周樹聲

（安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院，巢湖 238000）

調(diào)查顯示約25%的乳腺癌患者中伴有HER-2/neu基因擴(kuò)增，成為HER2蛋白過表達(dá)和加快病情進(jìn)展的誘因，進(jìn)而增加死亡風(fēng)險(xiǎn)［1］。作為人源化抗HER2單克隆抗體，曲妥珠單抗雖然被批準(zhǔn)應(yīng)用，且使患者病死率顯著降低，但其治療后早期HER2陽性乳腺癌患者的復(fù)發(fā)率問題不容忽視［2］。另外，曲妥珠單抗心臟事件發(fā)生率的增高及其耐藥性的產(chǎn)生，使得聯(lián)合用藥的方案成為治療乳腺癌患者新方法［3］。本研究旨在探討早期HER2陽性乳腺癌患者采用卡培他濱和曲妥珠單抗聯(lián)合治療的療效，以期為臨床治療早期HER2陽性乳腺癌提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選擇2016年1月～2021年1月期間來我院進(jìn)就診的92例早期乳腺癌HER2陽性患者。全部患者經(jīng)基線檢查確定為早期乳腺癌，無遠(yuǎn)處部位轉(zhuǎn)移且全身評(píng)價(jià)無治療禁忌證。HER2陽性定義為免疫組化3+或FISH（熒光原位雜交）證實(shí)有HER2基因擴(kuò)增［4］。入組患者均確整為早期乳腺癌術(shù)后，在完成輔助化療后隨機(jī)接受了曲妥珠單抗的48例為單藥組，卡培他濱聯(lián)合曲妥珠單抗治療的44例為聯(lián)合組。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：女性；年齡18歲以上，完成了所有實(shí)驗(yàn)室和放射學(xué)的基線檢查并確診為早期HER-2陽性乳腺癌；同意治療方案；左心室射血分?jǐn)?shù)基線值（LVEF）≥55%；術(shù)后組織病理療效評(píng)價(jià)資料完整；隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重的心臟病病史；懷孕、哺乳期婦女；既往或現(xiàn)有惡性腫瘤病史；任何臨床T4 腫瘤；丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶及堿性磷酸酶＞正常上限2.5倍，血清肌酐＞正常上限2倍?；颊咭话阗Y料詳見表1。

表1 患者一般資料

1.3 治療方法患者術(shù)后給予對(duì)癥治療，同時(shí)使用化療藥物。每個(gè)周期的第1d，2組均給以靜脈滴注紫杉醇75mg/m2，靜脈推注環(huán)磷酰胺50mg/m2，靜脈推注阿霉素50mg/m2，21d為1個(gè)周期，共8個(gè)周期。單藥組：曲妥珠單抗首次劑量 8 mg/kg，后續(xù)治療為每 3 個(gè)星期1 次，劑量為 6 mg/（kg·次），療程為1年。聯(lián)合治療組在此基礎(chǔ)上加用卡培他濱1250mg/m2，早/晚餐 2 h 后服用，連續(xù)干預(yù) 2周后停藥 1周，21d為1個(gè)周期，共 6 個(gè)周期。對(duì)于Ⅱ度手足綜合征或Ⅲ度不良反應(yīng)患者，給予卡培他濱1000 mg/m2；對(duì)于 Ⅲ度手足綜合征或Ⅳ度不良反應(yīng)者做停藥處理。

1.4 療效評(píng)價(jià)采用門診和電話隨訪，記錄患者總生存期（overall survival，OS）和無進(jìn)展生存期（progress free survival，PFS）。將患者手術(shù)日期至死亡或末次隨訪間的時(shí)間記為OS。將患者開始行一線化療至腫瘤復(fù)發(fā)的時(shí)間記為PFS。疾病復(fù)發(fā)包括局部、區(qū)域性、遠(yuǎn)處、同側(cè)或?qū)?cè)乳腺乳腺癌（不包括乳腺小葉原位癌）以及繼發(fā)性非乳腺的惡性腫瘤（除外皮膚基底細(xì)胞癌或鱗癌，宮頸原位癌）。

心臟安全性評(píng)價(jià)：行心電圖檢查，參照紐約心臟學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)［5］，記錄癥狀性心功能異常、NYHA I或Ⅱ級(jí)LVEF下降。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0包處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以mean±SD表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。生存情況采用Kaplan-Meier描述，行Log-rank檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)價(jià)聯(lián)合組的5年中位總生存期為52.6個(gè)月，顯著長(zhǎng)于單藥組的39.2個(gè)月（P＜0.05）。聯(lián)合組的5年生率為84.09%，單藥組為68.75%，兩組相比有顯著的差異（P＜0.05）。聯(lián)合組的中位無進(jìn)展生存期為30.8個(gè) 月，顯著長(zhǎng)于單藥組的21.5個(gè)月（P＜0.05）。

2.2 心臟安全性通過比較化療開始時(shí)與門診隨訪時(shí)的心臟超聲LVEF值，單藥組及聯(lián)合組中均無主要或次要心臟終點(diǎn)事件發(fā)生，有18.2%的聯(lián)合組和20.8%的單藥組患者出現(xiàn)LVEF較基線下降≥10%。圖1顯示的是一名患者從治療開始后LVEF值的動(dòng)態(tài)變化，其LVEF較基線下降了12%。

圖1 患者的LVEF隨時(shí)間的變化曲線

2.3 心電圖改變情況患者心電圖改變情況分析，結(jié)果顯示兩組患者在治療過程中出現(xiàn)室上性心動(dòng)過速的比例最高，分別占20.83%和13.64%。其次為T波或ST-T段改變和房性早搏。經(jīng)卡方檢驗(yàn)，聯(lián)合組各類型心電圖改變發(fā)生率均低于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 心電圖改變情況比較

2.4 復(fù)發(fā)情況治療后5年，聯(lián)合治療組有3例腫瘤復(fù)發(fā)，均為同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)；單藥組有10例患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，4例為同側(cè)胸壁復(fù)發(fā)，6例為為同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。5年聯(lián)合治療組的復(fù)發(fā)率為9.09%，顯著低于單藥組的20.83%（P＜0.05）。

2.5 不良反應(yīng)與死亡病例常見的不良反應(yīng)包括疼痛、乏力、發(fā)熱、惡心嘔吐、心悸、頭暈、胸悶、皮疹及視物模糊等，不良反應(yīng)均輕微且易耐受，多見首次用藥后，大多數(shù)患者的癥狀能在2～3次給藥后消失。兩組患者發(fā)生的不良反應(yīng)詳見表3。

表3 治療后常見的不良反應(yīng)

3 討論

HER2蛋白是具有受體酪氨酸激酶（RTK）活性的跨膜糖蛋白，屬于表皮生長(zhǎng)因子受體家族。HER2能自發(fā)形成同源二聚體或與家族其余成員形成穩(wěn)定的異二聚體，并進(jìn)一步激活下游PI3K/AKT，Ras/MAPK信號(hào)通路，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、凋亡與分化，與腫瘤的形成［6］。HER2蛋白的過表達(dá)或基因擴(kuò)增預(yù)示乳腺癌不良預(yù)后［7］。曲妥珠單抗在HER2陽性的乳腺癌患者中表現(xiàn)出良好的臨床療效并能夠顯著改 善乳腺癌患者的生存期［8］。然而曲妥珠單抗在對(duì)患者的治療上仍存在一定的局限性，比如腫瘤異質(zhì)性以及獲得性耐藥。一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪實(shí)驗(yàn)研究顯示1年和2年曲妥珠單抗干預(yù)對(duì)早期HER2陽性乳腺癌患者預(yù)后并無顯著性差異，甚至1年曲妥珠單抗治療患者的預(yù)后優(yōu)于2年治療方案者［9］，這也證實(shí)早期HER2陽性乳腺癌患者對(duì)曲妥珠單抗存在耐藥。

目前，新輔助聯(lián)合治療方案成為克服腫瘤耐藥性的新的研究方向，有研究采用曲妥珠單抗＋紫杉醇、曲妥珠單抗＋帕妥珠單抗方案干預(yù)治療乳腺癌患者，獲得滿意生存效益，且患者耐受性良好［10-11］。因此，新輔助聯(lián)合用藥方案?jìng)涫芘R床醫(yī)師青睞。此外，卡培他濱+曲妥珠單抗方案是乳腺癌一個(gè)有效可行的治療方案［12］，卡培他濱與曲妥珠單抗聯(lián)合治療對(duì)乳腺癌具有疊加或協(xié)同作用。有報(bào)道顯示，該聯(lián)合治療方案用于多重耐藥的 HER-2 陽性晚期乳腺癌患者，可顯著延長(zhǎng)PFS，使ORR 達(dá) 50%，CBR 達(dá) 65.7%［13］。本研究對(duì)采用卡培他濱和曲妥珠單抗聯(lián)合治療的早期HER2陽性乳腺癌患者隨訪5年，與曲妥珠單抗組比較結(jié)果顯示：聯(lián)合組的5年中位總生存期和中位無進(jìn)展生存期比單藥組均有顯著延長(zhǎng)，且復(fù)發(fā)率顯著降低。

綜上，曲妥珠單抗+卡培他濱用于早期 HER-2 陽性乳腺癌患者能使患者獲得良好的生存效益，且改善患者用藥耐受性。