drug use and provide reference. Methods：Frequency statistics and association rules were used to analyze the clinical drug use information of Maixuekang Capsule for treating 416 breast tumor patients in the database of hospital information system from 7 Grade 3A general hospital information system. Results：Among the patients treated with Maixuekang Capsules， women were more than men. The age was mainly distributed between 18 and 44 years old， showing a younger trend. The average course of treatment was （6.63±5.56） days. Maixuekang Capsule was often used in combination with antiviral drugs， antibiotics， procoagulant， vasoactive agents and antitumor adjuvant in Western medicine， as well as Chinese medicine with the function of softening hard lumps and dispelling nodes. The effective rate of total return at discharge was 50.24%. Conclusion：Based on the current data， it is found that Maixuekang Capsules has certain characteristics of the population and clear clinical characteristics and to a certain extent， the study can provide reference evidence and reference for the rational treatment of breast cancer patients with Maixuekang Capsule.

Keywords Real world; Maixuekang Capsules; Breast tumors; Combination medications; Pharmacological effects; Antitumor drugs; Association rules; Frequency

中圖分類號(hào)：R289.5;R739.9文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.15.024

乳房腫瘤女性的發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于男性，良性腫瘤中以纖維腺瘤為最多，約占良性腫瘤的3/4，其次為乳管內(nèi)乳頭狀瘤，約占良性腫瘤的1/5;惡性腫瘤的絕大多數(shù)（98%）是乳腺癌，肉瘤甚為少見(jiàn)（2%）[1]。其中，乳腺癌已成為全球女性中，發(fā)病率和死亡率均居首位的惡性腫瘤，嚴(yán)重危害女性的身心健康甚至生命[2-3]。目前治療乳房腫瘤的主要方式是手術(shù)切除，但手術(shù)存在局限性且費(fèi)用較高，此外，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)全乳切除或者部分乳房切除的治療方式更容易出現(xiàn)社會(huì)心理問(wèn)題[4-5]。目前臨床上運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合的手段治療乳房腫瘤，充分發(fā)揮中藥在抗腫瘤、抑制腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及提高生命質(zhì)量方面的優(yōu)勢(shì)。

脈血康膠囊是由鮮水蛭冷凍干燥粉末制成的腸溶膠囊制劑，具有破血化瘀消癥，通經(jīng)活絡(luò)止痛之功效，治療癥瘕積聚、瘀腫疼痛、血瘀經(jīng)閉等?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，水蛭含有豐富的水蛭素、肝素、鎮(zhèn)痛酶、溶血酶等，有抗凝血、促進(jìn)纖維蛋白溶解、抗血栓、抗腫瘤的作用[6-8]。由于其獨(dú)特的藥理作用，臨床醫(yī)生用脈血康膠囊來(lái)治療缺血性中風(fēng)、不穩(wěn)定型心絞痛、糖尿病周圍神經(jīng)病變等[9-11]，同時(shí)也用來(lái)治療乳房腫瘤這類疾病。

醫(yī)院信息管理系統(tǒng)（Hospital Information System，HIS）作為最主要的臨床電子數(shù)據(jù)庫(kù)，其貯存的數(shù)據(jù)來(lái)源可靠、容量巨大、架構(gòu)合理、信息全面，客觀、真實(shí)是其2大特點(diǎn)[12]。因此，通過(guò)運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則算法，對(duì)HIS數(shù)據(jù)庫(kù)中患者的一般情況、診斷資料和治療信息等進(jìn)行整合、分析，進(jìn)一步真實(shí)地反映脈血康膠囊治療乳房腫瘤患者的特點(diǎn)及真實(shí)世界研究的實(shí)效，為將來(lái)制定臨床決策提供證據(jù)參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

患者信息來(lái)源于中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)研究所構(gòu)建的電子病歷數(shù)據(jù)庫(kù)中7家大型三級(jí)甲等綜合醫(yī)院HIS數(shù)據(jù)庫(kù)，包括一般情況、診斷信息、醫(yī)囑用藥信息等，納入時(shí)間為2008年3月至2014年7月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

本研究收集的患者需要第一診斷為乳房腫瘤的范疇，包括良性和惡性，并使用脈血康膠囊進(jìn)行口服治療。

1.3 脈血康膠囊聯(lián)用西藥及其藥理作用的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

關(guān)聯(lián)規(guī)則是數(shù)據(jù)挖掘的一種重要方法[13]，本研究中采用Apriori算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，主要包括2個(gè)步驟：1）從數(shù)據(jù)集中找出所有頻次大于或等于最小支持度的頻繁項(xiàng)集;2）由頻繁項(xiàng)集產(chǎn)生強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則（滿足最小支持度和最小置信度）。支持度衡量數(shù)據(jù)之間關(guān)聯(lián)規(guī)則的頻度及重要性，置信度衡量數(shù)據(jù)之間關(guān)聯(lián)規(guī)則的強(qiáng)度及可靠性，總而言之，二者是衡量其規(guī)則質(zhì)量的[14]。因此，采用關(guān)聯(lián)規(guī)則方法，從不同角度挖掘HIS數(shù)據(jù)庫(kù)中脈血康膠囊治療乳腺腫瘤聯(lián)合用藥情況，從而發(fā)現(xiàn)其潛在的聯(lián)合用藥規(guī)律，為臨床提供參考。

1.4 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化

鑒于各個(gè)醫(yī)院HIS數(shù)據(jù)庫(kù)結(jié)構(gòu)和功能的不同，提取原始數(shù)據(jù)并對(duì)其進(jìn)行規(guī)范化處理，其中西醫(yī)診斷病名參照西醫(yī)8版教材進(jìn)行規(guī)范化;醫(yī)囑信息參照《中華人民共和國(guó)藥典》進(jìn)行規(guī)范化：西藥名稱統(tǒng)一為化學(xué)名稱;中成藥藥名以藥物成分為準(zhǔn)。對(duì)合并用藥的分析均基于標(biāo)準(zhǔn)化后的數(shù)據(jù)。

1.5 數(shù)據(jù)分析

本研究采用SAS 9.4對(duì)頻數(shù)和率進(jìn)行描述性分析，采用SPSS 12.0和Apriori算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

在使用脈血康膠囊的416例乳房腫瘤患者中，有性別記錄者男性3例，占0.77%;女性389例，占99.23%，男女比例為1∶129.67。有年齡記錄者405例，平均年齡（40.48±12.22）歲，中位數(shù)41歲。進(jìn)一步進(jìn)行年齡分段分析，發(fā)現(xiàn)主要分布在18～44歲，共244人，占60.25%。見(jiàn)表1。入院科室以外科為主，占71.15%，患者病情一般的占絕大多數(shù)，為99.52%，平均住院天數(shù)為（6.70±5.65）d，使用脈血康膠囊平均療程（6.63±5.56）d，出院時(shí)總轉(zhuǎn)歸判定的有效率為50.24%。

2.2 脈血康膠囊聯(lián)用西藥及不同藥理作用的頻數(shù)分布情況 脈血康膠囊聯(lián)用西藥頻數(shù)分布青霉前3位為青霉素、腎上腺素、卡絡(luò)磺鈉。見(jiàn)表2。脈血康膠囊聯(lián)用不同藥理作用的西藥前三位為抗病毒藥、抗生素類、促凝血藥。見(jiàn)表3。

2.3 脈血康膠囊聯(lián)用西藥及其藥理作用的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

根據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行分析，在使用脈血康膠囊的乳房腫瘤患者中，最常合并的西藥是青霉素，使用率高達(dá)76.92%，其次為腎上腺素、卡絡(luò)磺鈉、美洛西林舒巴坦鈉、頭孢地尼等。從藥理作用看，西藥常與抗病毒藥、抗生素類、促凝血藥、血管活性藥、抗腫瘤輔助藥等聯(lián)合使用，聯(lián)用比率達(dá)84.62%。

脈血康膠囊分別聯(lián)用2種西藥、3種西藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則，及其分別聯(lián)用2種西藥藥理作用、3種西藥藥理作用的關(guān)聯(lián)規(guī)則。見(jiàn)表4～7。

脈血康膠囊聯(lián)合使用西藥頻率大于或等于27.1%用粗線表示，小于或等于8.44%用虛線表示，介于這二者之間的用細(xì)實(shí)線表示。由此可見(jiàn)，西藥類別中青霉素、卡絡(luò)磺鈉、腎上腺素、頭孢地尼、美洛西林舒巴坦鈉，與脈血康膠囊聯(lián)用較為常見(jiàn)。見(jiàn)圖1。

脈血康膠囊聯(lián)合使用頻率大于或等于19.6%用粗線表示，小于或等于11.3%以下用虛線表示，介于二者之間的用細(xì)實(shí)線表示?？偟恼f(shuō)來(lái)，西藥類別的解毒藥、抗腫瘤藥、免疫調(diào)節(jié)藥與脈血康膠囊聯(lián)合使用最為常見(jiàn)，其次是促凝血藥、抗病毒藥、抗生素類、抗腫瘤輔助藥、腎上腺皮質(zhì)激素類、血管活性藥。見(jiàn)圖2。

脈血康膠囊聯(lián)合使用頻率大于或等于5.56%用粗線表示，小于或等于0.97%以下用虛線表示，介于二者之間的用細(xì)實(shí)線表示。總體而言，中藥類別的消腫散結(jié)劑，西藥類別的促凝血藥、抗病毒藥、抗生素類、抗腫瘤輔助藥、血管活性藥，與血脈康膠囊聯(lián)合使用頻率較高。見(jiàn)圖3。

3 討論

從本研究收集使用脈血康膠囊治療乳房腫瘤的數(shù)據(jù)來(lái)看，女性乳房腫瘤的發(fā)病率甚高，而男性患乳房腫瘤者極少。乳房腫瘤的發(fā)病人群呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)。目前已有相關(guān)研究表明，我國(guó)乳腺癌發(fā)病率持續(xù)逐年上升并呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)[15-16]。因此，對(duì)人民群眾宣傳和普及乳腺疾病知識(shí)是很有必要的，對(duì)乳腺癌高危人群密切監(jiān)測(cè)，進(jìn)行積極預(yù)防，對(duì)乳腺癌患者做到早篩查、早診斷、早治療，減輕此病對(duì)患者身心健康的影響。

本研究基于現(xiàn)有的數(shù)據(jù)，通過(guò)Apriori算法，結(jié)合支持度、置信度的判定，分析了真實(shí)世界中脈血康膠囊治療乳腺腫瘤聯(lián)合用藥特征。在脈血康膠囊聯(lián)合使用西藥治療乳腺腫瘤的藥理作用方面，抗腫瘤藥是最常用的，其次是免疫調(diào)節(jié)藥、抗病毒藥、抗生素類、抗腫瘤輔助藥、促凝血藥、解毒藥、腎上腺皮質(zhì)激素類、血管活性藥。經(jīng)關(guān)聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)挖掘，臨床常見(jiàn)的脈血康膠囊和西藥聯(lián)用組合包括：1）在聯(lián)用抗腫瘤藥基礎(chǔ)上，常與解毒藥、抗腫瘤輔助藥、免疫調(diào)節(jié)藥、腎上腺皮質(zhì)激素類聯(lián)用;2）在聯(lián)用免疫調(diào)節(jié)藥基礎(chǔ)上，常與解毒藥、抗腫瘤輔助藥、抗腫瘤藥、腎上腺皮質(zhì)激素類聯(lián)用;3）在聯(lián)用抗病毒藥基礎(chǔ)上，常與促凝血藥、抗生素類、血管活性藥聯(lián)用;4）在聯(lián)用抗生素類基礎(chǔ)上，常與促凝血藥、抗病毒藥、血管活性藥聯(lián)用;5）在聯(lián)用抗腫瘤輔助藥基礎(chǔ)上，常與解毒藥、抗腫瘤藥、免疫調(diào)節(jié)藥聯(lián)用;6）在聯(lián)用促凝血藥基礎(chǔ)上，常與抗病毒藥、抗生素類、血管活性藥聯(lián)用;7）在聯(lián)用解毒藥基礎(chǔ)上，常與抗腫瘤輔助藥、抗腫瘤藥、免疫調(diào)節(jié)藥、腎上腺皮質(zhì)激素類聯(lián)用;8）在聯(lián)用腎上腺皮質(zhì)激素類基礎(chǔ)上，常與解毒藥、抗腫瘤藥、免疫調(diào)節(jié)藥聯(lián)用;9）在聯(lián)用血管活性藥基礎(chǔ)上，常與促凝血藥、抗病毒藥、抗生素類聯(lián)用。上述真實(shí)世界聯(lián)合用藥規(guī)律體現(xiàn)了臨床治療乳房腫瘤以抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫、改善微循環(huán)血流灌注、控制感染等為要點(diǎn)。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，脈血康的主要成分水蛭具有多方面、多途徑抗腫瘤，提高免疫功能的特點(diǎn)。劉京生等[17]對(duì)水蛭的抗腫瘤作用的研究發(fā)現(xiàn)水蛭可通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制DNA的合成來(lái)達(dá)到抗腫瘤的功效，并提高機(jī)體的細(xì)胞免疫功能。成軍等[18]研究發(fā)現(xiàn)，水蛭素可通過(guò)降低凝血酶受體mRNA在胰腺癌細(xì)胞中的表達(dá)量而降低實(shí)驗(yàn)性腫瘤的轉(zhuǎn)移。李小菊等[19]的實(shí)驗(yàn)研究表明水蛭可以通過(guò)抑制腫瘤血管生成而產(chǎn)生抗腫瘤的作用。Niimi等[20]從另一方面指出水蛭素可以通過(guò)抑制血栓調(diào)節(jié)蛋白和凝血酶二者的刺激作用來(lái)實(shí)現(xiàn)抗腫瘤的目的。另外，水蛭素是目前發(fā)現(xiàn)最強(qiáng)的凝血酶天然特異性抑制劑，而相關(guān)研究表明凝血酶可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，促進(jìn)基質(zhì)血管生成及最終促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[21-22]，因此水蛭可能是通過(guò)抑制凝血酶活性而產(chǎn)生抗腫瘤活性。上述研究從西醫(yī)藥理學(xué)的角度顯示水蛭（脈血康膠囊）通過(guò)全方位、多靶點(diǎn)作用于腫瘤，其本身的藥理作用也與其聯(lián)合西藥的藥理作用規(guī)律基本相符。

臨床常見(jiàn)的脈血康膠囊聯(lián)合使用的西藥、中藥組包括：1）在聯(lián)用消腫散結(jié)劑基礎(chǔ)上，常與促凝血藥、抗病毒藥、抗生素類聯(lián)用;2）在聯(lián)用促凝血藥基礎(chǔ)上，常與消腫散結(jié)劑、抗病毒藥、抗生素類、血管活性藥、抗腫瘤輔助藥聯(lián)用;3）在聯(lián)用抗病毒藥基礎(chǔ)上，常與消腫散結(jié)劑、促凝血藥、抗生素類、血管活性藥、抗腫瘤輔助藥聯(lián)用;4）在聯(lián)用抗生素類基礎(chǔ)上，常與消腫散結(jié)劑、促凝血藥、抗病毒藥、血管活性藥、抗腫瘤輔助藥聯(lián)用;5）在聯(lián)用血管活性藥基礎(chǔ)上，常與促凝血藥、抗病毒藥、抗生素類聯(lián)用;6）在聯(lián)用抗腫瘤輔助藥基礎(chǔ)上，常與促凝血藥、抗病毒藥、抗生素類聯(lián)用。中醫(yī)認(rèn)為乳房腫瘤主因憂思郁怒，致肝氣不舒而失于調(diào)達(dá)，氣機(jī)不舒則氣滯血瘀;肝郁而致脾失健運(yùn)，則痰濁內(nèi)生，氣滯痰瘀互結(jié)而成“乳中結(jié)核”，如乳癖、乳巖。就上述血脈康膠囊與西藥、中藥聯(lián)用的特征而言，進(jìn)一步使用消腫散結(jié)劑，體現(xiàn)了基于脈血康膠囊的中西醫(yī)結(jié)合治療乳房腫瘤“治病求本”的核心思想。

通過(guò)分析脈血康膠囊治療乳房腫瘤聯(lián)合用藥情況，發(fā)現(xiàn)其用藥規(guī)律和特點(diǎn)，為臨床醫(yī)生決策提供借鑒的同時(shí)打開(kāi)了新的思路。但本研究仍存在不足：1）本研究樣本量相對(duì)較小，雖然可以看出臨床治療乳腺腫瘤聯(lián)合用藥的趨勢(shì)，但如果增大的樣本量，趨勢(shì)可能更為明顯;2）HIS數(shù)據(jù)自身承載信息的限制，如數(shù)據(jù)缺失、混雜因素影響等，可能存在信息偏倚;3）研究的某些結(jié)果是通過(guò)規(guī)則關(guān)聯(lián)分析得到的，可能暗示因素與因素之間存在相關(guān)性，但以此來(lái)判斷其因果關(guān)系失之偏頗。在今后的研究中應(yīng)納入更多的樣本量，獲得更精準(zhǔn)的聯(lián)合用藥信息，深入、細(xì)致挖掘患者的信息，進(jìn)一步研究脈血康膠囊在臨床實(shí)際應(yīng)用中治療乳房腫瘤的聯(lián)合用藥情況及療效。

綜上所述，本研究基于HIS電子醫(yī)療數(shù)據(jù)，首次分析了脈血康膠囊治療乳房腫瘤的真實(shí)世界人群特點(diǎn)和臨床用藥特征，在一定程度拓展了臨床治療思路，為脈血康膠囊合理治療乳房腫瘤提供參考證據(jù)和借鑒。

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（2019-11-04收稿 責(zé)任編輯：楊覺(jué)雄）

基金項(xiàng)目：中央級(jí)公益性科研院所基本業(yè)務(wù)費(fèi)項(xiàng)目（Z0439）;中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)（PY1303）

作者簡(jiǎn)介：趙君（1988.08—），女，博士，研究方向：針灸效應(yīng)機(jī)制研究，E-mail：1289848110@qq.com

通信作者：陳仁波（1980.10—），男，碩士，助理研究員，研究方向：中醫(yī)慢病診療技術(shù)研究，E-mail：pozi0707@sina.com