張松玲何威李勝男劉偉路小玉白中文秦玲張智泳

(1.吉林省生物研究所生化研究室，吉林 長春 130012；2.長春市中醫(yī)院內(nèi)二科，吉林 長春 130000)

中藥制劑紅苓補(bǔ)氣滴丸以臨床上應(yīng)用的中醫(yī)驗(yàn)方為基礎(chǔ)，由出產(chǎn)于長白山區(qū)的紅景天、西洋參、茯苓、白術(shù)、陳皮、三七6味中藥材組成，經(jīng)科學(xué)提取，研發(fā)的一種有扶正固本作用的中藥滴丸制劑。

該制劑主要功能為補(bǔ)氣、滲濕、行氣、活血。用于氣虛所致的精神不振，面色萎黃，語聲低微，汗出惡風(fēng)，胸悶氣短，乏力神疲，食欲不振，大便稀溏，舌淡苔白，脈虛數(shù)。主治慢性胃炎、胃及十二指腸潰瘍、慢性肝炎、慢性腸胃炎、心功能不全、貧血、嘔吐、下痢、老人虛弱、脫肛、半身不遂、遺尿癥等癥。本品具有有效成分溶出速率快、起效時(shí)間短等特點(diǎn)，臨床療效顯著[1]。本研究采用正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法研究影響紅苓補(bǔ)氣滴丸形成的各個(gè)因素，從而確定該制劑的最佳生產(chǎn)工藝，為該制劑的研發(fā)提供參考。

1 儀器與試劑

1.1 藥品與試劑

紅景天、西洋參、茯苓、白術(shù)、陳皮、三七6味中藥材購自吉林省北藥藥材加工有限公司；聚乙二醇4000(polyethylene glycol 4000)、聚乙二醇6000(polyethylene glycol 6000)購自天津百倫斯生物技術(shù)有限公司；二甲基硅油購自于山東大易化工有限公司。

1.2 儀器

DWJ-2000S-D多功能滴丸機(jī)，煙臺(tái)百藥泰中藥科技有限公司；HWS-26型電熱恒溫水浴鍋，上海一恒科學(xué)儀器有限公司；BPG-9240A型鼓風(fēng)干燥箱，上海一恒科學(xué)儀器有限公司；RE-52C型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海亞榮生化儀器廠；UPH-IV-20TNP型超純水機(jī)，四川優(yōu)普超純科技有限公司。

2 方法與結(jié)果

2.1 藥材的提取

按處方比例精密稱取紅景天、西洋參適量于圓底燒瓶中，加入10倍量70%乙醇，在沸水浴中加熱進(jìn)行回流提取2次，每次0.5h，收集提取液，減壓濃縮，得到濃縮液A；按處方比例精密稱取茯苓、白術(shù)、陳皮、三七適量置于燒杯中，分別加入10倍量水和8倍量水煎煮2次，每次0.5h，過濾，合并提取液，濃縮，得到濃縮液B。合并濃縮液A、B，減壓濃縮至適量，得到濃縮液C。

2.2 紅苓補(bǔ)氣滴丸的制備工藝[2-8]

2.2.1 基質(zhì)比例的考察

本試驗(yàn)采取復(fù)合基質(zhì)的方法制備滴丸，在其它滴制條件相同的前提下，分別以PEG4000與PEG6000的質(zhì)量比為3∶1、2∶1、1∶1、1∶2、1∶3作為復(fù)合基質(zhì)，混合熔融后，以濃縮液C與復(fù)合基質(zhì)1∶4的比例加入濃縮液C，以80℃的藥液溫度滴入二甲基硅油冷凝劑中，制備紅苓補(bǔ)氣滴丸，以滴丸的硬度、外觀圓整度、是否拖尾以及有無氣泡作為滴丸的成型評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果見表1。

表1 基質(zhì)比例考察

從表1可以看出，當(dāng)PEG4000與PEG6000的比例大于3∶2時(shí)，滴丸硬度及圓整度開始變差，出現(xiàn)拖尾現(xiàn)象，并且滴丸中開始產(chǎn)生氣泡，因此選擇3∶2的比例作為復(fù)合基質(zhì)的比例。

2.2.2 主藥與復(fù)合基質(zhì)的配比

試驗(yàn)選用PEG4000∶PEG6000以3∶2比例混勻后作為復(fù)合基質(zhì)，將藥物與復(fù)合基質(zhì)按照不同比例混合制備滴丸，其它條件固定(冷凝液8℃，滴距10cm，油浴溫度85℃，滴速10滴·min-1)，以滴丸的圓整度和溶散時(shí)限作為考察指標(biāo)，采用5分評分制(按硬度大小、圓整度好壞，由不圓至圓整分別記為1～5分)，結(jié)果見表2。

表2 藥物與復(fù)合基質(zhì)配比考察結(jié)果

由表2可知，隨著藥物與基質(zhì)比例的減小，載藥量增加，溶散時(shí)限逐漸減少。通過對比圓整度發(fā)現(xiàn)，不同基質(zhì)比的滴丸差異不大。藥物與復(fù)合基質(zhì)比為1∶4時(shí)圓整度稍差，考慮到載藥量和服用量的問題，故選擇1∶1作為藥物與基質(zhì)配比。

2.2.3 滴速對滴丸成型的影響

滴速是影響滴丸成型的重要因素。在本試驗(yàn)中，中藥材經(jīng)提取濃縮后，藥液比較粘稠，選擇滴丸劑最大滴速為25滴·min-1時(shí)產(chǎn)生粘連現(xiàn)象。因此選擇10滴·min-1、15滴·min-1、20滴·min-1的滴速進(jìn)行試驗(yàn)，其它條件固定，以圓整度、溶解時(shí)限作為評價(jià)指標(biāo)，制備滴丸。

由表3可知，滴速在15滴·min-1時(shí)滴丸的圓整度最佳；滴速在20滴·min-1時(shí)，溶解時(shí)限最短，可能是因?yàn)橹睆捷^小，崩解較快，但由于圓整度較差，故滴速選擇為15滴·min-1。

表3 滴速對滴丸質(zhì)量的影響

2.2.4 滴距對滴丸成型的影響

滴距對滴丸的圓整度影響較大，因此選擇5cm、10cm、15cm 3個(gè)水平以圓整度作為評價(jià)指標(biāo)進(jìn)行考察。

由表4可知，滴距在10cm時(shí)，滴丸圓整度最好。

表4 滴距對滴丸圓整度的影響

2.3 滴丸制備工藝正交試驗(yàn)條件優(yōu)化[9]

在單因素試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，選取對滴丸質(zhì)量影響較大的4個(gè)因素，基質(zhì)比例(A)、主藥與復(fù)合基質(zhì)的配比(B)、滴速(C)、滴距(D)，設(shè)計(jì)正交試驗(yàn)，進(jìn)一步優(yōu)化紅苓補(bǔ)氣滴丸的成型工藝。以滴丸的丸重差異，外觀(滴丸完整性、硬度、拖尾等綜合外觀)為指標(biāo)，進(jìn)行綜合評分，滴丸質(zhì)量與綜合評分成反比。因素水平見表5，正交試驗(yàn)結(jié)果見表6。

表5 因素水平表

表6 正交試驗(yàn)結(jié)果

由正交試驗(yàn)結(jié)果分析可知，4種因素對紅苓補(bǔ)氣滴丸的影響大小依次為B>A>C>D?？梢缘贸觯幬锱c復(fù)合基質(zhì)的比例對紅苓補(bǔ)氣滴丸影響最為顯著，滴距對紅苓補(bǔ)氣滴丸影響最小。由正交試驗(yàn)結(jié)果和單因素分析可得，制備紅苓補(bǔ)氣滴丸的最佳工藝為A1B3C2D2，即PEG4000與PEG6000的比例為3∶2，藥物與復(fù)合基質(zhì)的比例為1∶1，滴速為15滴·min-1，滴距為10cm。

2.4 驗(yàn)證試驗(yàn)

按上述最佳工藝條件重復(fù)制備3批滴丸，并對其溶散時(shí)限、丸重差異、圓整度進(jìn)行評測，結(jié)果見表7。

表7 驗(yàn)證試驗(yàn)

結(jié)果表明，該制備工藝圓整度好、大小均勻、重現(xiàn)性好。

3 討論

本試驗(yàn)以硬度、圓整度、拖尾情況和溶散時(shí)限為評價(jià)指標(biāo)，通過單個(gè)因素試驗(yàn)，初步確定各個(gè)影響因素中最合適的水平區(qū)間，縮小研究范圍，并采用正交試驗(yàn)法，優(yōu)化滴丸的成型工藝條件，全面評價(jià)紅苓補(bǔ)氣滴丸的成型情況。結(jié)果表明，復(fù)合基質(zhì)中，PEG4000的比例對滴丸硬度影響較大，PEG6000對滴丸成型影響較大。紅苓補(bǔ)氣滴丸的最佳工藝條件為PEG4000與PEG6000的比例為3∶2，藥物與復(fù)合基質(zhì)的比例為1∶1，滴速15滴·min-1，滴距10cm。本品制備工藝簡單可行、藥物在基質(zhì)中穩(wěn)定性高，應(yīng)用前景廣闊，可為今后紅苓補(bǔ)氣滴丸的制備與研究提供一定的參考價(jià)值。