勞美鈴，王甫能，譽昭紅，魏愛生，呂麗雪

（廣東省佛山市中醫(yī)院內(nèi)分泌科，佛山 528000）

糖尿病性腎?。―iabetic nephropathy，DN）為糖尿病常見慢性微血管并發(fā)癥。根據(jù)流行病學調(diào)查結(jié)果顯示［1］，約20%～40%的糖尿病患者并發(fā)DN，且疾病多發(fā)于5年以上病史的糖尿病患者中，呈現(xiàn)漸進式發(fā)展，部分患者在病變后的2～3年出現(xiàn)急速惡化，這也是造成慢性腎臟病與終末期腎臟病最為常見的原因之一［2］。現(xiàn)代醫(yī)學在DN疾病治療的措施上，不外乎在于血糖控制、降低尿蛋白等綜合對癥治療，但仍難以逆轉(zhuǎn)DN病變的發(fā)展與惡化。中醫(yī)中雖無DN病名，但對其認識歷史悠久，其歸屬于消渴病變證，歸為“水腫、關(guān)格、尿濁”等范疇，其中醫(yī)規(guī)范病名為“消渴病腎病”［3］。中醫(yī)認為DN的發(fā)生是由于消渴日久，遷延不愈，病機在陰虛燥熱，陰虛為本而燥熱為標，致陰陽兩虛，兼夾濁毒、痰濕、血瘀，主張標本兼治。雷公藤多苷片是從雷公藤中提取到的新型免疫抑制劑，具抑制細胞炎性反應和抗氧化功能。補腎活血清熱方以補腎滋肝、活血養(yǎng)氣為主，兼以清熱利濕，具瘀去絡(luò)通，腎氣充足，氣血調(diào)和之功。本研究通過自擬補腎活血清熱方聯(lián)合雷公藤多苷片治療DN，并通過與單純雷公藤多苷片治療比較，闡述自擬補腎活血清熱方結(jié)合用藥價值，旨在為臨床DN的治療提供參考，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取本院2017年8月～2019年11月92例早期DN患者，按隨機數(shù)字表法分為觀察組與對照組，每組各46例患者，觀察組包括男性26例，女性20例；年齡43～79歲，平均（62.95±7.92）歲；糖尿病病程1～16年，平均（8.46±0.94）年；DN病程1～7年，平均（2.81±0.53）年。對照組包括男性27例，女性19例；年齡44～78歲，平均（62.88±7.61）歲；糖尿病病程1～15年，平均（8.50±0.90）年；DN病程1～8年，平均（2.77±0.49）年。兩組患者一般資料比較（P＞0.05）。

1.2 納入標準（1）符合《中國2型糖尿病防治指南》2型糖尿病診斷標準［4］，符合糖尿病腎病專家共識DN診斷標準［5］，Mogensen分期為Ⅲ期；（2）符合中華醫(yī)學會消渴病分會腎虛血瘀消渴病辨證標準［6］，主癥：神疲乏力，夜尿頻多，腰膝酸軟，畏寒肢冷；次證：口唇色暗，面足浮腫，口干咽燥，肢體麻木刺痛，夜間加重；舌質(zhì)暗紅或紫暗，間有瘀斑瘀點，舌下脈絡(luò)迂曲青紫，脈沉細或細澀，凡具主癥兩項及以上，次癥至少具兩項并參考舌脈即可診斷；（4）年齡≥18歲；（4）醫(yī)院倫理委員會批準通過，患者及家屬知情同意。

1.3 排除標準（1）1型糖尿病或特殊類型糖尿病，或有糖尿病急性并發(fā)癥、急慢性感染等；（2）合并肝腎功能不全或造血系統(tǒng)疾病者；（3）妊娠或哺乳期及過敏體質(zhì)者；（4）其他因素例如高血壓腎病、慢性腎炎等因非糖尿病導致的腎臟疾??；（5）合并嚴重肝功能損害；（6）合并惡性腫瘤。

1.4 方法兩組均給予糖尿病知識教育，進行適量運動，要求飲食控制，選擇優(yōu)質(zhì)低蛋白糖尿病飲食，蛋白質(zhì)攝入量不超過0. 8 g/（kg·d），依照患者疾病狀態(tài)予以口服降糖藥物或是胰島素注射，存在血脂、血壓異常者給予他汀類降脂藥、鈣離子通道阻滯劑等。在此基礎(chǔ)上對照組給予雷公藤多苷片（廠家：浙江得恩制藥有限公司，批準文號：國藥準字Z33020422），劑量20mg/次，3次/d，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予自擬補腎活血清熱方，湯方構(gòu)成：生桑白皮30g，女貞子、菟絲子、鴨跖草各15g，黃精、白果仁、倒扣草、玉米須、制何首烏、土大黃、車前子、鬼箭羽各10g，土茯苓6g，每日一劑，水煎200mL，100mL/次，早、晚兩次服用。兩組均持續(xù)治療三個月。

1.5 觀察指標

1.5.1 療效判定（1）顯效：患者臨床癥狀基本消失，24h尿蛋白定量＜0. 5g或下降程度達到2 /3以上，血肌酐降低程度在1 /4 以上；（2）有效：患者臨床癥狀減輕，24h尿蛋白定量下降程度在1 /3以上，患者腎功能有所改善，但尚未達到顯效標準或穩(wěn)定者；（3）無效：患者臨床癥狀無改善甚至加重，各項指標未達有效標準者。

1.5.2 中醫(yī)臨床癥狀積分比較兩組治療前后中醫(yī)臨床癥狀積分，主證中神疲乏力，腰膝酸軟，夜尿頻多，畏寒肢冷無癥狀（0分），輕度（2分），中度（4分），重度（6分）；次證中口唇色暗，口干咽燥，面足浮腫，肢體麻木或刺痛無癥狀（0分），輕度（1分），中度（2分），重度（3分）；舌脈有則記1分，無則記0分。

1.5.3 血液指標分別于治療前后取患者外周靜脈血3mL與尿液樣本5mL。（1）糖脂代謝：測定糖化血紅蛋白（HbAlC）、空腹血糖（FPG）、 空腹胰島素（Fins）水平，胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）= Fins/22.5×FBG；測定血清甘油三酯（TG）、膽固醇（TC）、高密度和低密度脂蛋白膽固醇（HDL-C、LDL-C）水平。（2）腎功能：檢測患者血清胱抑素（Cys-C）、尿微量白蛋白（ALB）、尿β2微球蛋白（β2-MG）、尿白蛋白排泄率（UAER）水平。（3）腎臟纖維化指標：通過酶聯(lián)免疫吸附測定檢測轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1）水平。

1.5.4 不良反應比較兩組患者治療期間不良反應發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計學方法采用SPSS 23.0，計數(shù)資料組間率比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法，計量資料符合獨立，正態(tài)分布，方差齊資料組間比較采用獨立樣本t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較觀察組治療有效率97.83%高于對照組82.61%（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組治療前后臨床癥狀積分比較兩組治療前臨床癥狀積分比較（P＞0.05）；兩組治療后神疲乏力，腰膝酸軟，夜尿頻多，畏寒肢冷、口干咽燥，口唇色暗，面足浮腫，肢體麻木或刺痛、舌脈象評分均較治療前降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組臨床癥狀積分比較（分）

2.3 兩組糖脂代謝水平比較兩組治療前糖脂代謝水平比較（P＞0.05）；兩組治療后血FPG、HbAlC、HOMAIR水平較治療前降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）；兩組治療后血清TC、TG、LDL-C水平較治療前降低，觀察組低于對照組，HDL-C水平較治療前升高，觀察組高于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組糖脂代謝水平比較比較

2.4 兩組腎功能指標比較兩組治療前腎功能指標比較（P＞0.05）；兩組治療后血CysC、尿ALB、UAER、β2-MG水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組腎功能指標比較

2.5 兩組腎纖維化指標比較兩組治療前TGF-β1、MMP-9、TIMP-1水平比較（P＞0.05）；兩組治療后血MMP-9、TGF-β1水平較治療前降低，且觀察組低于對照組，TIMP-1較治療前升高，且觀察組高于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組腎纖維化指標比較

2.6 兩組不良反應發(fā)生情況比較臨床治療過程中，觀察組與對照組患者治療前后均進行三大常規(guī)、腎功能、肝功能、心電圖檢測，未發(fā)現(xiàn)明顯異常情況，未發(fā)現(xiàn)明顯藥物毒副作用。

3 討論

DN是導致糖尿病患者死亡的重要原因之一，基本病理改變在于腎小球基底膜增厚、腎小球系膜細胞增殖、細胞外基質(zhì)增多、腎小球硬化等；功能上表現(xiàn)為高濾過高灌注狀態(tài)、全身組織器官血液高凝狀態(tài)［7］。中醫(yī)認為，DN病機在于本虛標實，本虛可歸納為肺、腎、脾，氣血、陰陽本虛；濕阻、痰聚、燥熱、血瘀為標實，病位主要在腎，腎元虛損，氣血瘀阻［8］。

自擬補腎活血清熱方中以菟絲子配女貞子補腎益精，陰陽雙補作為君藥，菟絲子氣微溫，味甘辛，溫補腎陽，入肝腎經(jīng)，溫而不燥，補而不滯；女貞子性偏涼，味甘苦，清補腎陰，歸肝腎經(jīng)，補而不膩，兼瀉相火［9］。桑白皮利水消腫、活血祛瘀、生津止渴、化痰止嗽；黃精滋陰補腎；鴨跖草瀉火清熱、消腫解毒、涼血止血；黃精滋陰補腎；白果仁定喘斂肺，除濕收斂；倒扣草、玉米須、土茯苓淡滲利濕去熱，開散降泄；制何首烏補肝腎，益精血；土大黃解毒清熱，涼血止血，消腫祛瘀；車前子通淋利水、明目清肝；鬼箭羽消腫活血，破血通經(jīng)止痛，諸藥共奏活血化瘀補腎，涼血清熱之效［10］?，F(xiàn)代藥理研究表明［11-12］，菟絲子具有降血糖血脂的功效；女貞子可降低血糖，抗氧化應激，并延緩慢性腎衰竭疾病進展；桑白皮具降壓降糖的作用效果，抗炎抑菌，可抑制血小板的聚集，有顯著利尿作用效果；鴨跖草具明顯解熱效果，可抑制α-葡萄糖苷酶的作用來降低血糖血脂水平，具較強的自由基清除能力；黃精有降血糖血脂、抗炎抗菌、調(diào)節(jié)機體免疫力等多種藥理作用；白果仁對多種細菌和真菌有不同程度的抑制作用，可清除機體超氧自由基，還能夠調(diào)節(jié)免疫抑制；倒扣草、玉米須有利尿作用，可改善微循環(huán)；土茯苓具有抗氧化、抗炎抑菌等廣泛的藥理活性；制何首烏抗衰老、降血脂及免疫護肝等作用；土大黃抑菌止血、抗氧化、抗腫瘤；車前子降低血液黏稠、降血脂的同時還具有利尿作用，能增加尿素尿酸排泄；鬼箭羽保護腎小球上皮細胞，同時有降糖降脂作用?？筛纳颇I組織新陳代謝。

本研究中觀察組治療有效率高于對照組，且治療后患者中醫(yī)臨床癥狀積分改善情況優(yōu)于對照組，說明自擬補腎活血清熱方聯(lián)合雷公藤多苷片，可進一步改善患者臨床癥狀，提高臨床療效。本研究自擬補腎活血清熱方補氣活血益腎，可有效改善患者神疲乏力、畏寒肢冷等癥狀，血脈不通可致腰膝酸軟，面足浮腫，肢體麻木或刺痛，補腎活血清熱方祛瘀行血補血、舒筋活絡(luò)，具有擴張血管、改善微循環(huán)和血液動力學之效，可有效改善患者上述癥狀；此外補腎活血清熱方化瘀協(xié)同補氣，清熱解毒，以為通用、以通為補使?jié)岬靡曰?，虛得以補，改善夜尿頻多、口干咽燥等癥狀。高血糖加劇糖尿病程度，促使并發(fā)癥的產(chǎn)生，控制血糖可有效預防與延緩DN的產(chǎn)生；高脂血癥者往往血粘度高，高凝、高黏、高糖下，患者血流速度減緩，血液微循環(huán)系統(tǒng)受到影響，腎臟有效灌流量下降，腎小球細小毛細血管形成血栓，加劇腎臟損害。本研究比較兩組患者糖脂代謝水平差異，結(jié)果顯示觀察組治療后血糖血脂控制效果優(yōu)于對照組，說明補腎活血清熱方方中菟絲子、女貞子、桑白皮、鴨跖草、制何首烏等均具有降糖降脂效果，可有效降低患者空腹血糖，減輕胰島素抵抗，改善糖代謝紊亂，調(diào)節(jié)脂代謝，彭偉等［13］研究結(jié)果支持本結(jié)論。

腎為先天之本，主藏精，主水，主納氣，DN患者臟腑功能失調(diào)，瘀血、痰濁、水濕等病理產(chǎn)物形成，腎虛致腎精失于封藏，出現(xiàn)蛋白尿等一系列癥狀，若早期及時發(fā)現(xiàn)患者腎功能損傷予以對癥治療，可有效改善患者預后［14］。血清Cys C可反映超早期腎功能狀態(tài)，具有較高的敏感性和特異性，此外尿β2-MG、UAER、ALB均是DN診斷的重要指標，為腎功能損傷標志物。陳曉明等［15］研究中將補腎活血清熱方應用于DN患者的治療，發(fā)現(xiàn)其可改善患者腎功能水平。本研究中觀察組治療后尿ALB、UAER、β2-MG以及血CysC水平均低于對照組，說明自擬補腎活血清熱方能有效降低患者尿微量白蛋白，改善腎功能，與上述研究結(jié)果一致。進一步比較兩組患者治療前后腎纖維化指標差異，眾多MMPs 家族成員中，MMP-9可降解腎臟基底膜膠原等細胞基質(zhì)，和DN的發(fā)生最為相關(guān)；TIMPs為MMPs天然特異性抑制劑，可與MMPs活性部位結(jié)合，阻止MMPs和底物間相互作用，其中TIMP-l可抑制MMP-9降解，MMP-9表達降低亦或是TIMP-1表達增高，均可導致MMP-9 /TIMP-1失調(diào)，加速腎小球硬化。腎組織中TGF-β1由腎小球與腎小管上皮細胞分泌，DN發(fā)生與發(fā)展過程中，多種因素促使TGF-β1表達異常升高，刺激膠原等細胞基質(zhì)組分合成。本研究中兩組治療后血清MMP-9、TGF-β1水平降低，TIMP-l水平升高，且觀察組效果優(yōu)于對照組，說明自擬補腎活血清熱方聯(lián)合雷公藤多苷片可進一步預防腎小球硬化，延緩腎間質(zhì)纖維化，通過調(diào)控細胞基質(zhì)代謝系統(tǒng)，從而起到改善腎功能，防治DN的作用。治療過程中，兩組患者均無嚴重不良反應發(fā)生，自擬補腎活血清熱方聯(lián)合雷公藤多苷片治療用藥安全性較高。

綜上所述，自擬補腎活血清熱方聯(lián)合雷公藤多苷片有利于改善DN患者臨床癥狀，有效調(diào)節(jié)患者糖脂代謝，調(diào)控 TGF-β1、MMP-9、TIMP-1水平，延緩腎間質(zhì)纖維化，進而改善患者腎功能，效果顯著，安全性高。