張雨晴，宋文廣

（1.華北理工大學附屬唐山市工人醫(yī)院腫瘤內(nèi)一科，河北 唐山，063000；2.唐山市工人醫(yī)院腫瘤內(nèi)一科，河北 唐山，063000）

0 引言

肺癌是發(fā)病率和死亡率增長最快，對全人類的健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一[1]。肺癌易發(fā)生復發(fā)、轉移，而發(fā)生腦轉移患者的生存期較其他部位轉移患者的生存期明顯縮短。據(jù)報道，肺癌出現(xiàn)腦轉移的患者的存活時間僅有 1.5-9 個月[25]。腦轉移治療常用方法是放療、手術治療及支持治療，但即便經(jīng)過積極治療，預后依舊較差[2,3]。因此如何進一步的提高NSCLC患者腦轉移生存時間和生存質量成為了抗腫瘤治療的新的研究方向。新生血管的形成是腦轉移瘤生長的重要步驟之一[4,5]。在全身化療中加用抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）單克隆抗體貝伐珠單抗早已成為晚期非小細胞肺癌（NSCLC）一線治療的標準。最近的數(shù)據(jù)表明，貝伐單抗對非小細胞肺癌腦轉移患者是有效的[6-8]。內(nèi)皮抑素( endostatin，ES) 是我國自主研發(fā)的一種抗血管生成藥物[9]，不僅能夠改善腫瘤的乏氧環(huán)境，還能通多抑制 VEGR和 VEGF-2 通路從而減輕腦轉移瘤瘤周圍的水腫。安羅替尼一種新型的小分子酪氨酸激酶多靶點抑制劑，主要通過抑制多個受體，從而抑制腫瘤的血管生成及腫瘤細胞的增殖[10]。但隨著其在臨床廣泛應用，抗血管生成藥物不良反應報道也日漸增多，主要包括高血壓、出血、蛋白尿。但是抗血管生成藥物治療肺癌腦轉移患者的腦血管不良事件并不明確。本文回顧性分析肺癌腦轉移患者接受三種不同抗血管生成藥物治療后的心腦血管不良事件觀察。

1 材料與方法

1.1 資料

收集唐山市工人醫(yī)院2012年9月至2020年9月收治的182例肺癌腦轉移患者，均經(jīng)病理組織學或細胞學檢查確診。其中接受抗血管生成藥物治療組80例和未接受抗血管生成藥物治療組102例。

（1）病例納入標準：

病例均經(jīng)過組織學或細胞學確診的肺癌患者并有腦部轉移，包括首次治療及治療后復發(fā)的患者，中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移均通過頭增強MRI確診；

確診腦轉移使用藥物后的預期壽命≥12周；腦轉移后使用藥物治療超過6周（21天為一個治療周期）；

各器官功能符合以下標準：中性粒細胞計數(shù)絕對值 (ANC)≥ 1500/μL；血小板≥ 80000/μL，血紅蛋白≥ 80g/L；AST、ALT≤2.5倍正常值上限(ULN)，肝轉移患者時≤5×ULN；血清總膽紅素≤1.5ULN；肌酐清除率＞60mL/min。

（2）病例排除標準：

腎功能不全：肌酐清除率＜60mL/min；

病史或檢查結果表明存在遺傳性出血傾向或凝血障礙；

尿試紙結果蛋白尿應＜2+，基線時測得尿試紙結果蛋白尿＞2+的患者應進行24h尿液收集測量，并且必須證實蛋白/24小時＜1g時方能入選；

未控制的高血壓(收縮壓＞150mmHg和/或舒張壓＞100mmHg)或具有臨床意義(例如活動性)的心血管疾病(入組前6個月)、心肌梗死(入組前6個月)，不穩(wěn)定心絞痛，NYHA分級為Ⅱ級或以上的充血性心力衰竭，或嚴重心律失常不能用藥物控制或對試驗治療有潛在影響；

伴有嚴重的內(nèi)科疾患者，如心功能異常或者有相關既往史如心肌梗死或者嚴重的心律失常病史者；

使用抗凝藥物和抗血小板藥物的患者。

加快渝黔區(qū)域合作，推動邊界經(jīng)濟走廊建設，要強化頂層設計，加快兩地各種資源流動共享，增強兩地經(jīng)濟發(fā)展粘合度，因地制宜，因勢利導，科學指導。

（3）剔除標準：

未規(guī)律用藥者；

患者治療信息缺失。

本研究得到了唐山市工人醫(yī)院倫理委員會的批準。

1.2 統(tǒng)計分析方法

統(tǒng)計患者年齡、性別、既往史、轉移部位、驅動基因類型、肺癌類型、腦轉移前的抗血管治療史、抗血管生成藥物劑量、聯(lián)合治療方案、心腦血管不良事件發(fā)生率和嚴重程度等。

根據(jù)NCI-CTCAE version 4.0 版進行評價分級，分為 0 ～Ⅳ級，0 級為無不良事件發(fā)生，Ⅰ級為輕度不良事件，Ⅱ級為中度不良事件，Ⅲ級為重度不良事件，Ⅳ級為威脅生命或喪失功能的不良事件。

1.3 統(tǒng)計學處理方法

采用 SPSS 17.0 軟件進行數(shù)據(jù)處理，一般資料用頻率描述，對所有不良事件使用χ2檢驗，對影響因素使用one-way ANOVA,檢驗水準為α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者基本情況

自2012年9月至2020年9月，回顧唐山工人醫(yī)院治療的182例肺癌腦轉移患者。納入患者大于65歲（31.3%），小于65歲（68.7%）?；颊吣行裕?8.2%），女性（41.8%）ECOG PS為0-2（94.0%）?；€檢查時，30.2%有高血壓病史、9.3%有糖尿病病史、13.7%有其他既往史。在基線檢查時除了有腦轉移之外還有24.2%骨轉移、17.0%肝轉移、6.0%其它部位轉移。肺腺癌（56.0%），肺鱗癌（9.3%），小細胞肺癌（34.6%）。有19.2%的患者有EGFR基因突變陽性，2.7%患者ALK基因突變陽性。腦轉移發(fā)生前有86.3%的患者未接受過抗血管生成治療，38.5%接受過抗血管治療。各組患者基本特征見表1。

表1 基線檢查時患者和疾病特征[n(%)]

2.2 抗血管生成藥物劑量和聯(lián)合治療方案

聯(lián)合治療方案主要是：化療方案主要是AP（培美曲賽+鉑類）、GP（吉西他濱+鉑類）、TP（白蛋白紫杉醇+鉑類）、DP（多西他賽+鉑類），EP（依托泊苷+鉑類），IP（伊立替康+鉑類）各化療藥物劑量根據(jù)藥品說明按人體表面面積計算，化療給藥時間依據(jù)NCCN（National Comprehensive Cancer Network）指南和患者耐受狀況制定，每21天為一個周期，至少使用兩個周期，對于穩(wěn)定有效患者繼續(xù)使用此方案。靶向治療主要是：吉非替尼250mg口服1次/日、厄洛替尼150mg1次/日、克唑替尼250mg 2次/日、奧西替尼80mg 1次/日。直到疾病進展或患者無法耐受。

80例接受抗血管生成藥物治療組一線治療23例，二線治療15例，三線治療22例，后線治療20例。102例未接受抗血管生成治療組一線治療21例，二線治療20例，三線治療33例，后線治療28例。

表2 腦轉移后的聯(lián)合治療方案

2.3 不良事件發(fā)生情況

2.3.1 兩組出現(xiàn)的不良事件

接受抗血管生成藥物治療組腦血管不良事件發(fā)生36例（45.0%）高血壓，其中3/4級3例，不良事件發(fā)生確定與使用藥物同時發(fā)生，研究者認為該事件的進展和抗血管生成藥物有關，降壓治療后，不良事件癥狀消失；腦出血6例（7.5%）、短暫性腦缺血1例、腦梗死1例、腦血管意外3例，10例患者對癥處理后未留下后遺癥，1例與治療無關的癲癇，導致死亡；心律失常13例（16.3%），其中安羅替尼組8例、心絞痛1例。未接受抗血管生成治療組所有級別發(fā)生高血壓27例（26.4%），心律失常3例（2.9%）。低級別高血壓、腦出血、腦血管意外和心律失常組不良事件（P＜0.05），差異有統(tǒng)計學意義。見表3。

接受抗血生成藥物治療組常見不良事件構成比較高的是骨髓抑制：恩度組＞貝伐珠單抗組＞安羅替尼組，乏力：貝伐珠單抗組＞安羅替尼組＞恩度組，胃腸道反應：貝伐珠單抗組＞安羅替尼組＞恩度組。未接受抗血管生成治療組主要不良事件是骨髓抑制、乏力（24.5%）、胃腸道反應（25.5%）。接受抗血管生成藥物治療組在出血和蛋白尿上與未接受抗血管生成治療組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 肺癌腦轉移接受治療后出現(xiàn)的不良反應

2.3.2 心腦血管不良事件影響因素的探索

本研究中接受抗血管生成藥物組出現(xiàn)高血壓36例(13.0%)。在研究的182例病例中，患有基礎疾病高血壓的有26例，其中在有基礎高血壓情況下出現(xiàn)高血壓不良反應的有18例?；颊呒韧袩o高血壓病史與應用抗血管生成藥物出現(xiàn)高血壓事件的差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表4。

表4 應用抗血管生成治療藥物與高血壓事件的相關性

抗血管生成治療組有46例患者出現(xiàn)61起心腦血管不良事件，三種不同抗血管生成治療藥物之間差異無統(tǒng)計學意義（P=0.615,P＞0.05), 幾種聯(lián)合化學治療的方案之間也差異無統(tǒng)計學意義（P=0.832,P＞0.05)，但是 GP（66.7%）和IP（60%）組跟其它三組相比發(fā)生率較高?？寡苌伤幬锝M有54例患者接受過放射治療組，未增加心腦血管不良事件發(fā)生率（P=0.651，P＞0.05）。見表5。

表5 心腦血管不良事件影響因素的探索

3 討論

肺癌腦轉移發(fā)病率高且預后較差，目前已經(jīng)成為治療中一個棘手的問題。隨著對血管內(nèi)皮生長因子作用的逐漸認識，干預新生血管形成的靶向治療隨之涌現(xiàn)。貝伐珠單抗是一種重組的人類單克隆IgG抗體，誘導現(xiàn)有血管的退化，抑制腫瘤生長[2]。瘤周水腫的形成機制是由于VEGF過表達，貝伐珠單抗可以通過與VEGF結合，降低血管通透性控制腦水腫癥狀。恩度是我國自主研發(fā)的新型重組人血管內(nèi)皮抑素，是一種具有多靶點的小分子蛋白[11]，能抑制腫瘤血管內(nèi)皮細胞增殖、促進血管內(nèi)皮細胞凋亡從而抑制新生血管生成和腫瘤生長[8]。安羅替尼在全國多中心ALTER-0303研究中證實在肺癌腦轉移患者中PFS和OS雙重獲益[12]。

本研究總結了2012年至2020年9月唐山工人醫(yī)院182例肺癌腦轉移患者接受治療后出現(xiàn)心腦血管不良事件的情況，結果表明使用抗血管生成藥物后出現(xiàn)的心腦血管不良事件的發(fā)生率增加，尤其是高血壓、腦出血、腦血管意外和心律失常的Ⅰ級、Ⅱ級不良事件（P＜0.05）。其它不良事件有如乏力、骨髓抑制、出血、蛋白尿等，與以往結果相似。

本研究中接受抗血管生成治療組36例高血壓，低級別高血壓不良事件（91.7%），降壓治療后癥狀緩解。未接受抗血管生成治療組24例，兩組相比有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。其中接受抗血管生成治療組中的貝伐珠單抗組16例、恩度組7例、安羅替尼組13例，三組差異無統(tǒng)計學意義（P=0.989,P＞0.05）。既往有高血壓病史的再接受抗血管生成治療后出現(xiàn)高血壓病的發(fā)生率增加（P=0.03,P＜0.05）。目前我們了解到抗血管生成藥物相關的高血壓機制可能是[13,14]抑制VEGF效應可能導致內(nèi)皮細胞更新能力下降和凋亡增加[15]。同時它干擾內(nèi)皮細胞產(chǎn)生血管舒張劑如一氧化氮和前列環(huán)素，導致血管收縮。此外，高血壓可能與血管稀疏、小動脈和毛細血管數(shù)量的功能性減少導致外周血管阻力增加有關[16-17]。嚴重的高血壓并發(fā)癥可能包括高血壓腦病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血、可逆性后部白質腦病和充血性心力衰竭。之前腦轉移前應用過抗血管藥物可能產(chǎn)生疊加的不利條件, 可能是缺氧, 增加高血壓不良事件的發(fā)生率[18]。因此，需要臨床醫(yī)生和和患者都應認識高血壓的風險，并及時、適當?shù)乇O(jiān)測和治療。

表3中顯示貝伐珠單抗組中有3例腦出血，恩度組1例，安羅替尼2例, 貝伐珠單抗組發(fā)生率較高。有研究表明貝伐珠單抗抑制VEGF，減少了內(nèi)皮細胞的再生能力和導致內(nèi)皮缺陷，內(nèi)皮細胞暴露在質膜腔促凝血的磷質或基礎矩陣, 導致血栓形成和出血。有學者提出關于腦轉移患者使用貝伐珠單抗的安全性問題[19]。但據(jù)我們所知，在PASSPORT和ATLAS研究中[20]未發(fā)現(xiàn)2級以上出血。有一項對抗血管生成藥物治療非小細胞肺癌腦轉移患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血風險進行了一項循證綜述，其結論是抗血管生成藥物治療不會顯著增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血的風險[21]。抗血管生成藥物可能阻礙增加促炎基因的表達。此外, 這些可能會加速原位血栓形成和影響解釋的動脈和靜脈的不良事件發(fā)生率越高, 包括心臟和腦缺血。在E4599和AVAiL中[22,23]，提出的貝伐單抗與常見的、可控制性的不良事件，如高血壓、蛋白尿、乏力等不良事件在本研究中有觀察到。

放射治療為目前治療肺癌腦轉移的主要治療手段, 但是對于顱內(nèi)腫瘤復發(fā)的療效不令人滿意。馬紅蓮等[24]報道抗血管生成藥聯(lián)合放療能提高療效。本研究中抗血管生成藥物組接受過頭部放療后的心腦血管不良事件差異無統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。恩度組6例出現(xiàn)低級別不良事件，比其它兩種藥物發(fā)生率較低?？赡苁且蚨鞫葘儆趦?nèi)源性抗血管新成藥物，成人體內(nèi)一般沒有新生血管，而其它兩種抗血管生成藥物都是同時抑制腫瘤血管和正常組織血管造血系統(tǒng)，具體機制有待進一步的研究。

本研究中，未接受抗血管生成治療組使用EGFR抑制劑21例、ALK抑制劑3例；接受抗血管生成治療組EGFR抑制劑3例、ALK抑制劑1例，考慮數(shù)量差異較大，未進行療效分析，待下一步進行研究。

綜述所述，肺癌患者腦轉移后使用抗血管生成藥物出現(xiàn)低級別高血壓、腦出血、心律失常腦血管不良事件增加，不良反應發(fā)生率較高但仍處于可控范圍內(nèi)可耐受，適合臨床進一步實踐。貝伐珠單抗、恩度和安羅替尼三種抗血管生成藥物之間對于心腦血管不良事件差異無統(tǒng)計學意義?；€前有高血壓會增加接受抗血管生成治療后高血壓發(fā)生率增加。在肺癌腦轉移聯(lián)合GP和IP方案時要密切關注心腦血管不良事件的發(fā)生。乏力、骨髓抑制、胃腸道不良、蛋白尿和出血等不良事件在本研究中也有觀察到。在臨床應用中，醫(yī)生要平衡其抗腫瘤的療效和不良事件風險，做好監(jiān)測和預防，盡可能減少不良事件發(fā)生，以提高患者生存時間和生存質量。