王鳴瑞，方朝暉，韓 輝，丁小娟

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院公共衛(wèi)生與全科醫(yī)學(xué)教研室，合肥 230012；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，合肥 230031；3.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病科，合肥 230031；4.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，合肥 230031）

由于內(nèi)分泌系統(tǒng)功能減退，人體生殖機能與自主神經(jīng)功能互相影響，女性在圍絕經(jīng)期間可能會出現(xiàn)一系列神經(jīng)精神癥狀，包括月經(jīng)失調(diào)、性功能下降、惡心眩暈、失眠乏力、情緒波動、神經(jīng)衰弱以及潮熱等表現(xiàn)，醫(yī)學(xué)研究將其統(tǒng)稱為圍絕經(jīng)期綜合征［1-2］。圍絕經(jīng)期婦女發(fā)生睡眠障礙的主要原因在于性激素水平的變化，失眠會影響到患者的休息質(zhì)量和日常生活，使患者心理、生理癥狀加重，因此應(yīng)當(dāng)?shù)玫脚R床重視。目前治療圍絕經(jīng)期失眠患者一般使用艾司唑侖、右佐匹克隆等鎮(zhèn)靜類藥物，必要時也可進行性激素替代治療［3-5］，但此類療法僅能夠針對癥狀加以緩解，且存在一定副作用，需審慎使用［6］。近年來中西醫(yī)療法逐漸在圍絕經(jīng)期綜合征中得以應(yīng)用，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為失眠屬“不寐”之癥，圍絕經(jīng)期人體陰虛不能斂陽、陽盛難以入陰，肝氣逆亂、耗損陰血，致心神失養(yǎng)、月經(jīng)不調(diào)，是造成失眠發(fā)生的重要前提，此疾屬于肝血虧虛證型，應(yīng)當(dāng)對癥給予益肝養(yǎng)血藥物調(diào)節(jié)臟腑功能［7-8］，酸棗仁湯作為中醫(yī)傳統(tǒng)湯方，可治療由肝血不足、虛熱內(nèi)擾引起的睡眠障礙，養(yǎng)血安神效果顯著。本研究基于此，在治療圍絕經(jīng)期失眠患者期間應(yīng)用益肝血合酸棗仁湯加減并觀察其臨床療效，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年7月～2020年7月于本院就診的138例圍絕經(jīng)期發(fā)生失眠的女性患者，按隨機數(shù)表法分為觀察組和對照組，各69例。觀察組：年齡45～54歲，平均年齡（49.12±2.20）歲；絕經(jīng)情況：已絕經(jīng)43例，未絕經(jīng)26例；失眠病程5個月～14個月，平均（10.01±1.39）個月；失眠程度分級［9］：輕度39例，中度20例，重度10例。對照組：年齡43～53歲，平均年齡（48.98±2.45）歲；絕經(jīng)情況：已絕經(jīng)45例，未絕經(jīng)24例；失眠病程6個月～17個月，平均（10.74±1.56）個月；失眠程度分級：輕度42例，中度18例，重度9例。比較兩組基線資料，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中華婦產(chǎn)科學(xué)》［10］關(guān)于圍絕經(jīng)期的判定標(biāo)準(zhǔn)，絕經(jīng)改變跡象明顯；失眠癥狀均符合《中國成人失眠診斷與治療指南》［11］相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，表現(xiàn)為入睡困難、睡眠質(zhì)量降低、睡眠時間縮短、失眠反復(fù)發(fā)作、頻率增加等，病程持續(xù)3個月以上；②均符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［12］中肝血虧虛證型診斷標(biāo)準(zhǔn)，主癥失眠多夢、視力減退、面色蒼白、頭暈?zāi)垦＃伟Y手足麻木、精神倦怠、心慌心悸、脫發(fā)，舌淡紅、苔薄白，脈弦細(xì)；③認(rèn)知正常，配合治療；④改良更年期綜合征量表（Kupperman）評分在21分以上；⑤匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（pittsburgh sleep quality index，PSQI）評分在7分以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期接受過同類型藥物或激素治療；②心、肺、腎、肝嚴(yán)重?fù)p傷；③合并惡性腫瘤；④合并甲狀腺功能異常；⑤合并子宮、卵巢疾病，或接受過切除手術(shù)治療；⑥合并內(nèi)分泌系統(tǒng)性疾??；⑦因眼部疾病造成的視力受損；⑧藥物過敏者；⑨合并嚴(yán)重精神疾病、心理疾病；⑩因其他原因所致的繼發(fā)性失眠。本研究由倫理委員會通過，患者及家屬簽署同意書。

1.2 治療方案對照組接受常規(guī)治療，給予患者口服艾司唑侖片（廣東臺城制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H44021098），1mg/次，1次/d，患者在日常生活中應(yīng)注意飲食營養(yǎng)攝入，同時堅持進行體育鍛煉，保持良好的生活習(xí)慣。觀察組同時服用益肝血合酸棗仁湯加減治療［13］，湯方組成如下：酸棗仁20g、川芎、柴胡、麥冬、當(dāng)歸各15g、茯苓、半夏各12g、知母10g、五味子、炙甘草各6g，頭暈?zāi)垦Ｕ呒狱h參、珍珠母各10g，多夢驚悸者加龍骨、牡蠣各15g，情志煩亂者加葛根12g、黃連9g，并根據(jù)患者癥狀表現(xiàn)加減對應(yīng)藥物劑量，湯方由本院中醫(yī)藥劑科統(tǒng)一煎制，300mL/劑，1劑/d，分早晚兩次服用。兩組均持續(xù)用藥4周。

1.3 觀察指標(biāo)（1）臨床療效［14］：①痊愈：睡眠障礙相關(guān)癥狀完全消失，PSQI評分降幅達95%及以上；②顯效：睡眠障礙相關(guān)癥狀明顯好轉(zhuǎn)，PSQI評分降幅達70%及以上但未及95%；③有效：睡眠障礙相關(guān)癥狀部分好轉(zhuǎn)，PSQI評分降幅達30%及以上但未及70%；④無效：睡眠障礙相關(guān)癥狀無好轉(zhuǎn)或惡化，PSQI評分降幅低于30%?？傆行?痊愈率+顯效率+有效率。（2）中醫(yī)證候評分：應(yīng)用中醫(yī)證候量表［15］評估兩組治療前及治療4周后失眠多夢、面色蒼白、視力減退、頭暈?zāi)垦５戎饕Y狀緩解情況，按照嚴(yán)重程度分別計0～3分，分?jǐn)?shù)越高代表癥狀越嚴(yán)重。（3）性激素水平：實驗室檢測儀器為美國貝克曼庫爾特AU5800全自動生化分析儀，測量方法為電化學(xué)發(fā)光免疫法，分別采集兩組治療前及治療4周后晨間空腹靜脈血液樣本5mL，離心取得血清，測定血清卵泡刺激素（follicular stimulating hormone，F(xiàn)SH）、促黃體生成素（luteotropic hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2）水平變化。（4）睡眠質(zhì)量：應(yīng)用PSQI量表對兩組治療前及治療4周后的睡眠質(zhì)量進行評估［16］，該量表包括主觀睡眠質(zhì)量、睡眠潛伏期、睡眠持續(xù)性、睡眠效率、睡眠紊亂、藥物使用、日間功能紊亂共7個評分因子，單因子以0～3分計分，總分21分，分?jǐn)?shù)越高代表睡眠質(zhì)量越差。（5）記錄兩組治療期間發(fā)生的各類藥物不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法使用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 22.0處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料用率表示，行χ2檢驗；計量資料用mean±SD表示，行t檢驗。P＜0.05表明差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效觀察組治療總有效率為95.65%，高于對照組總有效率85.51%（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較［例（%）］

2.2 中醫(yī)證候評分治療前，兩組各項中醫(yī)證候評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療4周后，兩組各項中醫(yī)證候評分均較治療前降低，觀察組各項中醫(yī)證候評分均低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組中醫(yī)主癥候評分比較（分）

2.3 性激素治療前，兩組FSH、LH、E2水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療4周后，兩組FSH、LH水平均較治療前降低，E2水平均較治療前升高，觀察組FSH、LH水平低于對照組，E2水平高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組性激素水平變化比較

2.4 睡眠質(zhì)量治療前，兩組PSQI各項評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療4周后，兩組PSQI各項評分均較治療前降低，觀察組PSQI各項評分均低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組睡眠質(zhì)量評分比較（分）

2.5 不良反應(yīng)兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表5。所有不良反應(yīng)均于患者服藥后1周內(nèi)逐漸緩解并恢復(fù)正常，均未造成嚴(yán)重后果。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較［例（%）］

3 討論

圍絕經(jīng)期是女性由中年向老年轉(zhuǎn)變的必經(jīng)生理階段，醫(yī)學(xué)研究統(tǒng)計顯示，女性圍絕經(jīng)期間睡眠障礙的發(fā)生率可高達70%［17］，失眠的發(fā)生與女性生理、心理、社會環(huán)境等多方面因素相關(guān)，從病理學(xué)角度分析，圍絕經(jīng)期女性卵巢功能出現(xiàn)退化，下丘腦-垂體-卵巢軸反饋調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂，雌激素分泌不足，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)分泌異常，除生殖發(fā)育功能下降之外，人體神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、骨骼生長及泌尿系統(tǒng)均可能受到不同程度影響，因此圍絕經(jīng)期軀體癥狀往往表現(xiàn)出多樣性和復(fù)雜性。失眠屬于神經(jīng)精神癥狀，常規(guī)西醫(yī)藥物治療所使用的的艾司唑侖屬于苯二氮卓類藥物，可作用于大腦邊緣系統(tǒng)，通過增強γ-氨基丁酸的神經(jīng)抑制作用起到神經(jīng)控制效果，但也有部分研究表明長期服用艾司唑侖可能產(chǎn)生藥物依賴性，誘發(fā)戒斷綜合征［18-19］。由此可見，想要改善患者的失眠癥狀，應(yīng)在保證藥物安全使用的前提下，綜合考慮引起失眠的相關(guān)影響因素，制定更為全面的治療方案。

既往大量研究表明，針對圍絕經(jīng)期失眠患者，使用中醫(yī)療法結(jié)合西醫(yī)常規(guī)藥物治療具有一定可行性。中醫(yī)古籍中記載：“不寐者，病在陽不交陰也?！眹^經(jīng)期婦女天癸漸竭、沖任衰少，陰陽失調(diào)導(dǎo)致臟腑功能紊亂無序，肝主疏泄，陰血耗損過度，不足以滋養(yǎng)肝臟，導(dǎo)致疏泄失調(diào)，肝陰虛損、肝陽上亢，使心氣不和、神魂不安，此為不寐之癥發(fā)生的基本病機［20-21］，為治療肝血虧虛型失眠，湯方治療應(yīng)以肝為本，采用養(yǎng)血斂陽之法加以調(diào)理。本研究所使用的益肝血合酸棗仁湯針對患者癥狀表現(xiàn)進行適當(dāng)加減，以常規(guī)酸棗仁湯為基礎(chǔ)加以改進，湯方中酸棗仁作為君藥，起到養(yǎng)肝寧心、安神鎮(zhèn)靜的作用效果，川芎活血行氣，柴胡疏肝升陽，麥冬養(yǎng)陰生津，當(dāng)歸甘溫質(zhì)潤、補血調(diào)經(jīng)，茯苓可治心悸失眠，半夏可治夜臥不安，知母主治高熱煩躁，五味子護肝養(yǎng)陰，炙甘草疏肝解郁、益氣復(fù)脈，諸藥調(diào)和，在治本的同時兼顧心理、精神的調(diào)節(jié)。藥理學(xué)研究顯示，酸棗仁湯中的生物活性分子可能通過作用于多種受體和信號通路起到中樞神經(jīng)抑制作用，抗驚厥效果明顯，不僅能夠保護神經(jīng)系統(tǒng)功能，調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動，還能夠調(diào)控免疫系統(tǒng)，清除多余的活性氧等物質(zhì)，下調(diào)炎性因子過度表達，達到改善失眠癥狀的治療效果［22］。本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用益肝血合酸棗仁湯加減治療后，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，且中醫(yī)證候評分均低于對照組。單韻等［23］學(xué)者將艾司唑侖與中醫(yī)湯方相結(jié)合使用，發(fā)現(xiàn)治療后圍絕經(jīng)期婦女失眠明顯緩解，與本研究結(jié)果一致。中醫(yī)湯方作用機理復(fù)雜，對神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、血液循環(huán)系統(tǒng)均具有積極影響，使患者肝臟血運調(diào)達，結(jié)合艾司唑侖等西醫(yī)治療藥物可本標(biāo)同治，綜合改善失眠癥狀，較單使用鎮(zhèn)靜藥物效果更佳。

FSH由垂體分泌，作為促性腺激素，與LH共同作用于卵巢并調(diào)節(jié)生殖系統(tǒng)功能穩(wěn)定，圍絕經(jīng)期女性卵巢功能下降，F(xiàn)SH、LH失去作用靶點，導(dǎo)致血清中促性腺激素過量沉積［24］；E2是女性特有的一類雌激素，由卵巢分泌并參與女性的生長發(fā)育進程，是性腺功能啟動的標(biāo)志，也是維持正常生理周期的關(guān)鍵，圍絕經(jīng)期婦女體內(nèi)E2功能下降，不僅會影響內(nèi)分泌平衡，還會影響海馬、前額葉等大腦區(qū)域的神經(jīng)功能，引發(fā)情緒波動，是造成患者易怒、失眠的重要原因［25］。本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用益肝血合酸棗仁湯加減治療后，觀察組患者體內(nèi)FSH、LH水平降低，E2水平升高，較對照組變化更為顯著。此結(jié)果表明經(jīng)過中西醫(yī)結(jié)合治療后，患者雌激素水平出現(xiàn)回升，卵巢功能有所恢復(fù)，原因可能在于酸棗仁湯有效成分的作用靶點包括雌激素受體，該湯方可干預(yù)精神類固醇類激素的合成與調(diào)節(jié)通路，加強E2等激素的神經(jīng)保護作用［26］，與艾司唑侖聯(lián)合使用，可進一步促進下丘腦-垂體-卵巢軸功能恢復(fù)，減少卵巢器官功能衰退帶來的不利影響。

通過觀察兩組患者睡眠質(zhì)量的量化評分變化，本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用益肝血合酸棗仁湯加減治療后，觀察組睡眠質(zhì)量評分低于對照組。部分研究表明人體大腦內(nèi)多巴胺、5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)均參與睡眠-覺醒進程，失眠患者體內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)過度降解，導(dǎo)致多巴胺、5-羥色胺水平降低［27］，張文等［28］學(xué)者發(fā)現(xiàn)酸棗仁湯能夠提升患者體內(nèi)相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)水平，達到提升睡眠質(zhì)量的治療效果，本研究結(jié)果與其一致。益肝血合酸棗仁湯加減治療可協(xié)同艾司唑侖加強鎮(zhèn)靜、助眠效用，用藥期間患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明該方案具有實際應(yīng)用價值。

綜上所述，益肝血合酸棗仁湯加減治療圍絕經(jīng)期婦女失眠較單使用西醫(yī)藥物治療效果更佳，可有效改善患者失眠癥狀、調(diào)節(jié)體內(nèi)性激素水平、提升睡眠質(zhì)量，且藥物安全性較高。